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6 专 家 论 坛 1 (, ) 糖 尿 病 与 冠 心 病 互 为 高 危 因 素 当 糖 尿 病 与 冠 心 病 并 存 时, 患 者 发 生 严 重 不 良 心 血 管 事 件 的 危 险 性 显 著 增 高 因 此, 加 强 心 血 管 病 患 者 的 血 糖 管 理, 对 最 大 限 度 改 善 患 者 预 后 具 有 重 要 意 义 然 而, 新 近 结 束 的 糖 尿 病 患 者 心 血 管 危 险 因 素 的 控 制 效 果 试 验 (action to control cardiovascular risk in diabetes,accord) [1] 大 规 模 2 型 糖 尿 病 前 瞻 性 研 究 -ADVANCE 研 究 (action in diabetes and vascular disease:preterax and diamicron modified release contmlled evaluation,advance) [2] 以 及 退 伍 军 人 糖 尿 病 研 究 (veterans affairs diabetes trial, VADT) [3] 却 显 示, 对 于 心 血 管 病 或 其 高 危 患 者, 采 取 激 进 的 降 糖 治 疗 措 施 并 不 能 显 著 降 低 患 者 大 血 管 事 件 的 发 生 率, 甚 至 可 能 对 患 者 产 生 不 利 影 响 这 些 研 究 结 果 促 使 我 们 重 新 思 考 心 血 管 疾 病 患 者 的 血 糖 管 理 策 略 现 有 的 循 证 医 学 证 据 给 我 们 以 重 要 启 迪, 并 促 成 了 心 血 管 病 患 者 血 糖 管 理 的 新 概 念 REACH 策 略 急 性 心 肌 梗 死 危 险 因 素 研 究 (INTER-HEART) [4] 通 过 对 例 初 次 心 肌 梗 死 患 者 的 研 究 发 现, 随 着 患 者 心 血 管 危 险 因 素 ( 吸 烟 糖 尿 病 高 血 压 血 脂 异 常 ) 数 量 的 增 加, 其 心 肌 梗 死 的 危 险 性 呈 现 指 数 级 递 增 因 此, 对 糖 尿 病 患 者 不 应 仅 关 注 血 糖 水 平, 应 该 在 积 极 稳 妥 的 控 制 高 血 糖 的 同 时, 认 真 筛 查 患 者 可 能 存 在 的 其 他 危 险 因 素 并 予 以 积 极 干 预 大 量 研 究 表 明, 严 格 控 制 糖 尿 病 患 者 的 血 压 ( 目 标 值 130/80 mm Hg 以 下 ) 应 用 他 汀 类 通 讯 作 者 : 郭 艺 芳 guoyifang@medmail.com.cn 药 物 降 低 胆 固 醇 水 平 ( 低 密 度 脂 蛋 白 <70 mg/dl) 服 用 小 剂 量 阿 司 匹 林 抗 血 小 板 治 疗 均 可 显 著 降 低 患 者 心 血 管 事 件 的 发 生 率 新 近 报 道 的 多 因 素 干 预 2 型 糖 尿 病 (Steno-2) 研 究 [5] 13 年 随 访 的 结 果 显 示, 为 2 型 糖 尿 病 患 者 进 行 综 合 干 预 治 病 ( 合 理 饮 食 增 强 运 动 降 糖 降 压 调 脂 抗 血 小 板 等 ) 可 以 显 著 减 少 微 血 管 事 件 及 大 血 管 事 件 的 发 生 并 显 著 降 低 患 者 全 因 死 亡 率 本 研 究 为 2 型 糖 尿 病 患 者 多 种 危 险 因 素 的 综 合 防 治 策 略 提 供 了 有 力 的 循 证 医 学 证 据 如 前 所 述,ACCORD ADVANCE 以 及 VADT 研 究 发 现, 强 化 降 糖 治 疗 未 能 显 著 降 低 2 型 糖 尿 病 患 者 大 血 管 事 件 的 危 险 性 其 确 切 原 因 尚 不 清 楚, 但 上 述 研 究 所 入 选 的 患 者 均 已 有 多 年 糖 尿 病 史, 因 此, 干 预 时 机 过 晚 可 能 是 其 重 要 的 原 因 之 一 VADT 研 究 也 发 现, 强 化 降 糖 治 疗 组 患 者 糖 尿 病 病 程 与 其 心 血 管 事 件 危 险 性 呈 线 性 相 关, 糖 尿 病 病 程 越 长, 患 者 发 生 心 血 管 事 件 的 危 险 性 就 越 大 这 些 证 据 提 示, 糖 尿 病 病 程 可 能 是 影 响 大 血 管 病 变 预 后 的 重 要 因 素 有 研 究 显 示,2 型 糖 尿 病 患 者 微 血 管 并 发 症 的 发 生 始 于 糖 尿 病 阶 段, 而 其 大 血 管 病 变 的 病 理 生 理 过 程 早 在 糖 耐 量 受 损 阶 段 即 已 启 动 许 多 糖 尿 病 患 者 确 诊 以 后 已 经 存 在 临 床 型 或 亚 临 床 型 心 脑 血 管 病 变, 即 便 严 格 控 制 血 糖 也 难 以 有 效 阻 止 或 逆 转 其 病 变 进 展 新 近 揭 晓 的 英 国 前 瞻 性 糖 尿 病 研 究 (United Kingdom prospective diabetes study,ukpds)10 年 延 长 期 随 访 结 果 进 一 步 论 证 了 早 期 干 预 高 血 糖 对 于 改 善 患 者 预 后 的 重 要 意 义 [6] 该 研 究 显 示, 早 期

7 2 专 家 论 坛 强 化 降 糖 治 疗 对 于 糖 尿 病 主 要 终 点 事 件 甚 至 心 肌 梗 死 与 全 因 死 亡 率 具 有 持 续 有 益 的 影 响 1998 年 UKPDS 主 体 研 究 结 束 后, 该 研 究 受 试 者 的 继 续 治 疗 方 案 不 再 受 原 研 究 设 计 的 约 束, 研 究 者 继 续 对 存 活 的 患 者 进 行 了 10 年 的 延 长 随 访 结 果 显 示, 原 强 化 降 糖 组 患 者 任 何 糖 尿 病 终 点 降 低 9%(P=0.04), 微 血 管 事 件 的 发 生 率 降 低 了 24%(P=0.001), 心 肌 梗 死 的 发 生 率 降 低 15% (P=0.01), 全 因 死 亡 率 降 低 13%(P=0.007) 研 究 者 认 为, 无 论 主 体 试 验 结 束 后 患 者 继 续 接 受 的 降 糖 治 疗 方 案 如 何, 研 究 期 间 降 糖 治 疗 的 获 益 可 以 持 续 存 在 并 可 能 具 有 放 大 效 应 越 来 越 多 的 证 据 显 示, 血 糖 干 预 的 时 机 与 2 型 糖 尿 病 患 者 大 血 管 结 局 密 切 相 关 早 期 干 预 高 血 糖 有 助 于 降 低 其 心 脑 血 管 事 件 的 危 险 性, 而 干 预 时 机 过 晚 则 难 以 使 患 者 获 益, 甚 至 会 增 加 不 良 终 点 事 件 的 危 险 性 因 此, 在 心 血 管 病 患 者 中 积 极 筛 查 早 期 干 预 糖 代 谢 异 常 是 改 善 患 者 预 后 的 重 要 措 施 刚 刚 启 动 的 以 我 国 人 群 为 基 础 的 阿 卡 波 糖 心 血 管 评 估 研 究 (ACE 研 究 ), 应 用 阿 卡 波 糖 在 糖 耐 量 减 低 阶 段 对 患 者 进 行 干 预, 旨 在 观 察 其 对 心 血 管 终 点 事 件 的 影 响 本 研 究 结 果 将 为 早 期 干 预 高 血 糖 是 否 可 以 降 低 患 者 心 血 管 危 险 性 提 供 重 要 依 据 在 今 后 的 临 床 实 践 中, 应 大 力 提 倡 在 心 血 管 病 患 者 中 常 规 筛 查 糖 代 谢 异 常, 力 争 及 早 检 出 糖 尿 病 前 期 ( 糖 耐 量 减 低 与 空 腹 血 糖 受 损 ) 患 者, 并 予 以 有 效 干 预, 以 期 在 疾 病 早 期 阶 段 阻 止 心 血 管 并 发 症 的 发 生 对 于 心 血 管 疾 病 的 住 院 患 者, 餐 后 血 糖 的 监 测 仍 远 远 不 足 若 仅 检 测 空 腹 血 糖, 将 漏 诊 至 少 2/3 的 糖 尿 病 或 糖 尿 病 前 期 患 者 因 此, 在 心 内 科 住 院 患 者 中, 应 将 负 荷 后 2 小 时 的 血 糖 水 平 作 为 常 规 检 测 内 容 对 于 心 内 科 门 诊 患 者, 快 速 血 糖 仪 进 行 糖 代 谢 异 常 的 筛 查 简 便 易 行, 值 得 大 力 推 广 糖 化 血 红 蛋 白 (HbA1c) 是 反 映 过 去 数 周 内 人 体 血 糖 平 均 水 平 的 可 靠 指 标 自 开 展 UKPDS 糖 尿 病 控 制 与 并 发 症 研 究 (diabetes control and compl ications trial,dcct) 以 来,HbA1c 一 直 被 视 为 监 测 血 糖 水 平 的 金 标 准, 并 在 糖 尿 病 的 诊 断 特 别 是 疗 效 评 估 中 广 泛 应 用 然 而,HbA1c 并 不 能 取 代 其 他 血 糖 检 测 数 值 而 作 为 唯 一 的 反 映 血 糖 水 平 的 指 标 空 腹 血 糖 餐 后 血 糖 以 及 血 糖 水 平 波 动 ( 血 糖 变 异 性 ) 均 与 患 者 心 血 管 预 后 密 切 相 关 亚 洲 餐 后 血 糖 与 心 血 管 疾 病 危 险 (DECODA) 研 究 显 示 [7], 餐 后 高 血 糖 是 心 血 管 死 亡 的 独 立 危 险 因 素 阿 卡 波 糖 预 防 2 型 糖 尿 病 研 究 (STOP-NIDDM) 以 及 对 阿 卡 波 糖 干 预 研 究 进 行 的 荟 萃 分 析 则 表 明, 应 用 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 降 低 餐 后 血 糖 水 平 可 显 著 降 低 心 肌 梗 死 等 心 血 管 事 件 的 发 生 率 因 此, 在 糖 尿 病 患 者 的 降 糖 治 疗 中, 应 重 视 血 糖 的 全 面 控 制 此 外, 由 于 HbA1c 并 不 能 准 确 反 映 血 糖 水 平 的 精 细 波 动, 仅 关 注 HbA1c 的 控 制 情 况 不 利 于 低 血 糖 的 检 出 在 ACCORD 研 究 中, 强 化 降 糖 治 疗 组 患 者 死 亡 率 显 著 高 于 标 准 血 糖 控 制 组, 本 研 究 因 此 而 提 前 终 止 强 化 降 糖 组 患 者 死 亡 率 增 加 的 原 因 尚 待 进 一 步 探 讨, 但 本 组 患 者 体 重 显 著 增 加 被 认 为 是 其 死 亡 率 增 加 的 重 要 机 制 之 一 该 研 究 受 试 者 平 均 体 重 指 数 30 kg/m 2, 研 究 结 束 时 强 化 降 糖 组 近 30% 的 患 者 体 重 增 加 10 kg 以 上 本 研 究 中 许 多 患 者 联 合 应 用 了 可 能 增 加 体 重 的 降 糖 药 物 ( 磺 脲 类 或 非 磺 脲 类 胰 岛 素 促 泌 剂 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 以 及 胰 岛 素 ), 可 能 是 导 致 患 者 体 重 显 著 增 加 的 重 要 原 因 新 近 一 项 荟 萃 分 析 发 现, 磺 脲 类 与 双 胍 类 药 物 联 合 应 用 可 能 增 加 不 良 心 血 管 事 件 的 危 险 性, 这 一 结 果 值 得 关 注 与 进 一 步 论 证 由 于 2 型 糖 尿 病 患 者 常 常 并 存 心 血 管 疾 病, 因 此, 在 选 择 治 疗 药 物 时 亦 应 注 意 降 糖 药 物 与 心 血 管 活 性 药 物 之 间 的 相 互 影 响 高 血 糖 固 然 有 害, 但 对 于 心 血 管 病 及 其 高 危 患 者 而 言, 低 血 糖 可 能 具 有 更 大 的 潜 在 危 害, 一 次 严 重 的 医 源 性 低 血 糖 或 由 此 诱 发 的 心 血 管 事 件 可 能 会 抵 消 一 生 维 持 血 糖 在 正 常 范 围 所 带 来 的 益

8 专 家 论 坛 3 处 ACCORD 研 究 中 强 化 降 糖 治 疗 组 患 者 低 血 糖 事 件 的 发 生 率 显 著 高 于 标 准 降 糖 组, 被 认 为 与 其 死 亡 率 增 加 有 重 要 关 联 VADT 研 究 也 发 现, 低 血 糖 是 受 试 者 心 血 管 死 亡 的 重 要 危 险 因 素 在 新 近 揭 晓 的 一 项 研 究 中 [8], 已 经 发 生 心 力 衰 竭 的 糖 尿 病 患 者,HbA1c 与 患 者 死 亡 率 之 间 存 在 U 形 曲 线 关 系, 即 血 糖 水 平 过 低 或 过 高 时 患 者 死 亡 率 均 增 加 该 研 究 共 纳 入 例 伴 有 心 力 衰 竭 的 糖 尿 病 患 者, 依 照 HbA1c 水 平 的 高 低 将 其 分 为 5 组, 即 Q1 组 (HbA1c<6.4%),Q2 组 (6.4%<HbA1c 7.1%), Q3 组 (7.1%<HbA1c 7.8%),Q4 组 (7.8% <HbA1c 9.0%),Q5 组 (HbA1c>9.0%), 回 顾 性 分 析 患 者 HbA1c 水 平 与 死 亡 风 险 以 及 因 心 力 衰 竭 住 院 风 险 之 间 的 关 系 结 果 显 示, 在 为 期 2 年 的 随 访 期 间,Q1 Q2 Q3 Q4 与 Q5 组 患 者 的 死 亡 率 分 别 为 25.0% 23.0% 17.7% 22.5% 以 及 23.2% 本 研 究 提 示, 伴 有 心 力 衰 竭 的 糖 尿 病 患 者 的 死 亡 率 与 HbA1c 水 平 之 间 存 在 U 形 曲 线 关 系, 当 HbA1c 水 平 为 7.1%~7.8% 时 患 者 死 亡 率 最 低 血 糖 水 平 过 高 可 以 对 心 力 衰 竭 患 者 产 生 不 利 影 响, 因 此, 应 根 据 现 行 指 南 原 则 进 行 降 糖 治 疗, 并 针 对 心 力 衰 竭 实 施 积 极 有 效 的 治 疗 而 另 一 方 面, 当 血 糖 水 平 正 常 或 接 近 正 常 时, 此 类 患 者 的 死 亡 率 亦 有 增 加, 这 一 结 果 与 ACCORD 试 验 结 果 相 一 致, 提 示 对 于 心 血 管 高 危 人 群, 过 于 严 格 的 血 糖 控 制 可 能 对 患 者 预 后 产 生 不 良 影 响, 甚 至 增 加 其 死 亡 率 因 此, 对 于 伴 有 心 血 管 疾 病 的 2 型 糖 尿 病 患 者 应 采 取 积 极 而 又 不 失 稳 妥 的 降 糖 治 疗 策 略, 避 免 因 低 血 糖 增 加 患 者 的 心 血 管 危 险 针 对 2008 年 先 后 揭 晓 的 ACCORD ADVANCE 与 VADT 三 项 强 化 降 糖 治 疗 试 验 结 果, 美 国 三 家 权 威 学 术 机 构 [ 美 国 糖 尿 病 学 会 (ADA)/ 美 国 心 脏 病 学 院 基 金 会 (ACCF)/ 美 国 心 脏 病 协 会 (AHA)] 联 合 发 表 意 见 书, 强 调 在 临 床 实 践 中 应 更 加 注 重 2 型 糖 尿 病 患 者 的 个 体 化 治 疗, 灵 活 掌 握 降 糖 治 疗 的 目 标 值 对 于 病 程 较 短 预 期 寿 命 较 长 且 无 明 显 心 血 管 疾 病 者 的 患 者, 如 果 不 发 生 低 血 糖 与 其 他 治 疗 相 关 性 的 不 良 反 应, 将 HbA1C 控 制 于 较 7% 更 低 的 水 平 是 合 理 的 相 反, 对 于 糖 尿 病 病 史 较 长 具 有 严 重 低 血 糖 病 史 预 期 寿 命 较 短 已 发 生 明 显 微 血 管 或 大 血 管 并 发 症 并 存 多 种 疾 病 的 患 者, 则 应 采 取 较 为 宽 松 的 降 糖 治 疗 策 略 与 目 标 值 同 时, 应 遵 照 现 有 循 证 医 学 证 据, 更 加 重 视 血 压 达 标 应 用 他 汀 类 药 物 降 胆 固 醇 治 疗 预 防 性 应 用 阿 司 匹 林 戒 烟 以 及 改 善 生 活 方 式 总 之, 心 血 管 疾 病 患 者 的 血 糖 管 理 是 一 个 值 得 广 泛 关 注 与 深 入 探 讨 的 领 域 在 今 后 的 临 床 实 践 中, 应 高 度 重 视 在 心 血 管 病 患 者 中 筛 查 可 能 存 在 的 糖 代 谢 异 常, 努 力 在 疾 病 的 早 期 阶 段 阻 断 高 血 糖 对 心 血 管 系 统 的 危 害 对 于 已 经 发 生 心 血 管 疾 病 的 糖 尿 病 患 者, 则 应 采 取 积 极 稳 妥 的 降 糖 治 疗 策 略, 合 理 选 择 降 糖 药 物, 最 大 限 度 的 减 少 或 避 免 低 血 糖 事 件 的 发 生 同 时, 应 更 加 重 视 多 种 危 险 因 素 的 综 合 干 预, 为 心 血 管 系 统 提 供 全 面 保 护 [1] Action to The Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[j]. N Engl J Med, 2008, 358(24): [2] The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): [3] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes[j]. N Engl J Med, 2009, 360(2): [4] Yusuf S, Hawken S, Unpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the interheart study):case-control study[j]. Lancet, 2004, 364(9438): [5] Gæde P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes[j]. N Engl J Med, 2008, 358(6): [6] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[j]. N Engl J Med, 2008, 359(15): [7] The DECODA Study Group. Hyperglycaemia and mortality from all causes and from cardiovascular disease in five populations of Asian origin[j]. Diabetologia, 2004, 47(3): [8] Aguilar D, Bozkurt B, Ramasubbu K, et al. Relationship of hemoglobin A1C and mortality in heart failure patients with diabetes[j]. J Am Coll Cardiol, 2009, 54(5): 收 稿 日 期 :

9 4 专 家 论 坛 (, ) 抗 血 小 板 治 疗 对 血 栓 栓 塞 性 疾 病 的 一 级 预 防 和 二 级 预 防 的 疗 效 已 有 大 量 循 证 医 学 证 据 小 剂 量 阿 司 匹 林 (75~325 mg) 在 冠 心 病 脑 血 管 病 和 外 周 动 脉 病 的 患 者 中 已 经 得 到 广 泛 应 用, 而 急 性 冠 脉 综 合 征 (acutecoronary syndrome,acs) 和 植 入 药 物 洗 脱 支 架 (drug eluting stent,des) 的 患 者 则 需 要 更 充 分 的 双 重 抗 血 小 板 治 疗, 如 阿 司 匹 林 加 氯 吡 格 雷 但 是, 抗 血 小 板 药 物 的 不 良 反 应 不 容 忽 视 阿 司 匹 林 通 过 抑 制 血 栓 素 的 生 成 而 抑 制 血 小 板 的 活 化 和 血 栓 的 形 成, 另 一 方 面 又 抑 制 了 前 列 腺 素 的 生 成, 从 而 损 伤 胃 肠 道 黏 膜, 导 致 溃 疡 形 成 和 出 血 其 他 抗 血 小 板 药 物 如 氯 吡 格 雷 也 能 加 重 胃 肠 道 出 血, 原 因 是 其 通 过 抑 制 二 磷 酸 腺 苷 (ADP) 受 体 而 发 挥 抗 血 小 板 作 用, 也 同 时 抑 制 了 血 小 板 释 放 促 血 管 生 成 生 长 因 子, 从 而 妨 碍 胃 溃 疡 的 愈 合 因 此, 临 床 医 生 必 须 掌 握 长 期 抗 血 小 板 治 疗 的 获 益 和 风 险, 坚 持 个 体 化 治 疗 原 则, 最 大 限 度 地 降 低 出 血 并 发 症, 使 更 多 的 心 血 管 疾 病 患 者 从 抗 血 小 板 药 物 中 获 益 阿 司 匹 林 可 使 胃 肠 道 并 发 症 的 危 险 增 加 2~4 倍, 包 括 从 轻 度 消 化 不 良 (31%) 到 致 命 性 出 血 和 穿 孔 (3%), 其 导 致 严 重 胃 肠 道 出 血 的 绝 对 危 险 为 每 年 0.12%, 并 与 剂 量 相 关 阿 司 匹 林 ( 剂 量 范 围 30~1 500 mg) 的 抗 栓 疗 效 不 随 剂 量 明 显 增 加, 而 不 良 反 应 随 剂 量 增 加, 剂 量 <100 mg/d 的 出 血 发 生 率 为 1.56%, 而 剂 量 >200 mg/d 时 为 2.29% 应 用 泡 腾 片 或 肠 溶 片 并 不 能 显 著 降 低 胃 肠 道 出 血 通 讯 作 者 : 李 小 鹰 lixy@mx.cei.gov.cn 或 溃 疡 的 发 生 率, 但 肠 溶 阿 司 匹 林 较 非 肠 溶 阿 司 匹 林 对 胃 黏 膜 的 损 伤 低 氯 吡 格 雷 与 阿 司 匹 林 预 防 缺 血 事 件 比 较 研 究 (clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events,caprie) 中 氯 吡 格 雷 75 mg 组 与 阿 司 匹 林 325 mg 组 因 胃 肠 道 出 血 住 院 的 发 生 率 分 别 为 0.7% 和 1.1%(P=0.012), 尽 管 氯 吡 格 雷 组 低 于 阿 司 匹 林 组, 但 绝 对 差 距 很 小 回 顾 性 病 例 对 照 研 究 提 示,ADP 受 体 拮 抗 剂 与 阿 司 匹 林 (100 mg) 导 致 胃 肠 道 出 血 并 发 症 的 危 险 相 似 当 阿 司 匹 林 与 氯 吡 格 雷 联 合 应 用 时, 胃 肠 道 并 发 症 的 发 生 率 明 显 高 于 单 用 阿 司 匹 林 或 氯 吡 格 雷 总 之, 即 使 小 剂 量 应 用 阿 司 匹 林 仍 有 发 生 胃 肠 道 出 血 的 危 险, 且 阿 司 匹 林 与 氯 吡 格 雷 联 合 应 用 时 的 出 血 危 险 更 高 病 例 对 照 研 究 表 明, 单 独 用 药 上 消 化 道 出 血 (upper gastrointestinal bleeding,ugib) 的 OR 值 : 低 剂 量 阿 司 匹 林 为 1.8(95%CI:1.5~2.1), 氯 吡 格 雷 为 1.1(95%CI:0.6~2.1), 双 嘧 达 莫 为 1.9(95%CI:1.3~2.8), 维 生 素 K 拮 抗 剂 (VKA) 为 1.8(95%CI:1.3~2.4); 联 合 用 药 : 氯 吡 格 雷 和 阿 司 匹 林 联 合 时 为 7.4(95%CI: 3. 5 ~ ), 阿 司 匹 林 和 V K A 联 合 时 为 5. 3 (95%CI:2.9~9.5), 阿 司 匹 林 和 双 嘧 达 莫 联 合 时 为 2.3(95%CI:1.7~3.3) 提 示 单 独 用 药 及 联 合 用 药 均 可 显 著 增 加 胃 肠 道 出 血 的 危 险 性, 联 合 用 药 的 危 险 性 更 大 抗 血 小 板 药 物 不 良 反 应 的 影 响 因 素 主 要 有 : 消 化 道 溃 疡 或 溃 疡 并 发 症 史 ( 特 别 是 幽 门 螺 杆 菌 感 染 ); 年 龄 >65 岁 ; 使 用 大 剂 量 的 阿 司 匹 林 ;

10 专 家 论 坛 5 同 时 服 用 皮 质 类 固 醇 ; 同 时 服 用 其 他 抗 栓 药 物 ( 多 种 抗 血 小 板 药 物 联 用, 与 抗 凝 药 或 非 甾 体 抗 炎 药 联 用 ); 存 在 其 他 严 重 疾 病 如 肝 肾 功 能 不 全 等 (1) 对 于 需 要 长 期 进 行 抗 血 小 板 治 疗 的 患 者, 首 先 进 行 消 化 道 出 血 危 险 因 素 的 评 估, 对 有 溃 疡 病 史 或 溃 疡 并 发 症 史 的 患 者 应 行 幽 门 螺 杆 菌 (helicobacter pylori,hp) 检 测, 对 阳 性 患 者 给 予 根 除 同 时, 监 测 长 期 抗 血 小 板 治 疗 中 的 胃 肠 道 并 发 症, 注 意 有 无 黑 便 并 常 规 进 行 便 潜 血 检 查 (2) 对 于 有 消 化 道 出 血 史 消 化 性 溃 疡 史 联 合 抗 血 小 板 治 疗 合 用 抗 凝 药 物 等 的 患 者, 应 加 用 质 子 泵 抑 制 剂 (proton pump inhibitors, PPIs)( 如 奥 美 拉 唑 埃 索 美 拉 唑 ) 或 H2- 受 体 拮 抗 剂 (H2RA)( 如 法 莫 替 丁 雷 尼 替 丁 ) 和 有 效 的 黏 膜 保 护 剂 ( 如 硫 糖 铝 胶 体 次 枸 橼 酸 铋 替 普 瑞 酮 ); 若 无 以 上 因 素 但 存 在 :1 年 龄 >65 岁 ;2 使 用 激 素 ;3 消 化 不 良 或 胃 食 管 反 流 性 疾 病 上 述 2 项 以 上 危 险 因 素 者, 也 应 使 用 有 效 的 黏 膜 保 护 剂, 必 要 时 加 用 PPI 或 H2RA 治 疗 由 于 长 期 治 疗 PPIs 疗 效 优 于 H2RA, 故 应 首 选 PPIs (3) 鉴 于 长 期 应 用 低 剂 量 阿 司 匹 林 的 患 者 前 3 个 月 内 胃 肠 道 不 良 反 应 的 发 生 率 最 高, 故 建 议 在 此 期 间 联 合 应 用 上 述 抑 酸 剂 及 胃 黏 膜 保 护 剂, 此 后 应 注 意 随 访, 按 需 服 用 (4) 对 于 发 生 溃 疡 出 血, 潜 血 阳 性 的 患 者, 需 暂 时 停 止 服 用 阿 司 匹 林 直 至 溃 疡 愈 合, 在 溃 疡 治 愈 8 周 后 可 恢 复 抗 血 小 板 治 疗 同 时 加 用 抑 酸 剂 及 胃 黏 膜 保 护 剂 (5) 对 于 心 脑 血 管 疾 病 的 高 危 人 群 [ 如 ACS 急 性 脑 供 血 不 足 以 及 近 期 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗 (percutaneous coronary intervention,pci) 术 后 的 患 者 ], 联 合 使 用 多 种 抗 血 小 板 药 物 和 抗 凝 药 物 时, 如 果 发 生 严 重 出 血, 应 考 虑 减 少 药 物 的 种 类 和 剂 量, 严 重 出 血 甚 至 威 胁 生 命 时, 可 能 需 要 停 用 所 有 的 抗 凝 和 抗 血 小 板 药 物 在 内 镜 下 止 血 观 察 3~7 天 后 如 无 出 血 即 可 恢 复 抗 血 小 板 治 疗, 同 时 需 与 PPI 联 合 用 药 由 于 合 用 氯 吡 格 雷 和 PPIs 在 细 胞 色 素 P450 代 谢 通 路 上 存 在 相 互 作 用 而 影 响 疗 效, 所 以 PCI 支 架 置 入 术 后 的 患 者 可 选 用 H2RA 同 时 服 用 (6) 急 性 消 化 道 大 出 血 导 致 血 流 动 力 学 不 稳 定 的 患 者, 必 须 立 即 停 用 抗 血 小 板 药 物 治 疗, 应 用 内 镜 下 止 血 联 合 静 脉 输 注 PPI( 持 续 2~3 天 ) 治 疗 观 察 3~7 天 后 恢 复 抗 血 小 板 药 物 治 疗, 同 时, 需 与 PPIs 及 胃 黏 膜 保 护 剂 联 合 用 药, 并 密 切 监 测 患 者 溃 疡 出 血 复 发 的 可 能 (7) 对 阿 司 匹 林 导 致 的 溃 疡 出 血 复 发 危 险 较 高 的 患 者, 不 建 议 用 氯 吡 格 雷 替 代 阿 司 匹 林, 建 议 应 用 阿 司 匹 林 联 合 PPIs (8) 发 生 胃 肠 道 并 发 症 后 是 否 停 药 需 平 衡 患 者 血 栓 和 出 血 的 发 生 风 险 (9) 应 严 格 掌 握 输 血 的 适 应 证, 对 血 流 动 力 学 稳 定 红 细 胞 比 容 >25% 或 血 红 蛋 白 >80 g/l 的 患 者 可 暂 不 输 血 (1) 长 期 应 用 选 择 最 低 的 有 效 剂 量 : 心 脑 血 管 病 二 级 预 防, 阿 司 匹 林 100 mg/d, 氯 吡 格 雷 75 mg/d; 心 脑 血 管 病 一 级 预 防, 阿 司 匹 林 75 mg/d (2) 对 于 ACS 需 要 PCI 的 患 者, 增 倍 剂 量 的 氯 吡 格 雷 与 阿 司 匹 林 最 大 限 度 可 以 降 低 30 天 内 心 血 管 事 件 的 发 生 率 : 阿 司 匹 林 PCI 术 当 日 300 mg/d, 持 续 1 个 月, 然 后 酌 情 减 量 为 100 mg/d, 长 期 应 用 ; 氯 吡 格 雷 当 日 600 mg/d, 次 日 150 mg/d, 持 续 7 天, 然 后 酌 情 减 为 75 mg/d 与 阿 司 匹 林 联 合 应 用 1 年, 裸 支 架 可 合 用 3~6 个 月 对 于 ACS 不 需 要 PCI 治 疗 的 患 者, 阿 司 匹 林 首 日 300 mg/d, 然 后 改 为 100 mg/d, 长 期 应 用 ; 氯 吡 格 雷 首 日 300 mg/d, 然 后 改 为 75 mg/d 与 阿 司 匹 林 合 用 至 少 1 个 月, 高 危 患 者 需 合 用 1 年 应 注 意 仅 在 短 期 必 须 时 采 取 增 倍 剂 量 合 用, 但 要 防 止 大 剂 量 的 长 期 合 用, 在 需 要 减 量 时 及 时 减 量, 并 牢 记, 对 胃 肠 出 血 的 高 危 患 者 要 及 时 采 取 预 防 措 施 (1) 对 于 胃 肠 道 并 发 症 高 危 的 患 者, 如 果 需

11 6 专 家 论 坛 要 植 入 冠 状 动 脉 支 架, 应 尽 量 选 择 裸 金 属 支 架, 以 减 少 双 重 抗 血 小 板 治 疗 的 时 间 (2) 抗 栓 药 物 的 联 合 应 用 ( 抗 血 小 板 药 抗 凝 药 及 溶 栓 药 ) 必 须 有 明 确 的 适 应 证, 且 应 该 同 时 给 予 PPIs 及 胃 黏 膜 保 护 剂 (3) 长 期 联 合 口 服 抗 凝 药 物 华 法 林 与 抗 血 小 板 药 物 阿 司 匹 林 和 ( 或 ) 氯 吡 格 雷, 应 严 格 掌 握 适 应 证, 将 剂 量 调 整 至 最 低, 阿 司 匹 林 的 剂 量 <100 mg/d, 氯 吡 格 雷 的 剂 量 <75 mg/d, 国 际 化 标 准 比 值 (international normalized ratio,inr) 应 控 制 在 2.0~2.5( 但 机 械 瓣 膜 置 换 术 后 患 者 可 能 需 要 更 高 强 度 的 INR) (4) 冠 心 病 (coronary heart disease,chd) 伴 心 房 颤 动 有 卒 中 风 险 的 患 者 的 长 期 抗 栓 方 案 : 1 单 用 阿 司 匹 林 75~325 mg/d : 年 龄 75 岁, 无 高 危 因 素 的 患 者 ( 无 卒 中 史 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 史 及 全 身 性 血 栓 史 ; 年 龄 >75 岁, 且 无 高 血 压 糖 尿 病 及 心 力 衰 竭 ) 2 单 用 华 法 林 : 稳 定 性 CHD 伴 心 房 颤 动 的 患 者, 单 用 中 强 度 华 法 林 (INR 2.0~3.0) 可 以 提 供 满 意 的 抗 血 栓 治 疗 老 年 患 者 INR 安 全 窗 为 1.5~2.5,75 岁 以 上 的 老 年 患 者 INR 为 1.5~2.0 3 合 用 华 法 林 与 抗 血 小 板 药 : 药 物 涂 层 支 架 患 者 维 持 冠 状 动 脉 和 支 架 再 通 最 重 要 的 药 物 是 氯 吡 格 雷, 长 期 抗 凝 基 础 上 加 用 阿 司 匹 林 的 危 险 大 于 获 益 ; 发 生 ACS 时 可 酌 情 短 期 与 2 种 抗 血 小 板 药 物 合 用, 病 情 稳 定 后 及 时 减 药 及 减 量 (1) 我 国 建 议 AHA 指 南 及 各 国 大 多 数 的 指 南 均 推 荐 : 对 10 年 心 血 管 疾 病 发 生 风 险 10% 的 患 者 使 用 小 剂 量 阿 司 匹 林 进 行 一 级 预 防 (2) 不 鼓 励 下 列 人 群 长 期 服 用 阿 司 匹 林 进 行 心 血 管 疾 病 的 一 级 预 防 :180 岁 或 以 上 的 高 龄 人 群 55 岁 以 下 的 女 性 和 45 岁 以 下 的 男 性 患 者 ( 因 为 缺 乏 获 益 的 充 分 证 据 );2 不 鼓 励 有 消 化 道 出 血 史 或 消 化 性 溃 疡 史 的 患 者 常 规 应 用 阿 司 匹 林 进 行 一 级 预 防, 因 为 风 险 常 大 于 获 益 在 特 定 的 患 者 或 病 情 需 要 时 应 充 分 评 估 利 弊, 制 定 个 体 化 治 疗 方 案 (3) 美 国 预 防 服 务 专 家 组 (USPSTF) 推 荐 : 如 果 男 性 45~59 岁 组 10 年 心 血 管 风 险 4% 60~69 岁 组 9% 以 及 70~79 岁 组 12%, 则 阿 司 匹 林 降 低 心 肌 梗 死 的 价 值 将 超 过 消 化 道 出 血 的 风 险 ; 如 果 女 性 55~59 岁 组 10 年 心 血 管 风 险 3%, 60~69 岁 组 8% 以 及 70~79 岁 组 11%, 则 阿 司 匹 林 降 低 脑 卒 中 的 价 值 将 超 过 出 血 的 风 险 在 个 体 化 评 估 时 可 以 参 考 上 述 资 料 (4) 应 掌 握 10 年 心 血 管 疾 病 发 生 风 险 的 评 估 方 法, 尽 量 应 用 我 国 发 表 的 评 估 量 表 如 武 阳 丰 等 2003 年 发 表 的 国 人 缺 血 性 心 血 管 疾 病 风 险 评 估 量 表, 临 床 简 易 评 价 方 法 为 : 男 性 : 年 龄 >40 岁 伴 有 2 项 或 以 上 危 险 因 素 年 龄 >50 岁 伴 有 1 项 或 以 上 危 险 因 素 ; 女 性 : 年 龄 >50 岁 伴 有 2 项 或 以 上 危 险 因 素 年 龄 >60 岁 伴 有 1 项 危 险 因 素, 其 10 年 心 血 管 疾 病 风 险 多 在 6%~10% 以 上, 危 险 因 素 包 括 : 高 血 压 糖 尿 病 高 血 脂 肥 胖 吸 烟 和 冠 心 病 家 族 史 ( 一 级 亲 属 年 龄 <55 岁 的 冠 心 病 史 ), 适 用 于 年 龄 35~59 岁 的 人 群 再 如 我 国 内 科 医 师 协 会 等 推 出 的 know your risk 相 对 危 险 评 估 量 表, 根 据 6 种 因 素 ( 年 龄 性 别 血 胆 固 醇 水 平 血 压 糖 尿 病 和 吸 烟 ) 查 表 推 算 患 者 与 同 龄 健 康 个 体 相 比, 未 来 10 年 心 血 管 疾 病 相 对 危 险 增 加 的 倍 数, 适 用 于 年 龄 范 围 35~65 岁 的 人 群 收 稿 日 期 :

12 专 家 论 坛 7 (, ) 我 国 现 有 高 血 压 患 者 2 亿 [1],80% 分 布 在 基 层 [ 城 镇 社 区 和 ( 或 ) 乡 村 ], 基 层 是 高 血 压 防 治 的 主 战 场, 基 层 医 生 是 高 血 压 防 治 的 主 力 军 近 年 来, 我 国 高 血 压 防 治 事 业 取 得 长 足 进 步, 但 高 血 压 的 人 群 知 晓 率 治 疗 率 和 控 制 率 仍 较 低 我 国 高 血 压 的 控 制 率 较 低, 原 因 是 多 方 面 的, 与 多 数 患 者 不 知 晓 自 己 患 高 血 压 每 年 新 增 高 血 压 万 患 者 不 治 疗 或 凭 感 觉 用 药 或 治 疗 依 从 性 差 用 药 不 规 范 等 有 关 用 药 不 规 范 的 基 本 原 因 是 基 层 医 生 高 血 压 防 治 知 识 和 技 能 欠 缺 因 此, 积 极 宣 讲 中 国 高 血 压 防 治 指 南, 普 及 高 血 压 防 治 知 识, 推 广 高 血 压 防 治 技 术 是 必 要 的 本 文 仅 就 基 层 高 血 压 药 物 治 疗 规 范 做 一 简 介 (1) 高 血 压 治 疗 主 要 目 标 是 血 压 达 标, 以 期 最 大 限 度 地 降 低 心 脑 血 管 病 的 发 病 率 及 死 亡 危 险 (2) 目 标 血 压 :1 普 通 高 血 压 患 者 血 压 降 至 140/90 mm Hg 以 下 ;2 老 年 ( 65 岁 ) 高 血 压 患 者 的 收 缩 压 降 至 150 mm Hg 以 下 ;3 年 轻 人 或 糖 尿 病 脑 血 管 病 冠 心 病 慢 性 肾 病 患 者 降 至 130/80 mm Hg 以 下 如 果 患 者 能 够 耐 受, 以 上 全 部 患 者 的 血 压 水 平 还 可 进 一 步 降 低, 建 议 尽 可 能 降 至 120/80 mm Hg 以 下 血 压 低 限 值 尚 未 确 定, 但 冠 心 病 或 高 龄 患 者 舒 张 压 一 般 不 低 于 60 mm Hg (3) 在 治 疗 高 血 压 的 同 时, 干 预 患 者 的 所 有 危 险 因 素, 并 适 当 处 理 患 者 同 时 存 在 的 各 种 临 床 疾 病 (4) 高 血 压 治 疗 血 压 达 标 的 时 间 : 一 般 情 况 下,1~2 级 高 血 压 争 取 在 4~12 周 内 血 压 逐 渐 达 标, 并 坚 持 长 期 达 标 ; 若 患 者 治 疗 耐 受 性 差 或 年 龄 较 大 达 标 时 间 可 适 当 延 长 (1) 采 用 较 小 的 有 效 剂 量 以 获 得 疗 效 而 使 不 良 反 应 最 小, 逐 渐 增 加 剂 量 或 联 合 用 药, 争 取 3 个 月 内 血 压 达 标 (2) 为 了 有 效 地 防 止 靶 器 官 损 害, 要 求 24 小 时 内 血 压 稳 定 于 目 标 范 围 内, 积 极 推 荐 使 用 每 日 给 药 1 次 而 药 效 能 持 续 24 小 时 的 长 效 药 物 若 使 用 中 效 或 短 效 药, 每 天 须 服 药 2~3 次 (3) 为 使 降 压 效 果 增 大 而 不 增 加 不 良 反 应, 可 以 采 用 2 种 或 多 种 不 同 作 用 机 制 的 降 压 药 物 联 合 治 疗 在 实 际 治 疗 过 程 中,2 级 以 上 的 高 血 压 或 高 危 患 者 要 达 到 目 标 血 压 常 需 要 几 种 降 压 药 物 联 合 治 疗 (4) 个 体 化 治 疗 根 据 患 者 具 体 情 况 选 用 更 适 合 患 者 本 身 的 降 压 药 当 前 常 用 于 降 压 的 药 物 主 要 有 以 下 5 类, 即 : 钙 拮 抗 剂 利 尿 药 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 (angiotension converting enzyme inhibitors,acei) 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 拮 抗 剂 (angiotensin receptor blockers,arb) β 受 体 阻 滞 剂 以 上 5 类 降 压 药 及 固 定 复 方 制 剂 均 可 作 为 高 血 压 初 始 或 维 持 治 疗 的 选 择 药 物 此 外, 还 有 α 受 体 阻 滞 剂 和 其 他 降 压 药 基 层 降 压 药 的 选 择 应 遵 循 安 全 有 效 价 格 合 理 和 可 持 续 利 用 的 原 则 ; 考 虑 降 低 高 血 压 患 者 的 血 压 水 平 比 选 择 降 压 药 的 种 类 更 重 要 通 讯 作 者 : 王 文 wangfw@yahoo.cn

13 8 专 家 论 坛 医 生 应 对 每 一 位 患 者 进 行 个 体 化 治 疗, 根 据 其 具 体 情 况 选 择 初 始 治 疗 和 维 持 治 疗 的 药 物 首 先 要 掌 握 药 物 治 疗 的 禁 忌 证 和 适 应 证, 根 据 病 情 和 患 者 意 愿 选 择 适 合 患 者 的 药 物, 治 疗 中 应 对 患 者 进 行 定 期 随 访, 了 解 降 压 的 效 果 及 不 良 反 应 (1) 钙 拮 抗 剂 : 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 无 绝 对 禁 忌 证, 降 压 作 用 强, 对 糖 脂 代 谢 无 不 良 影 响 我 国 抗 高 血 压 临 床 试 验 的 证 据 较 多, 均 证 实 其 可 显 著 减 少 脑 卒 中 事 件 故 推 荐 基 层 使 用 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂, 适 用 于 大 多 类 型 的 高 血 压, 尤 其 适 用 于 老 年 高 血 压 单 纯 收 缩 期 高 血 压 稳 定 性 心 绞 痛 冠 状 或 颈 动 脉 粥 样 硬 化 周 围 血 管 病 患 者 可 单 药 或 与 其 他 4 类 药 物 联 合 治 疗 对 伴 有 心 力 衰 竭 或 心 动 过 速 者 应 慎 用 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂, 对 不 稳 定 心 绞 痛 者 不 用 硝 苯 地 平 少 数 患 者 可 有 头 痛 踝 部 水 肿 牙 龈 增 生 的 不 良 反 应 (2) 利 尿 剂 : 降 压 作 用 明 确, 小 剂 量 噻 嗪 类 利 尿 剂 适 用 于 1 级 高 血 压, 常 规 剂 量 噻 嗪 类 利 尿 剂 适 用 于 1~2 级 高 血 压 或 脑 卒 中 二 级 预 防, 也 是 难 治 性 高 血 压 或 联 合 治 疗 的 基 础 药 物 之 一 利 尿 剂 尤 其 对 老 年 高 血 压 心 力 衰 竭 患 者 有 益, 但 与 β 受 体 阻 滞 剂 联 合 使 用 时 应 注 意 其 对 代 谢 的 影 响, 慎 用 于 有 代 谢 综 合 征 或 糖 尿 病 的 易 感 人 群 大 剂 量 利 尿 剂 对 血 钾 尿 酸 及 糖 代 谢 可 能 有 一 定 影 响, 要 注 意 检 查 血 钾 血 糖 及 尿 酸 水 平 醛 固 酮 拮 抗 剂 可 用 于 醛 固 酮 增 多 症 及 部 分 难 治 性 高 血 压 的 患 者 治 疗 中 要 注 意 男 性 乳 房 发 育 (3)ACEI: 保 护 靶 器 官 证 据 较 多, 对 糖 脂 代 谢 无 不 良 影 响 适 用 于 1~2 级 高 血 压, 尤 其 对 高 血 压 合 并 慢 性 心 力 衰 竭 心 肌 梗 死 后 心 功 能 不 全 糖 尿 病 肾 病 蛋 白 尿 / 微 量 白 蛋 白 尿 代 谢 综 合 征 患 者 有 益 可 与 小 剂 量 噻 嗪 类 利 尿 剂 或 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 联 合 应 用 双 侧 肾 动 脉 狭 窄 妊 娠 高 血 钾 者 禁 用 注 意 咳 嗽 等 不 良 反 应, 偶 见 血 管 神 经 性 水 肿 (4)ARB: 保 护 靶 器 官 作 用 明 确, 对 糖 脂 代 谢 无 不 良 影 响 适 用 于 1~2 级 高 血 压, 尤 对 高 血 压 合 并 左 室 肥 厚 糖 尿 病 肾 病 糖 尿 病 微 量 白 蛋 白 尿 蛋 白 尿 患 者 有 益, 也 适 用 于 ACEI 引 起 的 咳 嗽 可 与 小 剂 量 噻 嗪 类 利 尿 剂 或 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 联 合 应 用 双 侧 肾 动 脉 狭 窄 妊 娠 高 血 钾 者 禁 用 ; 偶 见 血 管 神 经 性 水 肿 等 不 良 反 应 (5)β- 受 体 阻 滞 剂 : 小 剂 量 适 用 于 伴 心 肌 梗 死 后 冠 心 病 心 绞 痛 或 心 率 偏 快 的 1~2 级 高 血 压 患 者 对 哮 喘 严 重 窦 性 心 动 过 缓 及 房 室 传 导 阻 滞 患 者 禁 用 注 意 支 气 管 痉 挛 心 动 过 缓 等 不 良 反 应 长 期 使 用 注 意 对 糖 脂 代 谢 的 影 响 (6)α- 受 体 阻 滞 剂 : 适 用 高 血 压 伴 前 列 腺 增 生 患 者, 但 体 位 性 低 血 压 者 禁 用, 心 力 衰 竭 者 慎 用 开 始 用 药 应 在 入 睡 前, 以 防 体 位 性 低 血 压 的 发 生 (7) 固 定 复 方 制 剂 : 为 常 用 的 一 类 高 血 压 治 疗 药 物, 其 优 点 是 使 用 方 便, 可 改 善 治 疗 的 依 从 性, 应 用 时 注 意 其 相 应 组 成 成 分 的 禁 忌 证 或 不 良 反 应 降 压 药 物 选 择 的 原 则 可 参 考 表 1 推 荐 以 下 前 4 种 组 合 方 案, 必 要 时 或 慎 用 后 2 种 组 合 方 案 (1) 钙 拮 抗 剂 和 ACEI 或 ARB (2) 小 剂 量 利 尿 剂 和 ACEI 或 ARB (3) 钙 拮 抗 剂 ( 二 氢 吡 啶 类 ) 和 小 剂 量 β 受 体 阻 滞 剂 (4) 钙 拮 抗 剂 和 小 剂 量 利 尿 剂 (5) 小 剂 量 利 尿 剂 和 小 剂 量 β 受 体 阻 滞 剂 (6)α 受 体 阻 滞 剂 和 β 受 体 阻 滞 剂 ( 心 功 能 不 全 者 慎 用 α 受 体 阻 滞 剂 ) 近 期 临 床 试 验 证 实 较 好 的 降 压 治 疗 组 合 是 : 降 低 高 血 压 并 发 症 研 究 (felodipine event reduction study,fever) [2] 的 非 洛 地 平 和 氢 氯 噻 嗪 联 合 ; 盎 格 鲁 - 斯 堪 的 那 维 亚 心 脏 试 验 (anglo-scandinavian cardiac outcomes trial,ascot) [3] 的 氨 氯 地 平 和 培 哚 普 利 联 合 ;ACCOMPLISH 试 验 (avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension) [4] 的 氨

14 专 家 论 坛 9 β ACEI / / ARB ACEI α-

15 10 专 家 论 坛 氯 地 平 和 贝 那 普 利 组 合 ; 十 一 五 高 血 压 综 合 压 药 对 部 分 轻 中 度 高 血 压 患 者, 初 始 可 用 固 防 治 研 究 (CHIEF) [5,6] 的 氨 氯 地 平 和 替 米 沙 坦 联 定 复 方 制 剂 高 血 压 初 始 小 剂 量 单 药 或 小 剂 量 2 种 合 ; 全 球 规 模 最 大 的 2 型 糖 尿 病 前 瞻 性 随 机 对 照 药 物 联 合 治 疗 选 择 流 程 见 图 1 临 床 试 验 (ADVANCE) 的 培 哚 普 利 和 吲 哒 帕 胺 组 合 根 据 ONTARGET 试 验 (ongoing telmisartan (1) 长 效 降 压 药 一 般 每 早 服 用 1 次, 中 效 降 alone and in combination with ramipril global 压 药 或 短 效 降 压 药 一 般 每 天 用 2~3 次, 一 天 多 次 endpoint trial) 结 果,ACEI 和 ARB 联 合 用 于 某 些 心 服 用 的 药 物 宜 全 天 均 衡 时 间 服 用 对 夜 间 及 凌 晨 血 管 病 高 危 患 者 时 应 慎 重 血 压 增 高 的 患 者 可 调 整 用 药 时 间 或 晚 间 谨 慎 加 服 药 物 建 议 尽 量 选 用 长 效 降 压 药, 服 用 方 便, 每 (1) 按 各 药 的 所 需 剂 量 配 比 处 方, 其 优 点 是 天 1 次, 有 利 于 改 善 治 疗 依 从 性, 有 利 于 稳 定 控 制 可 以 根 据 临 床 需 要 调 整 品 种 和 剂 量 血 压 (2) 采 用 固 定 配 比 复 方, 其 优 点 是 使 用 方 (2) 血 压 控 制 稳 定 且 无 不 良 反 应 者, 一 般 予 便, 有 利 于 提 高 患 者 治 疗 依 从 性 以 维 持 治 疗, 不 要 随 意 调 换 药 物 大 (3) 血 压 控 制 不 良 或 不 稳 定 但 无 不 良 反 应 多 数 患 者 需 要 2 种 或 2 种 以 上 降 压 药 联 合 治 疗 血 压 者, 一 般 原 药 加 至 靶 剂 量, 或 加 另 一 种 药 物 尽 才 能 达 标 根 据 患 者 血 压 水 平 和 危 险 程 度, 提 出 量 使 用 长 效 降 压 药, 以 提 高 血 压 控 制 率 初 始 治 疗 用 小 剂 量 单 药 或 小 剂 量 2 种 药 物 联 合 治 疗 (4) 出 现 轻 度 药 物 不 良 反 应, 可 将 药 物 适 当 的 方 案 建 议 血 压 水 平 <160/100 mm Hg 或 低 危 减 量 ; 若 有 明 显 不 良 反 应 则 应 停 用 原 药, 换 其 他 部 分 中 危 的 患 者 初 始 用 小 剂 量 单 药 治 疗 ; 对 血 压 种 类 的 降 压 药 若 治 疗 中 出 现 痛 风, 则 停 用 噻 嗪 水 平 160/100 mm Hg 或 高 危 患 者 初 始 用 小 剂 量 2 类 利 尿 剂 ; 心 率 <50 次 / 分 者, 停 用 β 受 体 阻 滞 剂 ; 种 药 物 联 合 治 疗 治 疗 中 血 压 未 达 标 的 患 者, 可 不 能 耐 受 的 干 咳 者, 停 用 ACEI 增 加 原 用 药 物 的 剂 量 或 加 用 小 剂 量 其 他 种 类 的 降 (5) 血 压 达 标 后, 应 长 期 坚 持 治 疗, 长 期 <160/100 mm Hg 160/100 mm Hg C D A B C+D C+A D+A C+B F F C+D C+A C+B D+A C+D+A C+A+B A+D+α C+D+A C+A+B A+D+α A ACEI ARB B β C D α:α ACEI ARB F

16 达 标 若 出 现 血 压 偏 低, 可 谨 慎 减 少 剂 量, 观 察 血 压 变 化 但 不 可 随 意 中 断 治 疗 长 期 血 压 不 稳 定, 可 造 成 靶 器 官 损 害 特 殊 人 群 高 血 压 包 括 : 老 年 高 血 压 ; 单 纯 性 收 缩 期 高 血 压 ; 高 血 压 合 并 脑 血 管 病 冠 心 病 心 力 衰 竭 慢 性 肾 脏 病 糖 尿 病 周 围 血 管 病 妊 娠 高 血 压 难 治 性 高 血 压 高 血 压 急 症 等 高 血 压 特 殊 人 群 大 多 为 心 血 管 病 发 生 的 高 危 人 群, 应 根 据 各 自 的 特 点, 积 极 稳 妥 地 采 取 相 应 的 治 疗 措 施 选 用 合 适 的 降 压 药, 平 稳 有 效 地 控 制 血 压, 同 时 处 理 并 存 的 相 关 情 况, 以 预 防 心 脑 血 管 病 的 发 生 对 年 龄 >65 岁 的 单 纯 性 收 缩 期 高 血 压 患 者 初 始 用 小 剂 量 利 尿 剂 或 钙 拮 抗 剂, 收 缩 压 目 标 <150 mm Hg; 糖 尿 病 患 者 首 选 ACEI 或 ARB, 目 标 血 压 <130/80 mm Hg, 常 需 加 钙 拮 抗 剂 或 小 剂 量 噻 嗪 类 利 尿 剂, 同 时 要 积 极 控 制 血 糖 ; 脑 血 管 病 患 者 常 用 利 尿 剂 ACEI+ 利 尿 剂 [7] 钙 拮 抗 剂 ; 慢 性 肾 脏 病 患 者 首 选 ACEI 或 ARB, 必 要 时 加 袢 利 尿 剂 或 长 效 钙 拮 抗 剂 ; 难 治 性 高 血 压 患 者 常 用 长 效 钙 拮 抗 剂 利 尿 剂 ARB 或 ACEI 等 联 合 治 疗 ; 冠 心 病 心 绞 痛 患 者 常 用 β 阻 滞 剂 或 长 效 钙 拮 抗 剂 ; 周 围 血 管 病 患 者 常 用 钙 拮 抗 剂 等 近 年 来, 国 内 外 进 行 了 一 系 列 大 规 模 随 机 对 照 的 高 血 压 治 疗 试 验, 为 高 血 压 治 疗 提 供 了 证 据 治 疗 时 须 考 虑 循 证 医 学 的 证 据 和 结 合 实 际 情 况, 选 用 适 合 该 患 者 的 降 压 药 物, 优 先 选 用 高 血 压 临 床 研 究 证 实 安 全 有 效 且 价 格 合 理 的 药 物 我 国 完 成 的 老 年 收 缩 期 高 血 压 试 验 (Syst- China) 上 海 老 年 高 血 压 研 究 (STONE) 降 低 高 血 压 并 发 症 研 究 (FEVER) 卒 中 后 降 压 治 疗 研 究 (PATS) 得 到 以 下 证 据 : 尼 群 地 平 硝 苯 地 平 非 洛 地 平 ( 康 宝 德 维 ), 吲 达 帕 胺 ( 寿 比 山 ) 均 可 显 著 降 低 患 者 血 压 水 平, 明 显 降 低 脑 卒 中 事 件 目 前 进 行 的 高 血 压 综 合 防 治 研 究 专 家 论 坛 11 (CHIEF) 阶 段 报 告 表 明, 初 始 用 小 剂 量 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 ( 安 内 真 ) 与 替 米 沙 坦 ( 安 内 强 ) 或 复 方 阿 米 洛 利 ( 安 利 亚 ) 联 合 治 疗, 可 明 显 降 低 高 血 压 患 者 的 血 压 水 平, 提 高 血 压 控 制 率 老 年 高 血 压 治 疗 研 究 (HYVET) 包 含 2/5 中 国 的 病 例, 结 果 表 明,80 岁 以 上 高 血 压 患 者 小 剂 量 缓 释 吲 达 帕 胺 治 疗, 可 以 减 少 脑 卒 中 的 发 生, 降 低 死 亡 风 险 国 内 外 研 究 均 表 明, 降 低 高 血 压 患 者 的 血 压 水 平 是 减 少 心 脑 血 管 事 件 的 根 本 降 压 治 疗 的 效 果 是 明 确 的, 收 缩 压 下 降 20 mm Hg 或 舒 张 压 下 降 10 mm Hg, 脑 卒 中 风 险 降 低 40%~50%, 冠 心 病 风 险 降 低 15%~30% 高 血 压 规 范 化 治 疗 是 提 高 血 压 控 制 率 的 基 础, 基 层 医 生 应 努 力 掌 握 高 血 压 防 治 知 识 和 技 能, 为 高 血 压 的 控 制 作 出 应 有 的 贡 献 [1] 卫 生 部 心 血 管 病 防 治 研 究 中 心. 中 国 心 血 管 病 报 告 2006[M]. 第 1 版, 北 京 : 中 国 大 百 科 全 书 出 版 社,2007. [2] Liu L, Zhang Y, Liu G, et al. FEVER Study Group. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients[j]. J Hypertens, 2005, 23(12): [3] Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial[j]. Drugs, 2004, 64(Suppl 2): [4] Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, et al. Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial:a hypertensive population at high cardiovascular risk[j]. Blood Press, 2007, 16(1): [5] 王 文, 马 丽 媛, 张 宇 清, 等. 中 国 高 血 压 综 合 干 预 研 究 方 案 起 始 联 合 降 压 适 度 调 脂 和 生 活 方 式 综 合 干 预 的 全 国 多 中 心 随 机 对 照 试 验 [J]. 中 国 循 证 医 学 杂 志,2007,7 (11): [6] 王 文, 马 丽 媛, 刘 明 波, 等. 初 始 低 剂 量 氨 氯 地 平 加 替 米 沙 坦 或 复 方 阿 米 洛 利 联 合 治 疗 对 高 血 压 患 者 血 压 控 制 率 的 影 响 阶 段 报 告 [J]. 中 华 心 血 管 病 杂 志,2009,37(8): [7] 王 文, 邓 卿, 马 丽 媛, 等.6 年 降 压 治 疗 对 脑 血 管 病 患 者 脑 卒 中 再 发 事 件 的 预 防 效 果 [J]. 中 华 高 血 压 杂 志,2007, 15(4): 收 稿 日 期 :

17 12 专 家 论 坛 ( ; ;, ) 临 床 上 将 高 血 压 分 为 原 发 性 和 继 发 性, 原 发 性 高 血 压 占 90%, 继 发 性 高 血 压 约 10%, 而 常 见 的 继 发 因 素 有 大 动 脉 炎 肾 脏 疾 病 内 分 泌 疾 病 某 些 心 血 管 病 颅 脑 病 变 妊 娠 红 细 胞 增 多 症 和 某 些 药 物 导 致 的 高 血 压 一 些 代 谢 危 险 因 素, 如 肥 胖 糖 脂 代 谢 异 常 高 尿 酸 血 症 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 均 作 为 原 发 性 高 血 压 的 主 要 危 险 因 素, 近 年 研 究 显 示, 血 压 只 是 高 血 压 相 关 疾 病 链 中 的 一 个 关 键 环 节, 多 种 代 谢 危 险 因 素 均 参 与 高 血 压 的 发 病, 并 通 过 损 害 血 管 内 皮 肾 脏 及 血 管 导 致 血 压 升 高 [1] 笔 者 认 为, 与 代 谢 异 常 有 明 确 因 果 关 系, 又 排 除 了 继 发 性 高 血 压, 通 过 改 善 代 谢 危 险 因 素 又 有 助 于 血 压 控 制 的 高 血 压, 可 称 之 为 代 谢 性 高 血 压 显 然, 代 谢 因 素 是 因, 而 血 压 升 高 是 果, 代 谢 性 高 血 压 应 归 入 继 发 性 高 血 压 范 畴 [2] 至 于 应 如 何 定 义 这 一 高 血 压 类 型 则 有 待 进 一 步 探 讨 径 为 150 μm~2 mm 的 小 动 脉, 有 明 显 的 内 弹 力 膜 及 肌 层, 主 要 调 节 组 织 器 官 血 流 灌 注, 产 生 阻 力 及 维 持 血 压 ; 微 动 脉 则 指 管 径 为 8~150 μm, 内 皮 较 多 而 肌 层 较 少, 而 毛 细 血 管 的 内 径 <8 μm, 主 要 由 内 皮 组 成, 负 责 营 养 物 质 的 交 换 [3,4] 大 中 血 管 丰 富 的 血 管 平 滑 肌 胶 原 及 弹 力 纤 维 细 胞 外 基 质, 为 血 压 和 血 脂 的 作 用 提 供 了 基 础, 而 微 血 管 主 要 由 内 皮 构 成, 主 要 负 责 组 织 对 血 糖 的 摄 取 与 利 用, 主 要 作 用 并 不 是 参 与 血 压 调 节, 也 并 不 是 动 脉 粥 样 病 变 的 部 位 [5] 因 此, 高 血 压 和 动 脉 粥 样 病 变 构 成 了 大 中 血 管 病 变 的 主 体, 如 合 并 高 血 糖 则 对 高 血 压 和 高 血 脂 的 作 用 有 协 同 和 放 大 效 应, 可 促 使 高 血 压 患 者 的 大 血 管 病 变 更 广 泛 更 严 重 发 病 年 龄 更 早 这 不 难 理 解 为 何 单 纯 降 糖 对 微 血 管 病 变 有 效, 但 对 大 血 管 病 的 作 用 有 限, 而 降 压 和 调 脂 则 效 果 明 显 临 床 上 高 血 压 合 并 代 谢 异 常 的 情 况 十 分 常 外 周 阻 力 血 管 重 塑 及 外 反 应 增 加 是 高 血 压 的 见, 上 海 市 高 血 压 研 究 所 和 重 庆 市 高 血 压 研 究 所 基 本 特 征, 但 近 年 研 究 显 示, 许 多 高 血 压 患 者 同 对 数 千 例 临 床 高 血 压 患 者 的 分 析 显 示 [6,7], 超 过 时 存 在 大 血 管 病 变, 表 现 为 大 动 脉 顺 应 性 下 降 80% 的 高 血 压 患 者 均 合 并 有 不 同 形 式 的 代 谢 异 常, 内 皮 功 能 受 损 及 动 脉 粥 样 硬 化 等, 尤 其 是 高 血 压 临 床 常 见 合 并 代 谢 异 常 的 高 血 压 有 以 下 几 类 : 肥 同 时 合 并 肥 胖 与 糖 脂 代 谢 异 常 时 [2] 代 谢 危 险 因 素 胖 相 关 性 高 血 压 糖 尿 病 性 高 血 压 家 族 性 血 脂 对 高 血 压 的 血 管 损 害 与 血 管 的 解 剖 构 筑 有 关, 大 异 常 高 血 压 综 合 征 高 血 压 型 代 谢 综 合 征 高 血 ( 中 ) 血 管 主 要 指 直 径 >2 mm 的 动 脉, 由 内 膜 压 合 并 高 同 型 半 胱 氨 酸 型 血 症 高 血 压 合 并 高 尿 富 含 弹 力 纤 维 和 平 滑 肌 的 中 膜 及 较 多 结 缔 组 织 的 酸 血 症 和 高 血 压 合 并 高 胰 岛 素 血 症 等, 上 述 类 型 外 膜 组 成, 主 要 维 持 血 液 流 动 ; 小 血 管 主 要 指 管 的 高 血 压 既 有 相 似 的 病 理 生 理 过 程, 也 各 有 特 点 目 前, 仅 从 临 床 上 鉴 别 代 谢 性 高 血 压 与 其 他 类 型 的 高 血 压 较 为 困 难, 尤 其 是 二 者 合 并 存 在 的 通 讯 作 者 : 祝 之 明 zhuzm@yahoo.com

18 患 者, 对 代 谢 性 高 血 压 的 临 床 诊 断 必 须 明 确 代 谢 异 常 与 高 血 压 的 发 生 有 肯 定 的 因 果 关 系, 并 排 除 肾 性 内 分 泌 性 大 动 脉 炎 等 其 他 原 因 的 高 血 压, 下 述 一 些 特 征 可 能 有 助 于 对 二 者 的 鉴 别 ( 表 1) 代 谢 性 高 血 压 患 者 由 于 伴 随 着 不 同 的 代 谢 紊 乱, 应 根 据 病 情 遵 循 综 合 干 预 和 个 体 化 治 疗 的 原 则, 特 别 需 要 注 意 生 活 方 式 的 改 善 在 药 物 选 择 上 应 注 意 降 压 和 改 善 代 谢 紊 乱 并 重, 血 压 控 制 的 目 标 值 应 依 据 靶 器 官 损 害 的 程 度 来 确 定 代 谢 性 高 血 压 中 的 代 谢 异 常 均 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 发 生 密 切 相 关, 高 血 压 合 并 代 谢 异 常 时 靶 器 官 损 害 发 生 更 早 更 严 重, 仅 针 对 某 一 个 环 节 进 行 干 预 或 治 疗, 其 效 果 十 分 有 限, 应 该 从 多 靶 点 多 层 次 多 环 节 联 合 多 种 方 法 进 行 综 合 干 预 [8] 因 此, 代 谢 性 高 血 压 的 防 治 策 略 应 体 现 综 合 干 预 + 个 体 化 治 疗 综 合 干 预 主 要 包 括 : (1) 多 重 危 险 因 素 的 干 预 : 即 体 重 血 脂 血 压 血 糖 尿 酸 和 同 型 半 胱 氨 酸 等 综 合 控 制, 使 各 项 代 谢 异 常 指 标 尽 快 达 标 (2) 多 种 方 法 联 合 干 预 : 治 疗 性 生 活 方 式 改 变 (therapeutic lifestyle changes,tlc) 应 贯 穿 于 专 家 论 坛 13 治 疗 的 始 终, 必 要 时 使 用 药 物 或 其 他 技 术 手 段 如 介 入 手 术 等 (3) 多 层 面 干 预 : 针 对 人 群 ( 包 括 普 通 人 群 和 高 危 人 群 ) 给 予 健 康 教 育 和 危 险 因 素 干 预, 针 对 个 体 患 者 则 进 行 靶 器 官 保 护 或 进 行 相 关 并 发 症 的 治 疗 (4) 根 据 病 因 干 预 : 代 谢 性 高 血 压 发 生 的 病 因 有 所 不 同, 如 高 血 压 先 于 肥 胖 和 糖 脂 代 谢 紊 乱 发 生, 还 是 高 血 压 继 发 于 代 谢 紊 乱, 或 是 增 龄 所 致, 应 分 别 依 据 不 同 病 因, 采 取 有 针 对 性 的 治 疗 手 段 (5) 多 靶 点 干 预 : 代 谢 性 高 血 压 涉 及 心 血 管 和 糖 脂 等 代 谢 的 多 个 靶 点, 选 择 相 应 药 物 从 细 胞 分 子 水 平 进 行 干 预, 如 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 因 子 活 化 受 体 (PPARs 受 体 ) 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 K 通 道 Ca 2+ 通 道 和 信 号 分 子 如 PKC P13K 等 个 体 化 治 疗 主 要 依 据 代 谢 性 高 血 压 患 者 的 病 因 病 程 和 靶 器 官 损 害 的 具 体 情 况, 提 出 具 体 防 治 意 见, 包 括 以 下 步 骤 : (1) 病 史 采 集 : 判 断 个 体 的 病 情 及 发 展 阶 段 (2) 危 险 性 评 估 : 根 据 存 在 的 代 谢 综 合 征 (metabolic syndrome,ms) 和 并 发 症 的 多 少 进 行 综 合 评 价 140/90 mm Hg 130/85 mm Hg, <130/85 mm Hg <140/90 mm Hg

19 14 专 家 论 坛 (3) 合 理 诊 断, 并 确 定 个 体 治 疗 方 案 如 何 干 预 代 谢 性 高 血 压, 选 择 什 么 靶 标 能 切 实 有 效 地 减 少 心 血 管 事 件 一 直 是 临 床 关 注 的 热 点, 目 前 的 干 预 策 略 主 要 涉 及 以 下 几 个 方 面 高 血 压 糖 脂 异 常 及 肥 胖 是 血 管 病 变 的 主 要 危 险 因 素, 研 究 表 明, 他 汀 类 药 物 减 少 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (low density lipoprotein-cholesterol,ldl-c), 可 使 主 要 冠 状 动 脉 事 件 的 发 生 率 下 降 25%~30%, 但 仍 存 在 70% 的 事 件 发 生 率, 有 学 者 认 为, 目 前 的 血 脂 干 预 策 略 有 缺 陷, 未 全 面 解 决 致 动 脉 粥 样 硬 化 性 血 脂 异 常, 即 单 纯 使 LDL-C 达 标, 但 升 高 的 甘 油 三 酯 (TG) 或 ( 和 ) 降 低 的 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (high density lipoprotein -cholesterol,hdl-c) 仍 存 在, 从 而 使 患 者 的 残 余 血 管 风 险 (residual risk) 仍 较 高 在 美 国, 约 2/3 他 汀 治 疗 的 冠 心 病 患 者, 尽 管 达 到 了 LDL-C 的 控 制 目 标 ( 70 mg/dl), 但 仍 存 在 低 水 平 的 HDL-C 和 高 水 平 的 TG [9] 我 国 人 群 中 高 胆 固 醇 血 症 者 不 足 30%, 血 脂 紊 乱 以 轻 中 度 高 TG 和 低 HDL-C 为 主, 这 在 肥 胖 代 谢 综 合 征 和 糖 尿 病 患 者 中 极 为 普 遍, 但 接 受 调 脂 治 疗 者 的 数 量 远 低 于 接 受 降 压 和 降 糖 者 因 此, 国 内 外 经 治 疗 的 心 血 管 代 谢 病 患 者 中, 有 相 当 一 部 分 仍 处 于 较 高 的 残 余 血 管 风 险 中 目 前, 血 糖 达 标 主 要 依 据 糖 三 角 (glucose triad) 即 HbA1C 空 腹 血 糖 和 餐 后 血 糖 水 平 的 变 化, 有 学 者 提 出, 还 应 考 虑 血 糖 变 异 性, 并 提 出 危 险 金 字 塔 (pyramid of the risk) 的 观 点, 认 为 糖 三 角 加 血 糖 变 异 性 构 成 金 字 塔 基, 血 管 危 险 性 与 上 述 4 个 因 素 的 综 合 作 用 有 关 [10] 降 压 的 效 益 已 获 充 分 肯 定, 但 也 仅 使 大 血 管 事 件 的 发 生 率 降 低 30%~60%, 而 80% 的 高 血 压 患 者 均 合 并 有 肥 胖 或 糖 脂 代 谢 紊 乱 因 此, 降 压 对 大 血 管 事 件 的 影 响, 最 终 还 取 决 其 他 代 谢 危 险 因 素 的 综 合 控 制 情 况 肥 胖 的 干 预 仍 主 要 依 赖 生 活 方 式 的 改 善, 近 年 研 发 的 几 种 减 肥 药 物, 均 因 其 不 良 反 应 而 难 以 在 临 床 广 泛 应 用, 肥 胖 的 手 术 治 疗 也 仅 限 于 重 度 肥 胖 的 患 者 [8] 总 之, 单 一 危 险 因 素 的 控 制 均 难 以 达 到 预 期 目 的, 而 多 重 危 险 因 素 的 综 合 控 制 中, 如 何 降 低 残 余 心 血 管 风 险 值 得 深 入 研 究 代 谢 性 高 血 压 血 管 病 变 的 主 要 病 理 生 理 机 制 与 炎 性 反 应 氧 化 应 激 血 小 板 反 应 性 增 加 和 胰 岛 素 抵 抗 等 有 关, 近 年 来, 研 究 者 针 对 上 述 环 节 开 展 了 一 系 列 的 临 床 试 验, 应 用 他 汀 类 药 物 减 轻 炎 症 反 应, 应 用 维 生 素 C 等 抗 氧 化 应 激, 应 用 阿 司 匹 林 减 轻 血 小 板 聚 集 反 应, 应 用 噻 唑 烷 二 酮 类 (PPARγ) 激 动 剂 增 加 胰 岛 素 敏 感 性 等 虽 然 上 述 干 预 在 某 些 特 定 的 人 群 中 显 示 出 良 好 的 效 果, 但 总 的 看 来, 这 些 靶 向 治 疗 并 未 获 得 预 期 的 减 少 大 血 管 事 件 的 结 果 [11,12], 而 且 有 研 究 报 道, 对 心 血 管 低 危 患 者 若 给 予 阿 司 匹 林 长 期 治 疗 反 而 增 加 出 血 风 险 [13] 代 谢 性 高 血 压 的 防 治 重 在 早 期, 在 这 一 阶 段 应 如 何 针 对 性 地 阻 断 上 述 病 理 生 理 过 程 仍 缺 乏 临 床 试 验 支 持, 亟 待 进 一 步 的 深 入 研 究 生 活 方 式 改 善 药 物 干 预 和 血 管 介 入 治 疗 是 代 谢 性 高 血 压 的 3 大 治 疗 手 段, 代 谢 性 高 血 压 常 合 并 冠 心 病 或 ( 和 ) 糖 尿 病, 冠 心 病 和 糖 尿 病 也 是 心 血 管 事 件 的 主 要 诱 发 因 素 生 活 方 式 干 预 在 防 治 代 谢 性 心 血 管 病 中 的 作 用 已 获 肯 定, 也 是 基 本 治 疗, 但 应 强 调 尽 早 开 展, 长 期 坚 持 [14] 有 关 药 物 治 疗 和 血 管 介 入 干 预 在 减 少 心 血 管 事 件 方 面 孰 优 孰 劣 长 期 存 在 争 论, 但 最 近 的 临 床 试 验 给 出 了 初 步 答 案 年 经 皮 冠 状 动 脉 血 运 重 建 及 遵 循 指 南 强 化 药 物 治 疗 临 床 结 果 评 估 试 验 ( t h e clinical outcomes utilizing percutaneous coronary revascularization and aggressive guideline-driven drug evaluation trial,courage) 试 验 最 新 亚 组 分 析 结 果 与 2007 COURAGE 主 要 研 究 结 果 一 致, 即 对 于 稳 定 性 冠 心 病 (coronary heart disease,chd) 患 者, 与 单 用 最 佳 药 物 治 疗 相 比, 联 合 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗 (percutaneous coronary intervention,

20 专 家 论 坛 15 PCI)) 并 不 能 降 低 心 血 管 事 件 的 发 生 率 [15] 最 近 2 型 糖 尿 病 患 者 旁 路 血 管 成 形 术 血 运 重 建 研 究 (bypass angioplasty revascularization investigation 2 diabetes,bari 2D) 报 道 了 2 型 糖 尿 病 合 并 CHD 患 者 的 干 预 结 果, 选 用 药 物 干 预 或 者 血 管 重 建 治 疗 CHD 和 胰 岛 素 增 敏 药 或 胰 岛 素 药 物 治 疗 糖 尿 病, 结 果 显 示,2 种 策 略 的 5 年 生 存 率 和 降 低 大 血 管 事 件 发 生 率 的 效 果 相 似 [16], 上 述 研 究 提 示,CHD 合 并 或 不 合 并 糖 尿 病,PCI 的 临 床 获 益 并 不 优 于 强 化 药 物 治 疗 因 此, 药 物 干 预 和 血 管 介 入 治 疗 在 减 少 心 血 管 事 件 方 面 并 无 显 著 差 异,2 种 治 疗 方 法 各 有 优 缺 点, 应 根 据 患 者 的 具 体 情 况 进 行 选 择 综 上 所 述, 代 谢 性 高 血 压 血 管 病 变 的 机 制 复 杂, 涉 及 因 素 众 多, 仅 干 预 血 压 难 以 有 效 减 少 大 血 管 事 件 的 发 生, 早 期 及 时 地 控 制 多 重 危 险 因 素 方 能 有 效 地 逆 转 或 减 缓 血 管 的 损 害 应 充 分 评 估 代 谢 性 高 血 压 血 管 病 变 的 危 险 性 及 病 变 特 点, 治 疗 方 法 的 选 择 既 要 依 据 循 证 医 学 证 据, 也 应 考 虑 临 床 试 验 与 真 实 临 床 实 践 的 差 距, 干 预 策 略 应 充 分 体 现 全 面 协 调 及 个 体 化 [1] 祝 之 明. 高 血 压 代 谢 危 险 性 的 评 估 与 控 制 [J]. 岭 南 心 血 管 病 杂 志,2008,14(2): [2] 祝 之 明. 代 谢 综 合 征 病 因 探 索 与 临 床 实 践 [M]. 北 京 : 人 民 军 医 出 版 社, [3] Agabiti-Rosei E. From macro-to microcirculation: benefits in hypertension and diabetes[j]. J Hypertens, 2008, 26(3):S15-S21. [4] 祝 之 明. 糖 尿 病 大 血 管 病 变 的 防 治 策 略 : 从 强 化 降 糖 到 协 调 平 衡 [J]. 中 华 内 分 泌 代 谢 杂 志,2009,25(4): [5] Safar ME, Lacolley P. Disturbance of macro- and microcirculation: relations with pulse pressure and cardiac organ damage[j]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293(1):H1-H7. [6] 王 志 华, 初 少 莉, 陈 绍 行, 等. 高 血 压 住 院 患 者 病 因 及 危 险 因 素 分 析 [J]. 高 血 压 杂 志,2005,13(8): [7] 徐 兴 森, 杨 万 涛, 刘 道 燕, 等. 高 血 压 合 并 代 谢 紊 乱 及 对 心 肾 血 管 的 影 响 [J]. 中 华 高 血 压 杂 志,2006,14(11): [8] 祝 之 明. 代 谢 综 合 征 关 键 组 分 干 预 面 临 的 问 题 与 挑 战 [J]. 中 华 老 年 心 脑 血 管 病 杂 志,2009,11(6): [9] Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia[j]. Am J Cardiol, 2008, 102 (10 Suppl):1K-34K. [10] Zaccardi F, Pitocco D, Ghirlanda G. Glycemic risk factors of diabetic vascular complications: the role of glycemic variability[j]. Diabetes Metab Res Rev, 2009, 25(3): [11] Bhatt DL. Anti-inflammatory agents and antioxidants as a possible "third great wave" in cardiovascular secondary prevention[j]. Am J Cardiol, 2008, 101(10A):4D-13D. [12] Willcox BJ, Curb JD, Rodriguez BL. Antioxidants in cardiovascular health and disease: key lessons from epidemiologic studies[j]. Am J Cardiol, 2008, 101(10A):75D- 86D. [13] Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials[j]. Lancet, 2009, 373 (9678): [14] 祝 之 明. 应 积 极 探 索 心 血 管 代 谢 危 险 的 全 面 评 估 [J]. 中 华 心 血 管 病 杂 志,2007,35(5): [15] Weintraub WS, Spertus JA, Kolm P, et al. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease[j]. N Engl J Med, 2008, 359(7): [16] BARI 2D Study Group, Frye RL, August P, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease[j]. N Engl J Med, 2009, 360(24): 收 稿 日 期 :

21 16 专 家 论 坛 (, ) 随 着 人 口 的 老 龄 化, 老 年 患 者 的 比 例 正 在 不 断 增 长, 高 血 压 的 发 病 率 也 不 断 增 高 高 血 压 造 成 靶 器 官 的 损 害, 同 时, 影 响 脂 类 的 细 胞 水 平 代 谢, 高 血 压 通 常 与 血 脂 异 常 并 存, 对 心 血 管 系 统 产 生 协 同 危 害 流 行 病 学 调 查 表 明, 从 20 岁 到 65 岁 总 胆 固 醇 水 平 逐 渐 增 加, 尽 管 老 年 患 者 总 胆 固 醇 水 平 有 所 降 低, 但 是, 老 年 高 血 压 患 者 合 并 总 胆 固 醇 水 平 升 高 的 情 况 也 很 常 见, 这 类 人 群 冠 心 病 (coronary heart disease,chd) 的 绝 对 危 险 增 加 因 此, 老 年 高 血 压 患 者 合 并 高 胆 固 醇 血 症 被 认 为 是 心 血 管 疾 病 的 重 要 危 险 因 素 老 年 患 者 血 脂 异 常 会 受 到 多 种 合 并 症 的 影 响, 所 以, 老 年 高 血 压 患 者 的 血 脂 调 节 既 有 调 脂 治 疗 的 共 识, 也 有 其 特 殊 性 老 年 高 血 压 患 者 合 并 血 脂 异 常 绝 非 简 单 的 2 个 危 险 因 素 并 存, 而 是 两 者 之 间 相 互 影 响, 相 互 促 进, 具 有 密 切 关 系,2 种 危 险 因 素 中 度 升 高 时 对 心 血 管 病 的 绝 对 危 险 可 能 超 过 单 独 一 种 危 险 因 素 严 重 升 高 造 成 的 危 险 Framingham 心 脏 研 究 中 心 对 1990~1995 年 的 数 据 资 料 进 行 分 析 发 现, 高 血 压 患 者 血 脂 异 常 的 发 生 率 明 显 高 于 血 压 正 常 者 ( 男 性 :53% 37%; 女 性 :43% 20%) [1] ; 同 时 还 证 实, 高 血 压 与 血 脂 异 常 的 合 并 存 在 将 增 加 动 脉 粥 样 硬 化 及 心 血 管 疾 病 的 患 病 率 及 死 亡 率, 可 以 使 心 血 管 疾 病 的 风 险 增 加 3~4 倍 流 行 病 学 调 查 显 示, 男 性 患 者 中 86% 的 冠 脉 事 件 发 生 于 合 并 存 通 讯 作 者 : 叶 平 yeping@sina.com 在 包 括 血 脂 异 常 在 内 的 其 他 危 险 因 素 的 高 血 压 患 者, 在 女 性 患 者 中, 这 个 比 例 则 高 达 95% 血 脂 异 常 与 高 血 压 之 间 协 同 危 害 作 用 的 主 要 机 制 可 能 是 对 血 管 内 皮 细 胞 功 能 的 损 伤 及 对 肾 素 - 血 管 紧 张 素 系 统 的 过 度 激 活 多 个 大 规 模 临 床 试 验 研 究 表 明, 同 时 控 制 血 压 及 调 整 血 脂 患 者 获 益 更 大 心 脏 保 护 研 究 (heart protect study,hps) 中 41% 的 入 选 患 者 具 有 高 血 压 病 史, 结 果 显 示, 辛 伐 他 汀 与 降 压 药 物 联 用 可 减 少 主 要 终 点 事 件 的 发 生 年 第 3 届 全 国 健 康 与 营 养 检 测 调 查 (NHANES-Ⅲ) 研 究 结 果 显 示, 控 制 血 压, 积 极 调 脂 使 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (low-density lipoprotein cholesterol,ldl-c) 及 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (high density lipoprotein,hdl-c) 水 平 达 标 将 会 使 男 性 患 者 心 血 管 事 件 的 发 生 率 下 降 51%, 女 性 患 者 下 降 43% [2] 由 于 高 血 压 与 血 脂 异 常 在 心 血 管 疾 病 的 发 生 发 展 中 具 有 协 同 作 用, 所 以 同 时 控 制 血 压 和 血 脂 异 常 对 防 治 心 血 管 疾 病 将 更 加 有 益 [3] Kanbay 等 报 道, 阿 托 伐 他 汀 20 mg/d 治 疗 高 血 压 伴 血 脂 异 常 患 者, 与 单 纯 饮 食 控 制 相 比,24 小 时 平 均 收 缩 压 舒 张 压 白 昼 平 均 血 压 和 夜 晚 平 均 血 压 均 明 显 降 低 另 有 一 项 研 究 对 例 高 胆 固 醇 血 症 患 者 分 别 给 予 他 汀 类 或 其 他 降 脂 药 ( 氯 贝 特 或 消 胆 胺 ), 随 访 5 年 的 结 果 显 示, 接 受 他 汀 类 治 疗 的 患 者 血 压 下 降 的 幅 度 较 其 他 降 脂 药 物 明 显, 他 汀 类 的 降 压 作 用 在 很 大 程 度 上 独 立 于 胆 固 醇 水 平 的 下

22 降 [4] 盎 格 鲁 - 斯 堪 的 那 维 亚 心 脏 终 点 研 究 (anglo scandinavian cardiac outcome trial,ascot) 的 结 果 显 示, 氨 氯 地 平 和 阿 托 伐 他 汀 在 预 防 高 血 压 患 者 的 CHD 事 件 上 具 有 显 著 的 协 同 作 用 该 研 究 共 入 选 例 高 血 压 患 者, 随 机 分 入 以 氨 氯 地 平 为 基 础 的 治 疗 组 和 以 阿 替 洛 尔 为 基 础 的 治 疗 组 其 中, 例 总 胆 固 醇 6.5 mmol/l 的 患 者 被 进 一 步 随 机 分 入 阿 托 伐 他 汀 (10 mg/d) 组 或 安 慰 剂 组, 平 均 随 访 时 间 为 3.3 年 结 果 显 示, 与 安 慰 剂 组 相 比, 阿 托 伐 他 汀 组 主 要 终 点 事 件 ( 非 致 死 性 心 肌 梗 死 和 致 死 性 CHD) 总 体 心 血 管 事 件 和 卒 中 的 发 生 危 险 均 显 著 降 低 这 说 明 在 降 压 基 础 上 使 用 他 汀 类 降 脂 治 疗 可 进 一 步 改 善 高 血 压 患 者 的 临 床 预 后 [4] 抗 高 血 压 和 降 脂 治 疗 预 防 心 脏 事 件 试 验 (the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial,allhat-llt) 研 究 结 果 与 ASCOT 研 究 结 果 并 不 相 同 其 受 试 对 象 为 老 年 至 少 有 1 项 CHD 的 危 险 因 素 轻 度 高 TC 血 症 的 高 血 压 患 者, 在 常 规 降 压 的 基 础 上 加 用 普 伐 他 汀, 观 察 对 高 血 压 患 者 终 点 事 件 的 影 响 研 究 发 现, 无 论 是 作 为 一 级 终 点 的 总 病 死 率, 还 是 作 为 二 级 终 点 的 CHD 事 件,2 组 间 并 无 显 著 性 差 异, 其 他 如 卒 中 心 力 衰 竭 等 发 生 率 在 2 组 间 也 相 似 [5] ALLHAT-LLT 研 究 中 常 规 治 疗 组 32% 的 CHD 患 者 和 29% 的 非 CHD 患 者 在 试 验 期 间 开 始 服 用 他 汀 类 等 调 脂 药, 致 使 2 组 间 总 胆 固 醇 和 LDL-C 水 平 的 差 异 不 大, 另 一 方 面,ALLHAT-LLT 研 究 主 要 是 针 对 血 压 已 控 制 较 好 的 高 血 压 患 者 再 给 予 他 汀 类 药 物, 可 能 是 2 个 试 验 结 果 产 生 差 异 的 原 因 在 中 国 开 展 的 中 国 冠 心 病 二 级 预 防 研 究 (china coronary secondary prevention study,ccsps) 老 年 高 血 压 亚 组 分 析 中 [6], 对 名 老 年 高 血 压 患 者 的 数 据 进 行 分 析, 合 并 高 血 压 的 老 年 CHD 患 者 服 用 血 脂 康 常 规 剂 量 1200 mg/d, 平 均 随 访 4.5 年 血 脂 康 组 的 冠 脉 事 件 发 生 率 下 降 38.2%,CHD 死 亡 风 险 下 降 29.2%; 次 级 终 点 中, 血 脂 康 组 的 总 死 亡 降 低 专 家 论 坛 %, 肿 瘤 死 亡 降 低 22% 药 物 的 安 全 性 良 好 长 期 服 用 血 脂 康 能 够 降 低 中 国 心 梗 后 的 老 年 高 血 压 患 者 的 心 血 管 事 件 和 全 因 死 亡 率 降 压 药 与 调 脂 药 的 协 同 作 用 还 表 现 在 对 血 管 损 伤 的 保 护 上 动 物 实 验 证 实, 联 合 应 用 他 汀 类 药 物 及 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 阻 滞 剂 (angiotensin receptor blockers Ⅱ,ARB) 类 药 物 奥 美 沙 坦 可 以 逆 转 血 管 重 构,2 种 药 物 的 联 合 应 用 能 够 产 生 相 互 促 进 的 作 用 : 他 汀 类 药 物 能 够 增 加 ARB 类 药 物 对 一 氧 化 氮 合 酶 的 调 节 作 用, 而 ARB 能 够 使 他 汀 类 药 物 改 善 血 管 内 皮 功 能 不 全 逆 转 血 管 重 构 的 作 用 进 一 步 增 强 [7] 另 外, 选 择 30 例 伴 高 胆 固 醇 血 症 的 高 血 压 患 者 研 究 静 息 和 应 激 状 态 下 他 汀 类 和 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 (angiotensin converting enzyme inhibitors,acei) 对 血 管 反 应 性 和 血 管 舒 张 能 力 的 影 响, 结 果 发 现 2 种 药 物 联 合 使 用 时, 静 息 和 应 激 2 种 情 形 下 血 管 反 应 性 的 改 善 更 为 明 显, 提 示 他 汀 类 与 抗 高 血 压 药 物 联 合 使 用 对 高 胆 固 醇 血 症 患 者 血 管 结 构 损 伤 血 压 和 血 管 阻 力 的 影 响 具 有 显 著 的 叠 加 作 用 高 血 压 患 者 的 降 压 治 疗 是 防 治 缺 血 性 心 血 管 病 的 根 本 措 施, 但 部 分 降 压 药 物 对 脂 质 代 谢 可 能 产 生 不 良 影 响, 可 能 会 减 弱 降 压 治 疗 的 效 果, 从 而 不 利 于 降 压 药 物 的 抗 动 脉 粥 样 硬 化 作 用 同 时, 老 年 患 者 肝 肾 功 的 衰 退, 在 降 压 药 物 的 使 用 中 应 注 意 药 物 对 血 脂 的 影 响 对 高 血 压 伴 血 脂 异 常 患 者 的 降 压 治 疗 最 好 首 选 对 血 脂 水 平 的 控 制 有 益 或 呈 中 性 影 响 的 降 压 药 物, 如 钙 通 道 阻 滞 剂 (calcium channel blocker,ccb) ACEI 或 ARB 等 大 剂 量 的 利 尿 剂 或 β 受 体 阻 滞 剂 有 升 高 血 清 甘 油 三 酯 (TG) 总 胆 固 醇 (TC) 和 LDL-C 的 作 用, 使 用 期 间 需 注 意 复 查 血 脂, 必 要 时 调 整 调 脂 药 高 血 压 患 者 血 脂 异 常 治 疗 的 核 心 是 评 估 心 血 管 病 的 整 体 危 险, 由 于 我 国 高 血 压 的 发 病 率 高, 并 且 高 血 压 作 为 动 脉 粥 样 硬 化 的 危 险 因 素 对 缺 血

23 18 专 家 论 坛 性 心 血 管 病 的 影 响 最 大, 在 心 血 管 病 的 危 险 分 层 中 高 血 压 合 并 血 脂 异 常 者 即 为 缺 血 性 心 血 管 病 的 中 危 患 者, 如 合 并 多 个 其 他 危 险 因 素 ( 包 括 年 龄 ) 则 划 分 为 高 危 患 者 因 此, 绝 大 多 数 老 年 高 血 压 合 并 血 脂 异 常 者 为 缺 血 性 心 血 管 病 的 高 危 患 者, 应 当 按 照 指 南 确 定 的 血 脂 治 疗 切 点 和 目 标 值 积 极 谨 慎 地 进 行 调 脂 治 疗, 有 效 防 治 心 血 管 病 的 发 生 和 发 展 合 理 调 整 膳 食 和 改 变 生 活 方 式, 纠 正 其 他 危 险 因 素 是 药 物 治 疗 血 脂 异 常 的 基 础 在 此 基 础 上, 根 据 每 个 患 者 心 血 管 疾 病 的 危 险 度 和 血 脂 水 平 选 择 合 适 药 物 和 合 理 的 剂 量, 达 到 目 标 值 他 汀 类 是 目 前 临 床 处 方 量 第 一 的 降 脂 药 物, 被 公 认 具 有 多 效 性 研 究 显 示, 除 有 效 降 脂 外, 他 汀 类 还 具 有 一 定 的 降 压 效 果, 同 时 能 够 延 缓 心 肌 肥 厚 及 纤 维 化 进 程, 他 汀 对 高 血 压 造 成 的 肾 脏 功 能 损 害 也 具 有 保 护 作 用, 能 够 明 显 减 少 蛋 白 尿 另 外, 他 汀 类 还 与 多 种 降 压 药 物 具 有 协 同 作 用, 因 此, 对 于 高 血 压 合 并 血 脂 异 常 的 患 者 应 用 他 汀 类 治 疗 能 够 使 患 者 多 方 面 获 益 贝 特 类 及 烟 酸 类 以 降 低 TG 为 主, 兼 有 降 低 TC 和 LDL-C 以 及 升 高 HDL-C 的 作 用, 对 血 压 并 无 特 殊 影 响 ; 胆 酸 螯 合 剂 和 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂 主 要 降 低 TC 和 LDL-C, 与 他 汀 类 联 合 应 用 可 进 一 步 降 低 TC 和 LDL-C 老 年 高 血 压 患 者 需 遵 循 安 全 慎 重 的 原 则 进 行 调 脂 药 物 的 选 择, 注 意 降 压 药 对 血 脂 的 影 响 老 年 高 血 压 患 者 常 合 并 多 种 疾 病, 需 要 重 视 不 同 疾 病 对 血 脂 代 谢 的 影 响, 如 甲 状 腺 功 能 减 退 糖 尿 病 肾 脏 疾 患 等 可 引 起 脂 代 谢 变 化, 在 对 相 关 疾 病 的 治 疗 中, 血 脂 状 态 往 往 会 发 生 不 同 程 度 的 改 变, 调 脂 药 物 也 应 做 相 应 的 剂 量 调 整 此 外, 由 于 老 年 人 常 患 有 多 种 疾 病, 需 用 多 种 药 物 治 疗, 而 调 脂 药 物 又 需 长 期 服 用, 难 免 发 生 药 物 的 相 互 作 用, 应 当 注 意 监 测 药 物 的 不 良 反 应 目 前, 已 经 公 布 的 关 于 调 脂 治 疗 的 临 床 试 验 入 选 人 群 的 年 龄 均 <80 岁, 缺 乏 80 岁 人 群 研 究 的 结 果 对 于 高 龄 老 年 人 群 进 行 血 脂 筛 查 的 效 价 比 以 及 最 能 从 调 脂 治 疗 中 获 益 的 老 年 亚 组 等 仍 需 要 进 一 步 的 研 究 同 时 控 制 血 压 及 血 脂 并 非 简 单 地 让 降 脂 与 降 压 药 物 各 自 为 政, 而 要 根 据 临 床 试 验 的 研 究 结 果 科 学 配 伍, 发 挥 两 类 药 物 之 间 的 协 同 作 用, 以 获 得 1+1>2 的 作 用 效 果 (1)CCB 与 他 汀 联 合 :ASCOT 研 究 发 现, 与 β 受 体 阻 滞 剂 阿 替 洛 尔 加 用 阿 托 伐 他 汀 相 比, 新 的 联 合 用 药 方 案 ( 氨 氯 地 平 加 阿 托 伐 他 汀 ) 使 患 者 致 死 性 CHD 和 非 致 死 性 心 肌 梗 死 发 作 的 相 对 风 险 减 少 39%, 接 受 冠 状 动 脉 介 入 治 疗 和 搭 桥 手 术 的 风 险 减 少 27%, 这 种 作 用 在 治 疗 90 天 内 即 可 出 现, 并 持 续 存 在 于 整 个 研 究 中 总 之, 目 前 的 研 究 支 持 CCB 和 他 汀 合 用, 尤 其 是 氨 氯 地 平 和 阿 托 伐 他 汀 的 联 合 (2)ARB/ACEI 类 与 他 汀 类 联 合 : 临 床 研 究 表 明, 男 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 AT1 受 体 的 表 达 会 增 加 一 项 研 究 将 20 例 高 胆 固 醇 血 症 与 19 例 正 常 胆 固 醇 水 平 患 者 进 行 了 比 较, 结 果 发 现 注 入 血 管 紧 张 素 Ⅱ 后, 高 胆 固 醇 血 症 患 者 的 血 压 升 高 了 2 倍, AT1 受 体 表 达 增 加, 这 些 作 用 均 可 被 他 汀 类 药 物 所 阻 断 缬 沙 坦 和 氟 伐 他 汀 在 对 抗 HDL 氧 化 方 面 具 有 协 同 效 应 提 示 ARB 和 他 汀 类 之 间 具 有 有 益 的 协 同 作 用 有 关 ARB 和 他 汀 联 合 应 用 对 高 血 压 患 者 临 床 预 后 的 保 护 作 用 还 需 进 一 步 的 相 关 临 床 试 验 提 供 证 据 总 之, 高 血 压 合 并 血 脂 异 常 使 发 生 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 血 管 疾 病 的 风 险 明 显 增 高, 高 血 压 及 血 脂 异 常 是 贯 穿 所 有 心 血 管 事 件 可 变 性 的 风 险 因 素, 积 极 有 效 地 降 压 和 降 脂 治 疗, 无 疑 可 以 显 著 降 低 心 血 管 事 件 的 发 生 率 心 血 管 死 亡 率 和 总 死 亡 率 而 流 行 病 学 资 料 显 示, 合 并 血 脂 异 常 的 高 血 压 患 者 仅 有 10% 能 够 达 到 治 疗 目 标, 因 此, 对 于 该 部 分 患 者 的 治 疗 仍 然 是 任 重 而 道 远 在 临 床 工 作 中, 应 该 寻 找 有 效 控 制 心 血 管 病 整 体 危 险 的 方 式, 同 时 干 预 血 压 与 血 脂, 构 筑 防 治 心 血 管 事 件

24 专 家 论 坛 19 的 全 面 防 线 [1] Loyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, et al. Crossclassification of jnc Ⅳ blood pressure stages and risk group s in the framingham heart study[j]. Arch Intern Med, 1999, 159 (18): [2] Wong ND, Pio JR, Franklin SS, et al. Preventing coronary events by optimal control of blood p ressure and lip ids in patients with the metabolic syndrome[j]. Am J Cardiol, 2003, 91(12): [3] KanbayM, YildirirA, Bozbas H, et al. Statin therapy help s to control blood pressure levels in hypertensive dyslip idemic patients[j]. Ren Fail, 2005, 27(3): [4] Sever P, Dahlöf B, Poulter N, et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial[J]. Eur Heart J, 2006, 27(24): [5] The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcome inmoderate hypercholesterolemic hypertensive patients randomized to p ravastatin vs usual care: the antihypertensive and lipidlowering treatment to prevent heart attack trial(allha-llt)[j]. JAMA, 2002, 288(23): [6] Li JJ, Lu ZL, Kou WR, et al. Beneficial impact of Xuezhikang on cardiovascular events and mortality in elderly hypertensive patients with previous myocardial infarction from the China Coronary Secondary Prevention Study (CCSPS)[J]. J Clin Pharmacol, 2009, 49(8): [7] Yamamoto E, Yamashita T, Tanaka T, et al. Pravastatin enhances beneficial effects of olmesartan on vascular injury of salt-sensitive hypertensive rats, via pleiotropic effects[j]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(3): [8] Jose MV, Jose T, Mari CD, et al. Vascular protection of dual therapy (atorvastatin-amlodipine) in hypertensive patients. J Am Soc Nephrol, 2006, 17(12 Suppl 3):S189-S193. 收 稿 日 期 :

25 20 专 家 论 坛 (, ) 目 前, 越 来 越 多 的 心 血 管 临 床 医 生 开 始 关 注 血 糖 问 题, 这 对 全 面 控 制 心 血 管 危 险 因 素 无 疑 是 十 分 重 要 的 但 是, 近 年 来 的 许 多 强 化 降 糖 临 床 试 验 的 结 果 又 给 我 们 带 来 许 多 困 惑, 特 别 是 一 些 阴 性 结 果 让 人 误 以 为 血 糖 管 理 并 不 重 要, 因 此, 认 真 学 习 充 分 认 识 正 确 理 解 这 些 临 床 试 验 的 临 床 意 义 更 加 重 要, 本 文 仅 就 近 来 强 化 降 糖 临 床 试 验 的 结 果 进 行 浅 析 糖 尿 病 控 制 和 并 发 症 试 验 (diabetes control and complications trial,dcct) 以 及 以 后 的 随 访 研 究 表 明, 强 化 降 糖 治 疗 [ 糖 化 血 红 蛋 白 (HbA1c)<7%)] 不 仅 可 以 降 低 60% 的 微 血 管 病 变 发 生 率, 而 且 在 其 后 续 的 9 年 随 访 中 发 现, 当 初 进 行 强 化 治 疗 的 患 者 心 血 管 事 件 的 发 生 率 下 降 42%, 非 致 死 性 心 肌 梗 死 卒 中 和 心 血 管 死 亡 的 风 险 下 降 57% [1-3] 英 国 前 瞻 性 糖 尿 病 研 究 (United Kingdom prospective diabetes study,ukpds) 选 入 新 诊 断 的 糖 尿 病 病 患 者, 观 察 10 年 发 现, 与 常 规 降 糖 组 相 比, 强 化 降 糖 组 微 血 管 并 发 症 减 少 25%, 且 微 血 管 并 发 症 发 生 风 险 和 HbA1c 值 呈 线 性 相 关, 而 心 血 管 并 发 症 虽 下 降 16%, 但 未 达 到 统 计 学 差 异 (P=0.052) [4,5] 基 于 以 上 研 究, 美 国 糖 尿 病 学 会 (American Diabetes Association,ADA) 建 议 糖 尿 病 患 者 HbA1c 总 体 目 标 值 定 于 <7% 个 体 目 标 是 不 导 致 明 显 低 血 糖 情 况 下 尽 量 降 至 正 常 最 近 公 布 的 控 制 糖 尿 病 患 者 心 血 管 危 险 研 究 通 讯 作 者 : 郝 玉 明 haoyuming@medmail.com.cn (action to control cardiovascular risk in diabetes, ACCORD) 纳 入 了 例 具 有 心 血 管 高 危 因 素 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 一 组 使 用 强 化 降 糖 治 疗 使 HbA1c 降 至 6% 以 下, 另 一 组 控 制 在 7%~7.9%, 预 计 观 察 5 年,1 年 内 强 化 降 糖 组 HbA1c 由 8.1% 降 至 6.4%, 普 通 降 糖 组 HbA1c 降 至 7.5% 结 果 在 观 察 至 平 均 3.5 年 时 发 现, 强 化 降 糖 组 表 现 了 更 高 的 死 亡 率, 且 低 血 糖 发 生 率 也 达 16%, 故 研 究 者 决 定 提 [6, 前 终 止 试 验 7] 2008 年 结 束 的 关 于 强 化 降 糖 与 微 血 管 和 大 血 管 并 发 症 关 系 的 研 究 (action in diabetes and vascular disease,advance), 纳 入 具 有 心 血 管 病 或 心 血 管 病 危 险 因 素 的 例 患 者, 观 察 8 年 的 结 果 显 示, 强 化 降 糖 组 HbA1c 的 目 标 值 <6.5%, 普 通 降 糖 组 为 7% 结 果 发 现, 虽 然 微 血 管 并 发 症 在 强 化 降 糖 组 明 显 降 低, 但 全 因 死 亡 率 包 括 心 血 管 病 因 的 死 亡 以 及 大 血 管 的 并 发 症 在 两 组 之 间 没 有 表 现 出 明 显 差 异 [6,8] 随 访 持 续 5.25 年 的 退 伍 军 人 糖 尿 病 试 验 (veterans affairs diabetes trial,vadt) 纳 入 了 例 2 型 糖 尿 病 的 患 者, 平 均 病 史 11.5 年, 基 础 HbA1c 为 9.4% 随 机 分 为 强 化 降 糖 组 (HbA1c 的 目 标 值 <6.0%), 而 普 通 降 糖 组 (HbA1c 的 目 标 值 是 8%~9%), 随 访 观 察 5.6 年, 结 果 发 现, 终 点 事 件 的 发 生 率 在 两 组 之 间 没 有 明 显 差 异 [6,9] 以 上 提 到 的 强 化 降 糖 临 床 试 验 的 结 果 不 一, 可 能 和 其 临 床 试 验 设 计 的 差 别 有 关 : (1) 强 化 降 糖 概 念 不 同, 对 照 标 准 有 异 : 在 最 初 的 强 化 降 糖 临 床 试 验 设 计 上, 强 化 降

26 糖 血 糖 要 求 的 数 值 较 后 来 的 试 验 高, 即 后 来 的 更 加 严 格 DCCT 试 验 的 强 化 标 准 是 HbA1c<7.0%, ACCORD 研 究 强 化 降 糖 治 疗 使 HbA1c 降 至 6% 以 下, ADVANCE 研 究 强 化 降 糖 组 HbA1c 的 目 标 值 <6.5%, VADT 研 究 强 化 降 糖 组 HbA1c 的 目 标 值 <6.0% 此 外, 对 照 组 的 标 准 也 不 同 :ACCORD 研 究 对 照 组 HbA1c 的 目 标 值 控 制 在 7.0%~7.9%; A D VA N C E 研 究 普 通 降 糖 组 H b A 1 c 的 目 标 值 为 7 % ; VA D T 试 验 对 照 组 H b A 1 c 的 目 标 值 是 8%~9%; (2) 入 选 的 人 群 不 同 : 早 期 试 验 研 究 纳 入 的 患 者 大 多 是 没 有 心 血 管 危 险 因 素 的 较 年 轻 的 1 型 糖 尿 病 患 者 和 最 新 诊 断 的 糖 尿 病 患 者, 而 后 来 的 强 化 试 验 研 究 纳 入 的 患 者 多 是 合 并 心 血 管 疾 病 和 心 血 管 高 危 人 群 (3) 干 预 的 时 机 不 同 : 早 期 强 化 降 糖 试 验 研 究 干 预 时 间 较 早, 而 后 期 的 强 化 降 糖 试 验 研 究 干 预 时 间 较 晚 UKPDS 干 预 最 早, 为 糖 尿 病 初 期 ;DVANCE 研 究 干 预 时 间 为 糖 尿 病 史 8 年 ; 而 ACCORD 研 究 干 预 时 间 为 糖 尿 病 病 史 10 年 ;VADT 研 究 干 预 时 间 为 糖 尿 病 病 史 超 过 11.5 年 分 析 最 近 的 强 化 降 糖 临 床 试 验 阴 性 结 果 的 原 因 很 多, 主 要 有 : 增 加 (1) 强 化 降 糖 组 更 多 地 发 生 低 血 糖 而 使 事 件 (2) 强 化 降 糖 组 使 用 药 物 更 多, 可 能 有 更 多 的 药 物 不 良 反 应, 包 括 某 些 药 物 对 心 脏 的 不 良 影 响 (3) 强 化 降 糖 治 疗 者 的 体 重 增 加 等 强 化 降 糖 研 究 的 阴 性 结 果 不 等 于 降 糖 不 重 要 对 于 糖 尿 病 患 者, 降 低 血 糖 的 获 益 是 十 分 肯 定 的, 近 来 强 化 降 糖 临 床 试 验 的 阴 性 结 果 绝 对 不 可 以 降 低 我 们 对 血 糖 的 关 注, 实 际 上, 当 今 心 血 管 临 床 医 生 对 血 糖 的 重 视 还 远 远 不 够, 因 此, 对 于 心 血 管 医 生 而 言, 强 化 降 糖 首 先 是 理 念 上 的 强 化, 而 不 是 数 值 上 的 强 化 要 使 更 多 的 心 血 管 医 生 重 视 专 家 论 坛 21 血 糖 异 常 的 早 期 筛 查 重 视 血 糖 的 早 期 干 预 重 视 对 血 糖 异 常 的 合 理 治 疗, 因 此, 需 要 对 心 血 管 医 生 开 展 强 化 降 糖 教 育 目 前, 我 们 关 注 的 血 糖 管 理 目 标 是 HbA1c, 因 为 它 反 映 了 血 糖 的 长 期 控 制 水 平, 但 是, 这 个 目 标 值 是 靠 平 时 的 指 标 来 完 成 的, 并 且 是 由 不 同 指 标 ( 空 腹 血 糖 和 餐 后 血 糖 ) 共 同 决 定 的, 所 以 它 只 是 在 总 体 上 反 映 了 血 糖 的 控 制 情 况, 并 不 能 完 全 反 映 血 糖 的 控 制 水 平 因 此, 应 当 强 调 每 天 的 血 糖 值 空 腹 血 糖 值 及 餐 后 血 糖 值 应 当 控 制 的 水 平, 把 平 时 工 作 做 好, 才 能 获 得 满 意 的 长 远 效 果 因 此, 强 化 平 时 血 糖 管 理 指 标 比 单 纯 强 化 长 期 目 标 更 重 要 目 前, 按 国 际 和 国 内 指 南 标 准, 基 本 是 把 空 腹 血 糖 控 制 在 7 mmol/l, 餐 后 血 糖 控 制 在 7.8~10.0 mmol/l 这 样 才 能 保 证 HbA1c 长 远 目 标 的 实 现 及 减 少 低 血 糖 的 发 生 对 心 血 管 病 患 者 血 糖 管 理 的 过 程 中 应 当 强 化 的 一 个 重 要 理 念 是 : 不 仅 关 注 空 腹 血 糖, 更 要 重 视 餐 后 血 糖, 切 忌 发 生 低 血 糖 目 前, 心 血 管 医 生 对 空 腹 血 糖 的 检 查 已 经 非 常 普 遍, 这 说 明 对 空 腹 血 糖 的 认 识 有 所 提 高, 但 对 餐 后 血 糖 的 检 查 差 距 还 很 大, 许 多 调 查 和 研 究 显 示, 很 多 心 血 管 医 生 仍 然 未 把 检 查 餐 后 血 糖 列 为 常 规, 说 明 大 家 对 餐 后 血 糖 的 重 视 不 够, 而 实 际 上, 餐 后 血 糖 对 大 血 管 病 变 的 预 测 价 值 远 远 高 于 空 腹 血 糖, 餐 后 血 糖 与 冠 心 病 关 系 更 加 密 切, 并 且 餐 后 血 糖 对 远 期 HbA1c 达 标 贡 献 更 大, 因 此, 常 规 检 测 餐 后 血 糖, 重 视 控 制 餐 后 血 糖 十 分 重 要 近 年 来, 强 化 降 糖 结 果 不 满 意 的 原 因 之 一 是 低 血 糖 的 发 生, 一 次 严 重 的 低 血 糖 可 以 引 发 严 重 的 心 脏 不 良 事 件 甚 至 死 亡, 抵 消 多 年 的 降 糖 努 力, 特 别 是 心 血 管 疾 病 的 患 者 发 生 低 血 糖 可 能 致 命 所 以, 严 格 防 止 发 生 低 血 糖 更 加 重 要 需 要 提 出 的 是, 对 糖 尿 病 患 者 不 能 再 用 适 用 于 正 常 健 康 者 的 低 血 糖 标 准, 正 常 健 康 者 的 血 糖 值 低 于 2.8 mmol/l