392 in Diabetes (ACCORD) 1 這 樣 一 個 具 有 指 標 性 的 研 究 來 解 惑, 而 且 都 希 望 在 這 個 研 究 中 看 到 心 中 預 期 的 結 果 今 年 各 方 矚 目 的 ACCORD 研 究 結 果 終 於 陸 續 發 表, 但 是 面 對 這
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1 內 科 學 誌 2010:21: ACCORD 羅 東 博 愛 醫 院 心 臟 內 科 摘 要 糖 尿 病 本 身 和 它 常 伴 隨 的 疾 患 ( 如 高 血 壓 與 血 脂 異 常 ) 都 是 心 血 管 疾 病 的 獨 立 危 險 因 子 然 而 在 糖 尿 病 人 更 嚴 格 地 控 制 血 糖 和 其 他 危 險 因 子 的 效 益 如 何, 仍 缺 乏 明 確 證 據 為 了 解 決 這 個 長 期 持 續 的 問 題, 控 制 糖 尿 病 患 者 心 血 管 疾 病 風 險 的 行 動 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes(ACCORD) 研 究 是 評 估 加 強 血 糖 血 壓 以 及 血 脂 ( 合 併 fibrate 和 statin) 治 療, 在 高 危 險 糖 尿 病 人 的 好 處 與 風 險 遺 憾 的 是 ACCORD 血 糖 試 驗 因 為 加 強 治 療 組 的 死 亡 率 增 加 而 在 2008 年 2 月 提 前 結 束 2010 年 4 月 同 樣 出 人 意 外 的 新 發 表 數 據 顯 示 ACCORD 血 壓 試 驗 中 將 收 縮 壓 控 制 在 120 毫 米 汞 柱 以 下 和 140 毫 米 汞 柱 以 下 比 較, 無 法 減 少 致 死 性 和 非 致 死 性 心 血 管 事 件 的 複 合 預 後 ACCORD 血 脂 試 驗 中 合 併 fibrate 和 simvastatin 也 呈 現 負 面 結 果 本 文 中 我 們 將 回 顧 告 一 段 落 的 ACCORD 研 究 和 它 對 臨 床 實 踐 的 影 響, 雖 然 它 是 一 個 負 面 結 果 的 研 究, 但 在 糖 尿 病 人 的 完 整 處 置 上 提 供 了 許 多 正 面 的 含 意 關 鍵 詞 : 第 二 型 糖 尿 病 (Type 2 diabetes) 加 強 治 療 (Intensive treatment) 血 糖 控 制 (Glycemic control) 高 血 壓 (Hypertension) 血 脂 異 常 (Dyslipidemia) ACCORD 研 究 (ACCORD study) 前 言 多 數 糖 尿 病 人 會 同 時 罹 患 其 他 危 險 因 子 ( 如 肥 胖 高 血 壓 血 脂 異 常 等 ), 都 與 心 血 管 疾 病 之 間 存 在 密 切 的 關 係 因 此, 對 糖 尿 病 人 不 應 只 關 注 或 治 療 高 血 糖, 還 要 篩 檢 其 他 可 能 存 在 的 危 險 因 子 並 予 介 入 治 療 近 年 來 許 多 研 究 已 經 證 實 嚴 格 控 制 血 壓 和 膽 固 醇 能 夠 改 善 糖 尿 病 人 的 預 後, 然 而 並 無 足 夠 證 據 顯 示 降 低 血 糖 有 同 樣 效 益, 是 否 因 為 我 們 的 努 力 還 不 夠? 所 以 許 多 治 療 三 高 的 藥 物 試 驗 都 朝 著 加 強 (intensive) 治 療 越 低 越 好 的 方 向, 希 望 找 到 最 大 效 益 的 底 限 值 加 上 目 前 針 對 第 二 型 糖 尿 病 type 2 diabetes(t2dm) 病 患 設 定 的 血 糖 血 壓 血 脂 目 標 值 所 依 據 的 證 據 並 不 充 足, 我 們 需 要 類 似 Action to Control Cardiovascular Risk 聯 絡 人 : 通 訊 處 : 宜 蘭 縣 羅 東 鎮 南 昌 街 83 號 羅 東 博 愛 醫 院 心 臟 內 科
2 392 in Diabetes (ACCORD) 1 這 樣 一 個 具 有 指 標 性 的 研 究 來 解 惑, 而 且 都 希 望 在 這 個 研 究 中 看 到 心 中 預 期 的 結 果 今 年 各 方 矚 目 的 ACCORD 研 究 結 果 終 於 陸 續 發 表, 但 是 面 對 這 樣 歷 經 5 年, 耗 費 龐 大 金 錢 和 人 力 資 源, 結 果 卻 大 相 逕 庭 的 大 型 研 究, 對 許 多 高 度 期 望 的 人, 心 情 可 以 用 震 驚 而 後 扼 腕 來 形 容 試 圖 加 強 治 療 糖 尿 病 人 不 僅 沒 有 降 低 其 心 血 管 風 險, 還 可 能 會 產 生 負 面 效 應, 其 結 果 難 道 只 是 告 訴 我 們 T2DM 高 危 險 患 者 的 血 壓 血 糖 不 須 降 得 太 低 而 且 在 使 用 statin 的 基 礎 上 額 外 給 予 fibrate 並 無 助 益 嗎? 經 過 多 方 熱 烈 討 論 後, 雖 然 看 法 不 太 一 致, 我 們 認 為 這 項 研 究 結 果 雖 然 是 失 敗 的, 卻 帶 給 我 們 許 多 正 面 的 啟 發, 提 示 我 們 應 該 用 甚 麼 態 度 和 方 法 來 處 理 三 高 的 問 題 ACCORD 研 究 的 背 景 流 行 病 學 的 數 據 顯 示 血 糖 愈 高, 心 血 管 疾 病 發 生 率 就 愈 高, 糖 化 血 色 素 (HbA1C) 每 增 加 1%, 心 血 管 事 件 便 增 加 18% 2, 因 此 可 以 假 設 把 血 糖 降 到 正 常 範 圍 就 能 防 止 心 血 管 疾 病 但 多 年 的 介 入 治 療 試 驗 中 只 有 英 國 前 瞻 性 糖 尿 病 研 究 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 中 針 對 342 個 肥 胖 T2DM 患 者 的 metformin 治 療 組 有 意 義 地 減 少 心 肌 梗 塞 發 生 率, 其 HbA1C 在 加 強 治 療 組 為 7.4%( 對 照 組 為 8.0%) 3 過 去 尚 未 有 把 HbA1C 降 到 正 常 6.0% 以 下 的 試 驗, 因 為 準 則 告 訴 我 們 降 到 7.0% 以 下 就 好, 還 顧 慮 到 其 困 難 度 以 及 可 能 發 生 低 血 糖 體 重 增 加 等 副 作 用 流 行 病 學 研 究 資 料 也 告 訴 我 們 糖 尿 病 人 的 血 壓 如 超 過 115/75 mm Hg, 其 心 血 管 事 件 與 死 亡 率 都 會 增 加 4 以 往 的 降 壓 臨 床 試 驗 多 數 不 是 只 針 對 糖 尿 病 人, 許 多 可 減 少 糖 尿 病 人 心 血 管 事 件 的 證 據 都 是 其 中 糖 尿 病 次 族 群 事 後 分 析 (post hoc subgroup analysis) 的 結 果 UKPDS 研 究 ( 血 壓 目 標 值 小 於 150/85 mmhg) 5 和 高 血 壓 理 想 治 療 研 究 Hypertension Optimal Treatment (HOT) 6 ( 舒 張 壓 設 定 80mm Hg 與 對 照 組 90mmHg 比 較 ) 兩 組 病 人 最 後 血 壓 控 制 都 未 能 達 到 最 初 設 定 的 目 標 值, 但 均 可 顯 示 嚴 格 控 制 血 壓 更 能 減 少 糖 尿 病 相 關 的 心 血 管 事 件 因 此 目 前 多 數 準 則 雖 然 推 薦 將 糖 尿 病 患 者 的 血 壓 控 制 在 130/80 mm Hg 以 下, 顯 然 這 一 目 標 值 的 證 據 力 略 嫌 不 足 目 前 很 少 有 大 型 前 瞻 性 臨 床 試 驗 將 收 縮 壓 目 標 值 設 定 在 130mm Hg, 甚 至 接 近 正 常 120mmHg 糖 尿 病 人 最 常 合 併 的 血 脂 異 常 是 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) 降 低, 其 次 才 是 三 酸 甘 油 酯 triglyceride (TG) 或 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) 升 高 的 問 題, 同 時 多 是 小 而 密 集 的 LDL-C 增 加, 更 容 易 氧 化 或 糖 化 造 成 動 脈 硬 化 7 已 有 很 多 證 據 支 持 在 糖 尿 病 人 降 低 LDL-C 能 有 效 減 少 20-40% 的 心 血 管 事 件, 但 是 增 加 HDL-C 降 低 TG 效 益 如 何 的 研 究 卻 不 多 美 國 糖 尿 病 學 會 American Diabetes Association (ADA) 主 張 TG 應 小 於 150 mg/dl 8 ; 國 家 膽 固 醇 教 育 計 劃 成 人 治 療 指 引 第 三 版 National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III 設 定 non-hdl 小 於 130 mg/dl 都 缺 乏 有 力 證 據 支 持 9 Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) 試 驗 的 結 果 未 能 證 實 在 T2DM 病 人 使 用 fenofibrate 有 助 於 預 後 10, 一 般 認 為 是 因 為 此 試 驗 受 到 statin 污 染 所 致,HDL-C 的 差 異 在 此 試 驗 僅 7.5%, 是 否 顯 示 fibrate 類 藥 物 增 加 HDL-C 的 效 力 不 足? 然 而 Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) 研 究 報 告 在 糖 尿 病 的 冠 心 病 患 者 ( 平 均 LDL-C 已 低 到 110 mg/dl) 給 予 gemfibrozil,tg 降 低 25%,HDL-C 增 加 6%, 五 年 後 冠 心 病 事 件 能 夠 減 少 22% 11 所 以 有 人 寄 望 在 T2DM 病 人 經 過 statin 治 療 後, 加 入 fibrate 類 藥 物 可 以 再 把 冠 心 病 事 件 降 得 更 低 合 併 statin 和 fibrate 類 藥 物 有 增 加 肌 炎 及 橫 紋 肌 溶 解 症 的 疑 慮, 但 如 果 使 用 的 是 fenofibrate 風 險 並 不 高 12 除 了 上 述 諸 多 尚 未 釋 疑 的 問 題 外, 有 效 控 制 糖 尿 病 人 的 血 壓 和 膽 固 醇 的 確 可 以 減 少 心 血 管 事 件, 但 其 絕 對 發 生 率 仍 然 很 高, 也 就 是 有 待 解 決 的 殘 留 風 險 (residual risk) 13, 即 使 經 過 理 想 的 statin 治 療, 糖 尿 病 人 初 級 與 次 級 預 防 的 心 血 管 事 件 都 比 非 糖 尿 病 人 高 14
3 ACCORD and Risk-Factor Control in Type 2 Diabetes 393 ACCORD 研 究 簡 介 ACCORD 研 究 是 由 美 國 哥 倫 比 亞 大 學 主 持, 並 由 美 國 國 家 心 肺 血 液 研 究 所 National Heart, Lung, and Blood Institute 與 國 立 衛 生 研 究 院 National Institutes of Health 提 供 資 助 的 臨 床 研 究 其 主 旨 在 探 討 更 積 極 降 血 糖 降 血 壓 與 降 血 脂 治 療 對 T2DM 患 者 預 後 的 影 響 受 試 者 是 T2DM 比 較 高 危 險 的 族 群, 平 均 年 齡 為 62 歲, 平 均 病 程 大 於 10 年, 至 少 已 有 一 種 明 確 的 心 血 管 疾 病 ( 占 37%) 或 具 備 2 項 心 血 管 危 險 因 素 ( 如 高 血 壓 高 血 脂 吸 煙 肥 胖 等 ), 同 時 HbA1c 值 相 對 較 高 ( 平 均 8.3%) 共 選 入 10,251 個 病 例, 採 用 隨 機 化 多 中 心 雙 重 2 2 階 乘 (factorial) 設 計, 分 為 降 血 糖 支 降 血 壓 支 與 降 血 脂 支 3 部 分 1 :( 表 一 ) (1) 降 血 糖 治 療 試 驗 15 :10,251 例 患 者 全 部 進 入 此 部 分 的 研 究 將 受 試 者 隨 機 分 為 加 強 降 血 糖 組 (HbA1C 目 標 值 < 6.0%) 與 標 準 降 血 糖 組 (HbA1C 目 標 值 7.0% ~ 7.9%) (2) 降 血 壓 治 療 試 驗 16 : 包 括 4,733 例 患 者, 隨 機 分 配 至 加 強 降 血 壓 組 ( 收 縮 壓 目 標 值 < 120 mmhg) 與 標 準 降 血 壓 組 ( 收 縮 壓 目 標 值 < 140 mmhg) (3) 降 血 脂 治 療 試 驗 17 : 包 括 5,518 例 患 者, 經 過 simvastatin 治 療 後 其 LDL-C 均 得 到 滿 意 控 制 在 繼 續 使 用 statin 治 療 的 基 礎 上 隨 機 分 為 接 受 fenofibrate 或 安 慰 劑 兩 組 治 療 ACCORD 研 究 有 三 個 主 要 假 設 : 1. 目 標 HbA1c< 6.0% 的 治 療 策 略 比 目 標 HbA1C 為 % 的 治 療 策 略 能 夠 減 少 更 多 的 心 血 管 病 事 件 2. 在 血 糖 控 制 很 好 的 情 況 下, 目 標 收 縮 壓 <120mmHg 比 目 標 收 縮 壓 <140 mmhg 的 治 療 策 略 更 能 減 少 心 血 管 病 事 件 發 生 率 3. 在 血 糖 控 制 很 好 的 情 況 下, 使 用 fibrate 來 增 加 HDL-C 與 降 低 TG, 並 且 使 用 statin 降 低 LDL-C 的 治 療 策 略 比 單 用 statin 降 低 LDL-C 的 策 略 更 能 減 少 心 血 管 病 事 件 發 生 率 這 3 部 分 研 究 的 主 要 終 點 為 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 非 致 死 性 中 風 或 心 血 管 死 亡, 從 2001 年 開 始, 於 2009 年 6 月 結 束, 計 劃 追 蹤 9 年, 其 結 果 數 據 見 表 二 一 ACCORD 血 糖 試 驗 長 期 以 來 許 多 學 者 堅 信 將 T2DM 患 者 的 血 糖 值 控 制 在 正 常 或 接 近 正 常, 有 助 於 減 少 心 血 管 併 發 症 的 發 生 但 在 ACCORD- 血 糖 試 驗 的 結 果 顯 示 加 強 血 糖 控 制 組 (HbA1C<6.0%) 反 而 比 標 準 治 療 組 (HbA1C 為 %) 的 死 亡 率 還 高 了 22%, 有 明 顯 的 統 計 學 意 義 (p=0.04), 14 表 一 :ACCORD 研 究 的 雙 重 2 X 2 階 乘 設 計 降 血 壓 支 降 血 脂 支 A 組 B 組 降 血 糖 支 收 縮 壓 <120mmHg 收 縮 壓 <140mmHg 共 計 ( 人 數 ) simvastatin 加 fenofibrate simvastatin HbAIC < 6% 1,178 1,193 1,383 1,374 5,128 HbAIC % 1,184 1,178 1,370 1,391 5,123 2,362 2,371 2,753 2,765 共 計 ( 人 數 ) 4,733 5,518 10,251 表 二 : ACCORD 研 究 中 加 強 治 療 組 與 標 準 治 療 組 的 預 後 比 較 : 降 血 糖 支 的 主 要 終 點 為 全 死 亡 率 ; 降 血 脂 支 及 降 血 壓 支 主 15,16,17 要 終 點 為 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 非 致 死 性 中 風 和 心 血 管 死 亡 等 心 血 管 事 件 ACCORD 研 究 隨 機 分 配 病 患 人 數 加 強 治 療 組 達 主 要 終 點 比 率 標 準 治 療 組 達 主 要 終 點 比 率 HR (95% CI) P 值 降 血 糖 支 10, (5%) 203(4%) 1.22 ( ) 0.04 降 血 壓 支 4, % 2.09% 0.88( ) 0.20 降 血 脂 支 5, % 2.4% 0.92( ) 0.32
4 394 而 且 研 究 的 主 要 終 點 也 沒 改 善 (p=0.16) 15 基 於 倫 理 方 面 的 考 量, 在 2008 年 2 月 決 定 提 前 終 止 此 降 血 糖 支 試 驗 其 他 兩 部 分 研 究 ( 降 血 壓 支 與 降 血 脂 支 ) 仍 繼 續 按 計 劃 進 行, 但 降 血 糖 都 改 為 標 準 治 療 此 消 息 經 媒 體 披 露 還 一 度 引 起 國 內 民 眾 對 降 血 糖 治 療 的 誤 解, 事 實 上 ACCORD- 血 糖 試 驗 每 年 每 1,000 例 只 多 發 生 3 次 死 亡 事 件 (14 比 11), 相 較 以 往 T2DM 病 人 死 亡 率 的 觀 察 數 據 是 每 年 每 1,000 例 50 件, 低 了 很 多 其 死 亡 率 甚 至 比 UKPDS 還 低, 而 後 者 還 是 新 診 斷 年 輕 的 糖 尿 病 族 群 4 目 前 死 亡 率 增 高 的 實 際 原 因 還 不 清 楚, 研 究 人 員 初 步 推 測 血 糖 降 得 太 快 和 體 重 增 加 是 可 能 原 因, 但 多 數 人 質 疑 是 低 血 糖 所 致 ACCORD 研 究 的 後 續 分 析 認 為 死 亡 率 增 加 不 是 因 為 低 血 糖 或 任 何 藥 物 及 其 組 合, 而 是 出 現 在 經 過 加 強 血 糖 控 制 仍 無 法 將 HbA1c 降 到 7% 以 下 的 族 群, 換 句 話 說 死 亡 率 增 加 不 在 加 強 治 療 本 身, 而 是 因 為 加 強 治 療 失 敗, 在 加 強 血 糖 控 制 組 的 死 亡 風 險 從 (HbA1c) 6% 至 9% 呈 線 性 關 係 增 加, 對 治 療 的 反 應 不 佳 (HbA1c 大 於 7%) 與 標 準 治 療 組 比 較, 才 會 發 生 死 亡 率 增 加, 和 治 療 策 略 無 關 18 此 分 析 也 顯 示 死 亡 率 到 第 二 年 才 明 顯 攀 升, 且 第 一 年 的 死 亡 率 與 HbA1c 呈 線 性 關 係, 這 也 駁 斥 了 血 糖 降 太 快 的 說 法 但 仍 然 無 法 解 釋 加 強 治 療 組 能 減 少 21% 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 (p=0.01), 死 亡 率 何 以 反 而 增 加? 嚴 格 控 制 血 糖 能 否 改 善 T2DM 病 人 大 血 管 病 變 的 預 後? 是 2008 年 爭 論 不 休 的 議 題,Ray 及 其 同 僚 在 Lancet 發 表 了 綜 合 ACCORD 等 5 項 T2DM 加 強 降 血 糖 研 究 的 統 合 分 析 指 出, 與 常 規 治 療 相 比, 加 強 降 血 糖 心 血 管 事 件 降 低 了 15%, 有 統 計 學 意 義 19 二 ACCORD 血 壓 試 驗 ACCORD 試 驗 降 血 壓 支 研 究 是 把 4,734 名 有 高 血 壓 患 者 分 成 兩 組, 目 的 是 比 較 加 強 降 血 壓 治 療 ( 收 縮 壓 目 標 值 <120mmHg) 或 標 準 降 血 壓 治 療 ( 收 縮 壓 目 標 值 <140mmHg) 對 於 T2DM 患 者 心 血 管 預 後 的 影 響 其 主 要 終 點 為 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 非 致 死 性 中 風 和 心 血 管 死 亡 等 心 血 管 事 件 經 過 1 年 時, 加 強 降 血 壓 組 與 標 準 降 血 壓 組 患 者 平 均 收 縮 壓 分 別 達 到 119.3mmHg 與 133.5mmHg, 平 均 追 蹤 4.7 年 後, 研 究 結 果 顯 示, 與 標 準 治 療 組 發 生 237 起 心 血 管 事 件 相 比, 加 強 治 療 組 有 208 起, 沒 有 統 計 學 差 異 (1.87% 比 2.09%, p = 0.20) 16 所 以 試 圖 將 T2DM 患 者 血 壓 控 制 在 120mmHg 以 下 並 不 能 使 患 者 獲 益 更 多, 相 反 地, 可 能 會 發 生 低 血 壓 或 血 鉀 過 高 的 併 發 症 (3.3% 比 1.3%, p<0.001) 但 在 預 設 的 次 要 終 點 中, 加 強 治 療 組 中 風 危 險 低 了 41% (0.32% 比 0.53%, p=0.01), 大 約 每 89 例 患 者 治 療 5 年 才 能 避 免 1 次 中 風, 其 成 本 效 益 比 並 不 理 想 因 為 它 是 次 要 終 點 不 是 主 要 終 點, 我 們 不 必 冒 然 遵 循, 但 也 不 能 輕 忽 此 結 果, 尤 其, 許 多 病 人 懼 怕 中 風 甚 於 心 臟 病 發 作, 這 一 結 果 對 東 方 人 的 意 義 比 較 大, 因 為 東 方 人 中 風 發 生 率 很 高, 與 西 方 人 不 同, 如 果 在 台 灣 有 類 似 的 研 究, 也 許 會 是 另 外 一 個 結 果 三 ACCORD 血 脂 試 驗 使 用 statin 降 低 T2DM 病 人 總 膽 固 醇 與 LDL-C 有 助 於 降 低 不 良 心 血 管 事 件 發 生 率 但 在 T2DM 病 人 中, 混 合 型 血 脂 異 常 更 為 常 見, 如 TG 增 高,HDL-C 降 低 這 些 也 是 心 血 管 疾 病 的 危 險 因 素 那 麼, 在 statin 治 療 的 基 礎 上, 給 予 fibrate 能 否 使 T2DM 患 者 獲 益 更 多? ACCORD- 血 脂 試 驗 即 是 第 一 個 探 索 這 一 問 題 的 研 究 17, 納 入 5,518 受 試 者, 在 simvastatin( 每 日 mg) 基 礎 上 加 用 fenofibrate(n=2,765) 每 日 160 mg 或 安 慰 劑 (n=2,753), 平 均 追 蹤 4.7 年 主 要 終 點 為 複 合 心 血 管 事 件 ( 心 血 管 死 亡 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 和 非 致 死 性 中 風 ) fenofibrate 組 平 均 LDL-C 從 100 mg/dl 降 低 到 81.1 mg/dl, 安 慰 劑 組 從 mg/dl 降 低 到 80.0 mg/dl fenofibrate 組 平 均 HDL-C 從 38.0 mg/dl 增 加 到 41.2 mg/dl, 安 慰 劑 組 增 加 到 40.5 mg/dl fenofibrate 組 平 均 TG 從 164 mg/dl 減 少 到 122 mg/dl, 安 慰 劑 組 從 160 mg/dl 減 少 到 144 mg/dl 結 果 顯 示, 兩 組 的 主 要 複 合 終 點 無 顯 著 差 異 ( 每 年 2.2% 比 2.4%, p=0.32) 同 時 在 次 族 群 分 析 中 顯 示 男 性 比 女 性 好 處 多 ( 相 對 在 女 性 則 是 有 害, 相 互 關 係 p=0.01) 另 外 在 此 研
5 ACCORD and Risk-Factor Control in Type 2 Diabetes 395 究 的 病 患 有 20% (941/4,548 人 ) 合 併 血 脂 異 常 (TG 204 mg/dl 以 及 HDL C 34 mg/dl), 在 此 次 族 群 TG 降 低 了 35.0 mg/dl,hdl-c 增 加 12.9 mg/dl ( 相 較 於 無 血 脂 異 常 者 分 別 為 24.1 mg/dl 與 7.3mg/dL), 合 併 治 療 組 可 以 減 少 複 合 終 點 事 件 達 31%, 絕 對 風 險 降 低 4.95%, 而 且 沒 有 性 別 差 異 在 ACCORD 血 脂 研 究 長 達 4.7 年 的 追 蹤,fenofibrate 與 simvastatin 合 併 治 療 具 有 良 好 的 耐 受 性, 合 併 治 療 組 與 statin 治 療 組 的 肌 肉 病 變 肌 炎 或 橫 紋 肌 溶 解 症 的 發 生 率 相 等 ( 均 為 0.1%) 但 是 fenofibrate 治 療 組 有 較 多 病 患 因 腎 絲 球 過 濾 速 率 glomerular filtration rate(gfr) 減 少 而 退 出 試 驗 (2.4% vs. 1.1%), 雖 然 可 以 改 善 蛋 白 尿 在 最 後 一 次 訪 視 fenofibrate 治 療 組 有 440 人 (15.9%), 安 慰 劑 組 有 194 人 (7.0%) 因 GFR 下 降 而 減 少 藥 量, 但 是 研 究 人 員 強 調 發 展 到 末 期 腎 病 或 需 要 洗 腎 兩 組 沒 有 差 異 在 此 之 前 已 知 FIELD 試 驗 中 有 15% 受 試 者 肌 酸 酐 有 暫 時 性 增 加 ACCORD 研 究 的 事 後 分 析 美 國 糖 尿 病 學 會 在 2010 年 頒 布 的 糖 尿 病 治 療 準 則 中, 仍 然 建 議 HbA1c 應 控 制 在 7% 以 下 20 即 使 許 多 人 想 嘗 試 更 低 目 標 的 熱 情 依 然 不 減, 因 為 他 們 認 為 可 以 進 一 步 再 減 少 糖 尿 病 人 的 小 血 管 病 變 陸 續 發 表 的 ACCORD 研 究 的 事 後 分 析 針 對 加 強 治 療 是 否 更 有 助 於 小 血 管 病 變 提 出 討 論 ACCORD- 血 糖 試 驗 在 進 行 3.7 年 終 止, 隨 之 轉 移 到 標 準 治 療 (1.3 年 ) 共 計 5 年 結 束, 轉 移 前 加 強 治 療 組 HbA1c 為 6.6%, 轉 移 後 是 7.4%; 標 準 治 療 組 則 分 別 為 7.7% 和 7.8%, 將 轉 移 前 (3.7 年 ) 與 整 體 5 年 分 為 兩 組, 加 強 治 療 組 有 5,107 人, 標 準 治 療 組 有 5,108 人, 分 別 作 統 計 分 析 一 ACCORD- 血 糖 試 驗 加 強 治 療 對 小 血 管 病 變 預 後 的 影 響 此 分 析 將 小 血 管 預 後 定 義 為 : 洗 腎 或 腎 移 植, 肌 酸 酐 升 高 (>291.7 µ mol/l), 視 網 膜 雷 射 治 療 或 水 晶 體 摘 除 ( 第 一 複 合 預 後 ) 或 末 梢 神 經 病 變 加 上 第 一 複 合 預 後 ( 第 二 複 合 預 後 ) 除 了 延 緩 白 蛋 白 尿 部 分 眼 睛 併 發 症 和 末 梢 神 經 病 變 之 外, 其 他 各 項 結 果 顯 示 加 強 治 療 與 標 準 治 療 並 無 明 顯 差 異 ( 表 三 ) 21 因 此 認 為 此 有 限 的 好 處 在 加 強 治 療 組, 必 須 衡 量 可 能 伴 隨 的 死 亡 率 增 加 血 糖 過 低 或 體 重 增 加 二 ACCORD 眼 睛 研 究 (The ACCORD Eye study) ACCORD 眼 睛 研 究 共 有 2,856 病 患, 在 第 四 年 作 第 二 次 眼 底 攝 影 與 研 究 開 始 時 的 基 礎 眼 底 攝 影 比 較,8.9% 出 現 視 網 膜 病 變 進 展 分 析 結 果 在 血 糖 加 強 治 療 組 與 血 脂 加 強 治 療 組 均 能 有 意 義 改 善 視 網 膜 病 變 進 展, 但 血 壓 加 強 治 療 組 卻 無 此 效 益 ( 表 四 ) 22 在 FIELD 研 究 (fenofibrate 與 statins 合 併 治 療 ) 同 樣 有 此 改 善 效 果 23, 可 見 fenofibrate 對 視 網 膜 病 變 有 一 定 角 色 反 之 在 UKPDS 研 究 5 積 極 降 血 壓 對 視 網 膜 病 變 的 效 益 在 ACCORD 研 究 血 壓 加 強 組 卻 沒 見 到 21 表 三 : ACCORD 研 究 中 血 糖 加 強 治 療 與 標 準 治 療 組 對 小 血 管 病 變 預 後 的 比 較 小 血 管 預 後 的 研 究 終 點 定 義 為 : 洗 腎 或 腎 移 植, 肌 酸 酐 升 高 (>291.7 μmol/l), 視 網 膜 雷 射 治 療 或 水 晶 體 摘 除 ( 第 一 複 合 研 究 終 點 ) 或 末 梢 神 經 病 變 加 上 第 一 複 合 預 後 ( 第 二 複 合 研 究 終 點 ) 研 究 終 點 轉 移 前 HR (95% CI) 整 體 5 年 追 蹤 HR (95% CI) 第 一 複 合 研 究 終 點 1.00 ( ) 0.95 ( ) 第 二 複 合 研 究 終 點 0.96 ( ) 0.95 ( ) 微 量 白 蛋 白 尿 0.79 ( ); p= ( ); p= 白 內 障 手 術 0.90 ( ); p= ( ); p= 視 力 變 化 0.84 ( ); p= ( ); p= Jendrassik maneuver 的 腳 踝 反 射 喪 失 0.94 ( ); p= ( ); p=0.005 壓 力 感 覺 喪 失 0.88 ( ); p= ( ); p=0.0043
6 表 四 :ACCORD 研 究 中 血 糖 血 脂 血 壓 加 強 治 療 ` 與 標 準 治 療 組 對 視 網 膜 病 變 進 展 的 比 較 ACCORD 隨 機 分 配 加 強 治 療 組 % ( 人 數 ) 標 準 治 療 組 % ( 人 數 ) HR (95% CI) P 值 降 血 糖 支 7.3 (1429) 10.4(1,427) 0.67 ( ) 降 血 脂 支 6.5(806) 10.2(787) 0.60 ( ) 降 血 壓 支 10.4(647) ) 1.23 ( ) 0.29 從 ACCORD 研 究 結 果 得 到 的 正 面 啟 示 一 由 於 從 疾 病 起 始 發 展 到 臨 床 事 件 是 要 經 歷 數 年 到 數 十 年, 很 多 危 險 因 子 甚 至 在 更 早 期 就 存 在 而 需 要 預 防, 這 才 是 初 級 預 防 的 有 效 策 略 對 新 診 斷 的 糖 尿 病 患 者, 應 強 調 早 期 積 極 治 療, 嚴 格 控 制 血 糖 達 到 標 的, 對 保 護 胰 臟 β 細 胞 功 能 和 延 緩 併 發 症 的 出 現 都 是 有 益 的 在 UKPDS 研 究 20 年 的 追 蹤 結 果 中 24, 所 顯 示 的 legacy effect( 遺 贈 效 應 ) 告 訴 我 們, 早 期 介 入 治 療 才 是 防 治 糖 尿 病 心 血 管 疾 病 的 有 效 策 略 ; 相 對 於 ACCORD- 血 糖 試 驗 的 失 敗 而 言 是 因 為 太 晚 介 入 治 療 多 數 T2DM 晚 期 患 者 已 經 發 生 嚴 重 大 血 管 病 變, 若 要 逆 轉 病 變 不 容 易, 此 時 才 要 積 極 介 入 治 療 為 時 已 晚 合 理 推 測 ACCORD 研 究 如 果 能 更 早 期 介 入 並 追 蹤 更 長 的 時 間, 相 信 會 有 合 乎 我 們 期 望 的 結 果 有 鑑 於 UKPDS 研 究 長 期 的 效 益,ADA 2010 年 糖 尿 病 照 護 準 則 建 議 除 非 有 新 的 證 據,HbA1C 應 控 制 在 7.0 以 下, 若 遇 到 患 者 糖 尿 病 病 程 較 短 一 般 健 康 狀 況 良 好 且 無 明 顯 標 的 器 官 損 害, 我 們 應 該 用 更 積 極 的 態 度, 要 求 較 低 的 血 糖 目 標 值, 或 許 對 患 者 更 有 幫 助 20 ACCORD 研 究 是 針 對 其 設 定 的 高 危 險 T2DM 患 者, 糖 尿 病 人 是 一 個 條 件 差 異 很 大 的 族 群, 同 樣 的 治 療 常 有 不 同 反 應, 一 個 指 標 不 可 能 適 合 所 有 的 病 患, 不 應 該 以 同 樣 標 準 去 規 範 我 們 不 應 該 不 惜 一 切 地 降 血 糖, 而 是 採 取 個 人 化 治 療 原 則, 在 不 同 患 者 設 定 不 同 的 降 血 糖 目 標, 對 於 老 年 預 期 生 命 存 活 不 長 糖 尿 病 病 史 太 長 有 嚴 重 低 血 糖 病 史 或 已 有 嚴 重 合 併 症 和 併 發 症 的 患 者,HbA1C 的 目 標 不 必 太 嚴 格, 甚 至 可 以 將 HbA1C 的 目 標 值 設 為 高 於 7.0% 二 ADA 2010 年 糖 尿 病 照 護 準 則 建 議 的 目 標 值 仍 維 持 在 HbA1C<7.0%, 血 壓 <130/80mmHg,LDL-C<100 mg/dl (ABC: A1C, Blood pressure,cholesterol) 我 們 常 被 教 育 治 療 三 高 應 該 越 低 越 好, 不 過 目 前 的 問 題 仍 然 停 留 在 未 能 達 標 的 窘 境 根 據 美 國 全 國 衛 生 與 營 養 普 查 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 年 的 數 據, 即 使 在 糖 尿 病 照 護 品 質 領 先 的 美 國, 也 僅 有 12.2% 病 人 同 時 達 到 三 高 (ABC) 的 目 標 值 25 同 時 根 據 臺 灣 在 2006 年 的 統 計 資 料, 從 114 個 糖 尿 病 醫 療 照 護 網 收 集 的 7,541 位 病 人, 血 糖 血 壓 及 膽 固 醇 的 達 標 率 分 別 為 32.4%,30.9% 和 35.3%; 但 整 體 ABC 的 達 標 率 竟 然 只 有 4.1% 26 因 此 不 能 把 ACCORD 研 究 的 結 果 解 讀 成 控 制 血 糖 及 其 他 危 險 因 子 可 以 寬 鬆 點, 我 們 還 是 要 嚴 格 控 制 糖 尿 病 人 現 有 的 ABC 標 的 ( 表 五 ) 三 加 強 治 療 是 現 階 段 的 手 段 而 安 全 性 卻 是 最 高 指 導 原 則, 安 全 性 就 是 在 加 強 治 療 的 同 時, 儘 量 不 要 增 加 副 作 用 觀 察 ACCORD 研 究 中 加 強 血 壓 或 血 脂 治 療 相 對 較 為 安 全, 可 是 將 血 糖 (HbA1C) 降 得 太 低 有 可 能 增 加 死 亡 率 因 此 醫 師 必 須 根 據 病 人 的 情 況 作 個 別 化 的 考 量, 確 定 不 同 的 降 血 糖 尺 度, 並 避 免 發 生 低 血 糖 同 時 我 們 仍 然 介 意 T2DM 患 者 因 三 高 問 題 服 用 太 多 藥 物 (polypharmacy) 以 及 日 益 高 漲 的 健 保 負 擔 四 UKPDS 研 究 嚴 格 血 壓 控 制 組 將 收 縮 壓 從 160mmHg 降 至 144mmHg, 得 到 改 善 預 後 的 效 益 5 ACCORD 研 究 的 基 礎 血 壓 值 較 低, 加 強 血 壓 控 制 組 將 收 縮 壓 從 139mmHg 降 至 119mmHg, 卻 看 不 到 好 處 T2DM 病 人 的 理 想 血 壓 值 是 否 可 以 和 一 般 高 血 壓 病 人 一 樣 (140/90mm Hg)? 還 有 疑 問, 然 而 ACCORD
7 ACCORD and Risk-Factor Control in Type 2 Diabetes 397 表 五 : T2DM 病 人 的 三 高 治 療 策 略 理 想 目 標 指 引 * 個 別 化 考 慮 血 糖 HbA1C < 7 HbA1C < 6 強 烈 建 議 不 建 議 老 年 預 期 生 命 存 活 不 長 糖 尿 病 病 史 太 長 有 嚴 重 低 血 糖 病 史 或 已 有 嚴 重 合 併 症 和 併 發 症 的 患 者 可 較 寬 鬆 糖 尿 病 病 程 較 短 一 般 健 康 狀 況 良 好 且 無 明 顯 標 的 器 官 損 害 可 嘗 試 血 壓 < 130/80mmHg 強 烈 建 議 中 風 與 糖 尿 病 腎 病 變 防 治 應 更 積 極 < 125/75mmHg 強 烈 建 議 糖 尿 病 合 併 明 顯 白 蛋 白 尿 LDL < 100 mg/dl 強 烈 建 議 糖 尿 病 合 併 中 風 冠 心 病 或 其 等 同 症,LDL > 70mg/dL 血 脂 Triglyceride < 150 mg/dl, HDL > 40 mg/dl ( 男 性 ); HDL > 50 mg/dl( 女 性 ) statin + 其 他 降 血 脂 藥 物 * 臺 灣 2010 糖 尿 病 臨 床 照 護 指 引 32 中 等 建 議 為 了 達 到 控 制 atherogenic dyslipidema (TG>200 或 HDL < 35mg/dL) 的 目 標, 可 能 需 併 用 statins 和 其 他 降 血 脂 藥 物 不 確 定 研 究 似 乎 提 供 這 樣 的 方 向, 雖 然 它 仍 未 回 答 我 們 T2DM 病 患 的 理 想 血 壓 標 的 因 為 本 研 究 屬 高 齡 族 群, 心 血 管 風 險 主 要 取 決 於 收 縮 壓, 所 以 選 擇 收 縮 壓 作 為 加 強 治 療 標 的, 未 提 及 與 界 定 舒 張 壓 值 在 International Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) 研 究 的 事 後 分 析, 受 試 者 皆 為 50 歲 以 上 有 冠 心 病 的 T2DM 患 者, 把 收 縮 壓 降 到 140mmHg 以 下 和 降 到 130mmHg 以 下 比 較, 非 但 無 法 改 善 預 後 ( 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 與 中 風 ), 反 而 使 死 亡 率 升 高 27 雖 然 此 結 果 不 能 擴 充 到 沒 有 冠 心 病 的 T2DM 患 者, 然 而 J shaped curve (J 形 曲 線 ) 仍 是 需 要 關 注 的 問 題, 尤 其 在 常 合 併 有 冠 心 病 的 T2DM 患 者 ACCORD 血 壓 試 驗 是 否 因 過 低 的 收 縮 壓 或 舒 張 壓 而 影 響 預 後, 值 得 從 事 後 分 析 進 一 步 去 探 討 反 之 在 The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) 次 研 究 檢 視 糖 尿 病 腎 病 變 理 想 血 壓 目 標 定 在 125/75mmHg 的 合 理 性 所 有 T2DM 患 者 都 給 予 降 血 壓 藥 (perindopril-indapamide), 追 蹤 4.3 年 後 可 有 效 改 善 腎 病 預 後 ( 微 白 蛋 白 尿 和 巨 白 蛋 白 尿 ), 即 使 收 縮 壓 在 110mm Hg 以 下 仍 可 看 到 好 處, 而 且 沒 有 下 限 28 因 此 在 糖 尿 病 腎 病 變 患 者 的 血 壓 標 的 可 能 需 要 作 個 別 考 量 總 之 ACCORD 研 究 提 醒 我 們,T2DM 患 者 並 不 是 血 壓 降 得 越 低 越 好, 血 壓 當 然 要 控 制, 但 不 必 下 降 太 多, 這 是 我 們 樂 於 見 到 的 結 果, 畢 竟 在 T2DM 病 患 把 血 壓 降 到 130/80mmHg 以 下 已 經 是 件 艱 鉅 的 任 務 五 ACCORD- 血 脂 試 驗 再 次 間 接 強 調 了 statin 藥 物 降 低 LDL-C 的 重 要 性, 目 前 對 於 一 般 T2DM 患 者, 不 建 議 常 規 加 用 fibrate 類 藥 物, 如 果 適 應 症 要 擴 充 到 statin 治 療 後 仍 存 有 血 脂 異 常, 才 建 議 加 入 fibrate 類 藥 物 治 療 仍 然 需 要 更 直 接 的 證 據 針 對 ACCORD 研 究 有 血 脂 異 常 的 次 族 群 分 析 後 只 需 將 20 例 患 者 治 療 5 年 ( 絕 對 風 險 減 少 5%), 就 可 預 防 1 次 心 血 管 事 件, 這 對 主 張 重 視 殘 留 風 險 的 學 者 無 疑 是 很 大 的 鼓 舞 這 與 以 往 fibrate 類 藥 物 重 要 臨 床 試 驗 的 情 形 也 很 相 似 的, 如 FIELD 試 驗, 針 對 TG>204 mg/dl 且 HDL-C<42 mg/dl 的 患 者,fenofibrate 可 顯 著 降 低 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 風 險 24%(p=0.01), 但 這 也 是 事 後 分 析 的 結 果 10 在 TG 200 mg/dl 以 及 HDL-C 35 mg/ dl 的 族 群 如 需 要 合 併 fibrate 與 statin 治 療, 我 們 仍 然 需 要 留 意 藥 物 交 互 作 用 的 不 良 反 應, 不 過 ACCORD 研 究 已 提 供 安 全 性 的 資 訊 另 外 是 否 因 為 fenofibrate 提 高 HDL-C 的 效 力 不 足 也 值 得 思 考,HDL-C 降 低 是 糖 尿 病 人 最 常 見 的 血 脂 異 常,ADA 建 議 HDL-C 應 大 於 40 mg/dl( 女 性 大 於 50 mg/dl) 增 加 HDL-C 最 有 效 的 藥 物 是 nicotinic acid, 可 是 目 前 沒 有 針 對 糖 尿 病 人 的 試 驗, 高 劑 量 nicotinic acid 會 使 高 血 糖 惡 化, 中 等 劑 量 ( 每 日 mg) 則 影 響 不 大 29
8 398 六 近 年 來 因 為 初 級 與 次 級 預 防 治 療 觀 念 的 進 步, 多 數 糖 尿 病 人 在 納 入 研 究 的 同 時 已 經 積 極 地 接 受 過 理 想 的 處 置, 因 此 只 從 一 種 危 險 因 子 的 介 入 性 研 究 不 容 易 觀 察 出 效 果 Steno-2 研 究 是 糖 尿 病 多 因 素 介 入 治 療 ( multifactorial intervention) 成 功 的 範 例 30, 它 是 以 生 活 形 態 調 適 ( 如 飲 食 運 動 戒 煙 ) 及 矯 正 危 險 因 素 ( 包 括 高 血 糖 高 血 壓 高 膽 固 醇 ) 為 目 標 的 全 方 位 介 入 ( 所 有 患 者 均 接 受 RAAS 阻 斷 劑 阿 司 匹 靈 statin 藥 物 的 治 療, 大 多 數 接 受 了 降 血 壓 治 療 ), 即 使 在 加 強 治 療 組 血 糖 只 有 15% 達 標 (HbA1C < 6.5%), 血 壓 只 有 45% 達 標 ( 收 縮 壓 < 130 mm Hg) 所 以 飲 食 和 運 動 仍 是 治 療 糖 尿 病 的 基 石, 從 這 裡 也 可 以 看 出 當 藥 物 治 療 效 益 已 到 了 極 限 時, 我 們 所 要 思 考 的 是 要 加 強 病 患 生 活 形 態 治 療 過 去 觀 察 到 多 數 醫 師 只 是 給 病 人 開 藥, 而 沒 有 執 行 這 方 面 的 建 議, 當 然 還 需 要 病 人 長 期 配 合 Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) 研 究 是 加 強 生 活 形 態 介 入 的 第 一 個 大 型 試 驗 31, 長 期 追 蹤 達 11.5 年, 第 一 年 先 期 分 析 就 有 效 果, 在 相 同 的 藥 物 治 療 條 件 下, 病 人 體 重 血 糖 血 壓 血 脂 都 控 制 的 比 較 好 結 論 流 行 病 學 數 據 不 等 同 於 藥 物 介 入 治 療 試 驗 的 結 果, 導 致 過 度 期 望 的 落 空 在 沒 有 充 足 的 實 證 醫 學 證 據 前, 對 於 高 心 血 管 風 險 的 T2DM 患 者 在 降 血 糖 降 血 壓 與 降 血 脂 治 療 過 程 中 應 做 到 積 極 而 不 激 進, 避 免 因 過 度 治 療 對 患 者 產 生 不 利 的 影 響 從 這 點 看,ACCORD 研 究 結 果 提 供 了 避 免 增 加 不 必 要 治 療 的 證 據, 因 此 我 們 不 認 為 它 是 失 敗 研 究, 超 過 標 準 治 療 的 強 化 介 入 目 前 看 來 並 無 好 處, 這 是 它 的 正 面 意 涵, 我 們 需 要 改 弦 易 轍, 擬 定 不 同 於 加 強 治 療 的 治 療 方 針 ACCORD 研 究 的 結 果 發 表 後 反 而 讓 我 們 有 如 釋 重 負 的 感 覺, 因 為 暫 時 不 必 煩 惱 應 該 如 何 用 更 多 的 藥 物 加 諸 於 病 人 身 上 基 於 現 有 的 研 究 證 據, 我 們 應 以 預 防 糖 尿 病 早 期 篩 檢 早 期 治 療 作 為 防 治 T2DM 的 基 本 原 則, 對 於 已 經 確 診 的 T2DM 患 者, 在 血 糖 血 壓 和 血 脂 控 制 仍 需 依 照 現 階 段 準 則 的 標 準, 必 要 時 可 採 取 個 人 化 的 介 入 策 略, 真 正 需 要 的 強 化 治 療 其 實 就 是 幫 助 病 人 加 強 生 活 型 態 的 調 適 ACCORD 研 究 不 應 該 是 個 失 敗 的 試 驗, 即 便 它 沒 有 解 決 任 何 問 題, 但 是 讓 處 理 T2DM 三 高 的 研 究 愈 加 完 整, 它 指 引 著 後 續 研 究 的 方 向, 再 前 仆 後 繼 地 追 求 真 理 參 考 資 料 1. Buse JB, Bigger JT, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol 2007; 99: Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: Haffner SM; American Diabetes Association. Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004; 27: S68-S American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: Diabetes Care 2006; 29: S4-S National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final report. Circulation 2002; 106: Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. The FIELD study investigators. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9,795 people with type 2 diabetes mellitus
9 ACCORD and Risk-Factor Control in Type 2 Diabetes 399 (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease. Subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs High-density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002; 162: Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate add statin versus gemfibrozil add any statin. Am J Cardiol 2005; 95: Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidemic patients. Diabetes Vasc Dis Res 2008; 5: Costa J, Borges M, David C, et al. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: metaanalysis of randomized controlled trials. BMJ 2006; 332: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes.n Engl J Med 2008; 358: The ACCORD Study Group. Effects of intensive bloodpressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: The ACCORD Study Group.Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4 year follow up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010; 33: Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2009; 373: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2010; 33: S11-S Faramarz IB, Timothy C, Mary AB, et al. Effect of intensive treatment of hyperglycemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomized trial. Lancet 2010; 376: ACCORD Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010; 363: Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy(field study): a randomized controlled trial. Lancet 2007; 370: Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA: 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: Cheung BM.Y, Ong KL, Cherny SS, et al. Diabetes prevalence and therapeutic target achievement in the United States, 1999 to Am J Med 2009; 122: Yu NC, Su HY, Tsai ST, et al. ABC control of diabetes: survey data from National Diabetes Health Promotion Centers in Taiwan. Diab Res Clin Pract 2009; 84: Rhonda MC, Yan G, Eileen MH, et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA 2010; 304: de Galan BE, Perkovic V, Ninomiya T, et al. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2009; 20: Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al. Diabetes Multicenter Research Group. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of NIASPAN trial. Arch Intern Med 2002; 162: Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: Look AHEAD Research Group: Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the look AHEAD trial. Diabetes Care 2007; 30: 中 華 民 國 糖 尿 病 學 會 :2010 糖 尿 病 臨 床 照 護 指 引
10 400 Positive Implication in A Negative Study ACCORD Study and Risk-Factor Control in Type 2 Diabetes Chao-Chin Chen, and Meng-Huan Lei Division of Cardiology, Department of Medicine, Poh-Ai Hospital, Lo-Tung, I-Lan, Taiwan The common conditions coexisting with type 2 diabetes (e.g., hypertension and dyslipidemia) are clear risk factors for cardiovascular disease, and diabetes itself confers independent risk. However, there is a lack of definitive data on the effects of the intensive control of glycemia and other risk factors on cardiovascular event rates in patients with type 2 diabetes. To resolve this ongoing question, the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial assessed the benefits and risks of intensive glucose control, intensive blood pressure control, and the combination of fibrate and statin drugs in managing blood lipids in high-risk patients with type 2 diabetes. Unfortunately, in February 2008, the ACCORD glycemia trial was stopped early because of higher mortality in the intensive treatment group. In April 2010, new data from the ACCORD study again defied our expectations and showed that in the blood pressure trial targeting a systolic blood pressure of less than 120mmHg, as compared with less than 140mmHg, did not reduce the rate of a composite outcome of fatal and nonfatal major cardiovascular events. The same negative result was observed for the combination of fenofibrate and simvastatin in the lipid trial. In this article we review the completed ACCORD study and its influence on the clinical practice. Despite of a negative study, ACCORD study providing some positive implications for the comprehensive management in T2DM patients. (J Intern Med Taiwan 2010; 21: )
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