S 慢性髓细胞白血病 (Chronic myelogenous leukemia,cml ) S 慢性淋巴细胞白血病 (Chronic lymphocytic leukemia, CLL)

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1 慢性白血病 四川大学华西医院血液科 龚玉萍

2 S 慢性髓细胞白血病 (Chronic myelogenous leukemia,cml ) S 慢性淋巴细胞白血病 (Chronic lymphocytic leukemia, CLL)

3 慢性髓细胞白血病 Chronic myelogenous leukemia

4 定义 (Definition) CML 是一种造血多能干细胞克隆性增殖性疾病 ( a pluripotential stem cell disease ), 主要累及髓系, 以外周血白细胞显著增多 (extreme blood granulocytosis) 并成熟障碍 ( granulocytic immaturity) 及脾脏肿大 ( splenomegaly) 为特点, 在受累细胞系中可以发现 Ph 染色体和 bcr-ab1 基因重排

5 流行病学 (Epidemiology) S 发病率 : 我国 0.7/10 万 ( 最低 ), 美国 1.5/10 万 ( 最高 ); S 在我国,CML 占白血病病例 15-25%, 仅次于 AML 和 ALL, 居第三位 ; S 本病好发于 岁之间, 发病高峰在 50 岁左右, 可见于儿童, 但 20 岁以下患者 <10%, 仅占儿童白血病 3%; S 无明显性别差异

6 病因和发病机理 (Etiology and Pathogenesis) S 环境因素 : 电离辐射, 广岛 长崎原子弹爆炸的受害者 强直性脊柱炎和宫颈癌接受射线治疗的患者 CML 发生率明显增高 S CML 起源于单个多能干造血干细胞,Ph 染色体存在于所有血细胞包括幼红细胞 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 巨噬细胞 巨核细胞和 T/B 淋巴细胞前体细胞 ( 不包括成熟 T/B 淋巴细胞 )

7 病因和发病机理 (Etiology and Pathogenesis) Ph 染色体 (Philadelphia chromosome) :9 号染色体长臂 3 区 4 带 ABL 与 22 号染色体长臂 1 区 1 带断裂点集中区 (breakpoint cluster regions,bcr) 交互易位 t(9;22)(q34;q11) 形成

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9 Molecular Pathology S BCR-ABL 融合基因 : -P210 CML AML ALL -P190 ALL CML -P230 CML S P210 BCR-ABL 融合蛋白具有增强的酪氨酶激酶活性, 磷酸化并持续激活下游信号通路, 影响细胞增殖 凋亡, 导致白血病发生

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11 Ph+ 白血病细胞获得其他遗传学异常如双 Ph 染色体 +8-22q 17p 等臂染色体等, 或分子学改变如 P53 突变, 或表观遗传学异常如 ABL 甲基化, 进展到加速期 急变期

12 临床表现 (Clinical Features) S 慢性期 (Chronic Phase ): 1. 平均 4 年 ; 2. 多无症状, 或乏力 低热 多汗 体重减轻等代谢亢进的表现 ; 3. 脾大 - 见于 90% 患者, 左上腹不适, 或梗死致急腹症 ; 4. 白细胞增高 : 高于 200X10 9 /L 可发生白细胞淤滞症 5. 其他 : 部分患者胸骨中下段压痛 发热等

13 临床表现 (Clinical Features) S 加速期 (accelerated phase ): 符合下列任何一项 : 1 外周血或骨髓中原始细胞占 0.10~0.19;2 外周血嗜碱粒细胞 0.20;3 与治疗不相关的持续血小板减少 (PLT< /L) 或增高 (PLT > /L); 4 治疗过程中出现 Ph+ 细胞基础上的其他克隆性染色体异常 (CCA/Ph+);5 进行性脾脏增大或白细胞计数增高

14 临床表现 (Clinical Features) S 急变期 (blast crisis ): 与急性白血病相似, 数月 符合下列任何一项 : 1 外周血或骨髓中原始细胞 0.20; 2 骨髓活检原始细胞集聚 ; 3 髓外原始细胞浸润

15 实验室检查 (Laboratory Findings) S 血常规 S 骨髓 S 碱性磷酸酶 (AKP) S Ph 染色体 S BCR-ABL 基因

16 血常规 ( blood ) S Hb RBC: 正常或低于正常, 可见有核红细胞 (nucleated red cells ); S 白细胞计数 ( leukocyte count ): 显著增高, > /L, 在 /L 之间多见, 可高达 /L, 低于 /L 少见 S 血小板计数 (platelet count ): 可正常, 部分增多, /L 以上

17 S 血片观察 : 初看似髓片, 粒细胞明显增多, 可见各阶段粒细胞, 以中性中幼粒 ( myelocytes ) 晚幼粒细胞 ( metamyelocyte) 和杆状核细胞 (band forms) 为主 (40%), 分叶核嗜中性粒细胞 ( segmented forms ) 占 35%, 原始粒细胞 (myeloblast) 3%, 早幼粒细胞 (promyelocyte) 4% S 嗜碱粒细胞 (basophils) 增多, 常同时伴嗜酸粒细胞 ( Eosinophils) 增多, 二者常为预后不良的指征

18 Blood film

19 骨髓 (Marrow) S 骨髓增生极度活跃, 粒系增生尤甚, 粒 : 红 =10-30:1( 正常为 2-4:1); S 分类以中性中 晚 杆居多 ; S 原始粒细胞 (myeloblast)+ 早幼粒细胞 (promelocyte) <10%; S 红系减少 ; S 嗜酸 嗜碱粒细胞及巨核细胞增多

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21 细胞化学染色 (Cytochemistry Staining) 中性粒细胞碱性磷酸酶 ( Neutrophil alkaline phosphatase,nap) 活性明显降 低, 积分值减少

22 细胞遗传学和分子生物学 (Cytogenetis and Molecular Analysis) S 95% 患者可检出 Ph 染色体, 即第 22 号染色体中一个染色体异常短小, 是第 22 号染色体的长臂发生部分缺损, 易位到第 9 号染色体的长臂上, 而第 9 号染色体部分长背移位到第 22 号染色体的长臂 ( 染色体 G 带分析 FISH); S 98% 患者 BCR-ABL 融合基因阳性 (RT-PCR qpcr 巢式 PCR); S 加速期 急变期可出现新的染色体异常

23 诊断 (Diagnosis) S 凡遇原因不明的巨脾 白细胞增高, 应高度 怀疑 CML; S 典型的血常规 骨髓协助诊断 ; S 染色体 基因检查进一步确诊

24 鉴别诊断 (Differential Diagnosis) 1. 其他原因引起的脾肿大 : 淋巴瘤 肝硬化 疟疾 血吸虫病 2. 骨髓纤维化 ( myelofibrosis ): 脾大显著, 伴白细胞增多 ( 常 <30x10^9/L), 幼红 幼粒细胞 泪滴样红细胞,AKP (+),Ph 染色体 /BCR- ABL(-), 部分患者 JAK2 V617F 突变 骨髓穿刺干抽, 骨髓活检银染色示网状纤维增生

25 3. 类白血病反应 : 1) 引起类白血病反应的原发疾病 : 严重感染 肿瘤 严重的溶血等 ; 2) 无嗜酸 嗜碱性粒细胞 ; 3) 无巨脾 ; 4)NAP ; 5)Ph 染色体 /BCR-ABL 融合基因 (-)

26 病程演变 S 慢性期 加速期 急变期 ; S 慢性期 :4 年左右 ; S 加速期 : 外周 / 骨髓原始细胞 >10%, 嗜碱性细胞 > 20%, PLT 进行 或, 出现其他染色体异常, 数月 - 数年 ; S 急变期 : 数月, 多数为急粒变 (75%), 少数为急淋变或急单变 (25%) 原始白血病细胞 20%

27 治疗 ( 一 ): 化疗前处理 S 高尿酸血症 (Hyperuricemia): 1. 抑制尿酸生成 : 别嘌呤醇 300mg qd ( 易导致皮肤过敏 ) 2. 水化 : 大量饮水 ; 3. 碱化尿液 : 碳酸氢钠 ( 小苏打 ) S 白细胞去除法 ( 白细胞单采 )(Leukapheresis): 暂时控制白血病, 用于需要快速降白细胞 缓解患者症状或早期妊娠患者

28 治疗 ( 二 ): 化疗 S 羟基脲 (Hydroxyurea) : 细胞周期特异性抑制 DNA 合成的药物, 起效快, 持续时间短 用药后白细胞较快下降 ; qd-tid,wbc 下降后逐渐减量,WBC 5x10^9/L 时停用 ; 价格便宜, 不影响骨髓移植 但只能控制血象及脾大, 不影响遗传学, 不能延缓病程 S 白消安 ( 马利兰, Busulfan): 烷化剂, 起效慢 作用长, 剂量不容易控制, 易致严重骨髓抑制 副作用 : 皮肤色素沉着 肺纤维化 目前较少使用于 CML, 主要用于干细胞移植前预处理

29 治疗 ( 三 ): 干扰素 -a (Interferon- a ) S 具有抗增殖 抗血管新生 细胞毒作用 S 干扰素 -a 300 万单位 ih 或 im qod 持续数年 S 主要副作用 : 畏寒 发热 头痛 肌肉及骨骼疼痛等流感样症状 注射前服用消炎痛 扑热息痛等可以减轻副作用 S 疗效 :50-70% 患者获得 CHR, 少部分获得 MCR, 很少 CMR, 生存期稍延长 S 聚乙二醇干扰素 (4.5 mcg/kg ), 每周一次, 副反应小 S 妊娠期间可以使用

30 治疗 ( 四 ): 酪氨酶激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors,tki) S 第一代酪氨酶激酶抑制剂伊马替尼 (Imatinib) 的研发成功是 CML 治疗的里程碑式突破 S 2002 年伊马替尼在英国正式批准为初诊 CML 的一线治疗药物 S 10 年生存率达 85%-90% S 与 ATP 竞争, 阻断 ATP 在 ABL 激酶上的结合位点 酪氨酸残基磷酸化 激酶活性 肿瘤细胞增殖 S 慢性期 :400mg qd; 加速期 / 急变期 :600mg-800mg qd

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32 治疗 ( 四 ): 酪氨酶激酶抑制剂 S 疗效观察指标 : (tyrosine kinase inhibitors,tki) 争取尽快到达血液学 遗传学 分子生物学缓解 CHR (Complete hematologic response) : 血常规正常 ; MCR (Major cytogenetic response): Ph 染色体 < 35% ( 骨髓细胞 ); CCR (Complete cytogenetic response ):Ph 染色体 (-); MMR (Major molecular response): BCR-ABL/ABL 率 <0.05% ( 较治疗前降低 3- log); CMR ( Complete molecular response):bcr-abl(-) S 副反应 : 白细胞 血小板减少, 皮疹, 水肿, 肌肉痉挛性疼痛

33 治疗 ( 四 ): 酪氨酶激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors,tki) S 伊马替尼耐药 : 随着临床应用的增加, 患者对伊马替尼产 生了耐药性 其耐药性产生存在多种原因, 主要是 Abl 激酶结构域的点突变 目前已证实的点突变有 T315I Y253F E255V 等 15 种, 其中以 T315I 在突变中占的比重最大, 且耐药程度最高 S 为克服伊马替尼的耐药问题, 更为强效的第二代 TKI 应运而生, 如达沙替尼 尼罗替尼等, 能够克服多种突变引起的耐药, 但对 T315I 突变仍无效

34 治疗 ( 四 ): 酪氨酶激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors,tki) S 尼罗替尼 (Nilotinib): 第二代酪氨酶激酶抑制剂,BCR-ABL 的 ATP 竞争性抑制剂, 比伊马替尼强 30 倍, 除 T315I 突变外的多个激酶区突变有效 300mg q12h 副作用: 白细胞减少 高胆红素 QT 间期延长 S 达沙替尼 (Dasatinib): 第二代酪氨酶激酶抑制剂, 为 SRC 和 ABL 激酶的双抑制剂, 作用比伊马替尼强 325 倍, 克服除 T315I 突变外的激酶区突变 而且, 可以透过血脑屏障 剂量 : 100mg qd-70mg q12h 副作用: 血细胞减少 水储留 胸水 腹泻 皮疹

35 治疗 ( 四 ): 酪氨酶激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors,tki) S 尼洛替尼 达沙替尼等第二代 TKI 使 CML 能够获得更快 更深的 分子学反应, 逐步成为 CML 患者的一线治疗方案之一 ; S TKI 治疗获得深度分子学反应持续超过 2 年的患者部分能够获得长期的无治疗缓解 (treatment free remission, TFR), 即功能性治愈 功能性治愈成为越来越多 CML 患者追求的治疗目标

36 治疗 ( 四 ): 酪氨酶激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors,tki) S 博纳替尼 (Ponatinib) 第三代 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制 剂, 对 T315I 突变有效, 有危及生命的血栓和血管重度狭 窄的风险, 不作为首选

37 妊娠期 CML 治疗 S 干扰素 -a: 安全, 无致畸作用, 从早期到分娩 S 羟基脲 : 用于中 晚期妊娠, 避免在前三月使用 S 白细胞单采 : 前三月使用, 可以避免胎儿在早期接触药物 S 伊马替尼 : 致畸, 妊娠期间不用, 乳汁含有药物

38 治疗 ( 五 ): 异基因造血干细胞移植 (Allogeneic stem cell transplantation) S 可以根治慢性粒细胞白血病, 是伊马替尼前主要的治疗方法 S 目前慢性期患者退位到二线治疗 ; S 慢性期患者 allo-hsct 效果好, 同胞间移植 5 年无病存活率 60-80%, 无关供者 35-57%; S 存在的问题 : 风险高,GVHD 感染 复发等; 匹配的供者困难

39 治疗 ( 五 ): 异基因造血干细胞移植 (Allogeneic stem cell transplantation) 目标人群包括 : 1 对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者, 可根据患者的年龄和意愿考虑行 HSCT 2 治疗任何时候出现 ABL 基因 T315I 突变的患者, 首选 HSCT 3 对第二代 TKI 治疗反应欠佳 失败或不耐受的所有患者 4 更换第二代 TKI 6 个月后仍未获得主要细胞遗传学反应者, 其 12 个月获得次要细胞遗传学反应以及长生存的可能性明显降低, 应尽早考虑 HSCT 5 加速期或急变期患者

40 治疗方案选择 S 加速期和急变期患者 : 1. 首选 HSCT, 移植前后采用 TKI 有可能改善疗效 ; 2. 激酶抑制剂 : 格力卫加量 ( mg/ 天 ) 改用尼罗替尼或达沙替尼 ; 3. 化疗 : 同急性白血病, 效果差 S 初治慢性期患者, 治疗选择趋于复杂

41 初治 CML 治疗选择 初治 CML 患者 标准剂量格力卫 观察 MMR 和 CCR 反应良好 治疗失败 继续原方案 HSCT 二代 TKI 优点 : 避免 MRD (Minimal Residual Disease) 及合并症 缺点 : 可能延误移植时机

42 预后 S 自然病程 3-4 年, 最后急变, 治疗困难, 急 变后多数患者在短期 ( 急粒变 6 月, 急淋变 12 月 ) 内死亡, 死因同急性白血病 S 治疗后的效果依治疗方案而不同, 存活时 间不同

43 Case History A 24-year-old male is found to have a grossly elevated white cell count of /L. Haemoglobin is 104 g/l and platelets /L. Clinical examination reveals splenomegaly at 7 cm below the costal margin and subsequently a diagnosis of chronic myeloid leukaemia (CML) is made following bone marrow examination and cytogenetic analysis. The patient has two brothers who are fit and well. What would be the optimum initial management of this patient? How should his response to treatment be monitored? What is the role of allogeneic stem cell transplantation in the management of this condition?

44 慢性淋巴细胞白血病 Chronic lymphocytic leukemia

45 定义 (Definition) 慢性淋巴细胞白血病 (Chronic lymphocytic leukemia,cll) 是一种主要发生在中老年人群的淋巴细胞克隆增殖性肿瘤 小淋巴细胞大量积聚在外周血 骨髓 淋巴结和其他器官, 最终导致正常造血功能衰竭 大多数 CLL 来源于 B 淋巴细胞 (CD5+ 成熟 B 淋巴细胞 ),T 细胞较少见 (2%)

46 流行病学 (Epidemiology)

47 临床表现 (Clinical Features) S 无症状 (25%) 或表现无力 ; S 淋巴结肿大 (80%) 脾大 (50%) 肝大 ( 少见 ), 多在体检时发现 ; S 外周血白细胞增高且以淋巴细胞为主 ; S 晚期患者因骨髓造血功能衰竭出现贫血 血小板减少 粒细胞减少 ; S 病程中可伴发自身免疫性溶血性贫血 / 免疫性血小板减 少性紫癜 S 因免疫功能降低, 常发生感染

48 实验室检查 血常规 WBC> /L, 以成熟淋巴细胞为主, >50%, 绝对值 /L( 持续 3 月以上 )

49 骨髓 主要为大量成熟淋巴细胞, 占 40% 以上, 有少量幼淋

50 免疫表型 (Immunophenotype) S B 细胞来源 CLL: 轻链限制性表达 (κ:λ>3:1 或 <0.3 1);CD5 CD19 CD23(+),SmIg CD11c CD20 CD22 CD79a 弱阳性,FMC7 阴性或弱阳性,CD10 CyclinD1 阴性 CD5/CD19 共表达是该疾病的特点 S T 细胞来源 CLL:CD3 CD4 CD8 (+)

51 S 60% 患者有低 γ- 球蛋白血症 ; S 20% 患者 Coombs Test(+), 但仅 8% 发生 自身免疫性溶血性贫血 ( Autoimmune hemolytic anemia); S 5% 患者出现单克隆球蛋白 (M 蛋白 )

52 细胞遗传学异常 Cytogenetic Abnormality 间期细胞遗传学 ( 荧光原位杂交,FISH) 预后不良预后中等预后良好 del(11q) del(17p) 正常 +12 del(13q) ( 单纯异常 )

53 基因突变 S 50%-60% 的 CLL 发生免疫球蛋白重链可变区 ( immunoglobulin heavy chain variable region genes,ighv) 基因体细胞突变, 此类患者生存期较长, 无此突变者预后较差 S 约 10% 患者存在 P53 缺失, 预后差

54 免疫球蛋白可变区突变 (IgV) 和流式检测标志 预后良好 预后不良 IgVH 突变突变 >2% 突变 2% 流式 CD38>30% 阴性阳性

55 临床分期 Clinical Staging System Rai 分期 0 血和骨髓淋巴细胞增多, 中位存活期大于 150 月 I 0 期 + 淋巴结肿大,101 月 II I+ 脾大 肝大 肝脾大, 中位存活期大于 71 月 III II 期 + 贫血 (Hb<110g/l), 中位存活期 19 月 I V I I I 期 + 血小板减少 (<100x10^9/L), 中位存活期 19 月 ) Binet 分期 A 血和骨髓中淋巴细胞增多,<3 个区域的淋巴结肿大, 中位存活期大于 7 年 B 血和骨髓中淋巴细胞增多, 3 个区域的淋巴结肿大, 中位存活期大于 5 年 C 除与 B 期相同外, 尚有贫血 (Hb: 男性小于 110g/L, 女性小于 100g/L), 或血小板减少 ( 小于 /L), 小于 2 年

56 诊断 S 年龄大 ; S 肝 脾 淋巴结肿大 ; S 外周血单克隆淋巴细胞持续性增高 S 骨髓中大量成熟单克隆淋巴细胞 ( 40%)

57 鉴别诊断 Differential Diagnosis S 小细胞淋巴瘤 ( Small lymphocytic lymphoma,sll): 细胞形态和表型同 CLL, 与 CLL 是同一种疾病的不同表现, 主要浸润淋巴结 骨髓 S 套细胞淋巴瘤 (Mantle cell lymphoma,mcl ): 表面抗原表达与 CLL 相似, 包括 CD5/CD19 共表达 区别在于 Cyclin D(+), t(11;14) 易位 S 幼稚淋巴细胞白血病 ( Prolymphocytic Leukemia,PLL): 脾大明显, 淋巴结肿大少见, 白细胞计数高, 血 骨髓涂片较多有核仁的幼稚淋巴细胞 (>55%),FMC7 CD22 Smlg(+),CD5(-)

58 鉴别诊断 S 毛细胞白血病 ( Hairy Cell Leukemia,HCL): 全血减少 ( 多数 ) 脾大, 瘤细胞有纤维状胞浆突出物, 抗酒石酸酸性磷酸酶 CD25 CD11c CD103(+), CD5(-) S 脾边缘带淋巴瘤 ( Splenic Marginal Zone Lymphoma, SMZL): 脾大明显, 通过免疫标志区别 S 病毒感染 : 多克隆性 暂时性, 多见于年轻人

59 鉴别诊断 S 单克隆 B 淋巴细胞增多症 (MBL): 是指健康个体外周血存在低水平的单克隆 B 淋巴细胞 诊断标准 :1B 细胞克隆性异常 ;2 外周血 B 淋巴细胞 < /L;3 无肝 脾 淋巴结肿大 ( 所有淋巴结长径均 <1.5 cm);4 无贫血及血小板减少 ;5 无慢性淋巴增殖性疾病 (CLPD) 的其他临床症状 S 其他 B 细胞慢性淋巴增殖性疾病 (B-CLPD):CLL 免疫表型积分系统 (CD5+ CD23+ FMC7- sigdim CD22/CD79bdim/- 各积 1 分 ;CD5- CD23- FMC7+ sigmoderate/bright CD22/CD79bmoderate/bright 各积 0 分 ),CLL 的积分为 4~5, 其他 B-CLPD 为 0~2 分

60 治疗 S 是一种不可治愈性疾病 ; S 有的患者终生无需治疗 ( 早期患者 ); S 有的患者需立即治疗 ; S 有的患者缓慢进展而最终需要治疗

61 S 重要的疾病相关症状 CLL 治疗指征 S 严重疲乏 : 如 ECOG 体能状态 2; 不能进行常规活动 ; S 夜间盗汗 : 无感染证据, 夜间盗汗 >1 个月 ; S 体重下降 :6 个月内无明显原因的体重下降 10%; S 非感染发热 : 无感染证据, 体温 >38.0, 2 周 ; S 终末器官功能受损 ; S 巨块型病变 ( 脾肋下 >6cm, 淋巴结 >10cm 或进行性长大 ); S 淋巴细胞倍增时间 6 个月, 或 2 月内淋巴细胞增加 50%; S 淋巴细胞计数 > /L, 或存在白细胞淤滞症状 ; S 进行性贫血 ; S 血小板 < /L; S Rai 高危 (Ⅲ-Ⅳ) S 组织学转化为弥漫大细胞或霍奇金淋巴瘤

62 ( 一 ) 化疗 S S 苯丁酸氮芥 ( 瘤可宁 ): 为最常用的烷化剂, 连续服用方式 4-8mg/m2/d, 连用 4-8 周, 或间断服用方式按 mg/kg/d 计算总量后分 4 天口服,2-4 周一周期 环磷酰胺 :50-100mg/d 口服, 疗效与苯丁酸氮芥相似

63 ( 一 ) 化疗 S S 嘌呤类似物 : 是 CLL 治疗上的一个突破 氟达拉宾 (fludarabine) 剂量 25-30mg/m2.d, 静滴,3-5 天为一个疗程, 间隔 4 周重复应用 联合化疗 : 包括 COP,CHOP 氟达拉宾与环磷酰胺 (FC 方案 ) 或再加上米托蒽醌 (FCM 方案 ), 或加上美罗华 (FCR) 联合应用

64 ( 二 ) 免疫治疗 ( 单克隆抗体 ) SRituximab( 利妥昔,RTX) 是人鼠嵌合型抗 CD20 单克隆抗体, 是应用最广泛的单克隆抗体 剂量 375mg/m2, 每周一次, 连续用数周, 或与其它化疗方案联合应用 ; SAlemtuzumab: 是人源化的鼠抗人 CD52 单抗

65 ( 三 ) 放射治疗 仅用于淋巴结肿大出现压迫症状或化疗 疗效不佳者

66 ( 四 ) 造血干细胞移植 S 自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存 (PFS), 但并不延长总生存 (OS) 期, 不推荐常规采用 S 异基因造血干细胞移植是 CLL 的唯一治愈手段, 但由于 CLL 主要为老年患者, 仅少数适合移植 适应证 : 1 氟达拉滨耐药 : 对以氟达拉滨为基础的治疗无反应或治疗后 12 个月内复发 ;2 具有 p53 基因异常的患者 ; 3 伴 del(11q), 治疗仅达 PR 的患者 ;4Richter 转化患者

67 ( 五 ) 新药治疗 S 近年来欧美国家针对 CLL 的治疗药物开发获得快速发展, 已经上市或即将上市的药物包括阿仑单抗 GA101( 新一代的 CD20 单克隆抗体 ) 奥法木单抗(Ofatumumab- 全人源化靶向抗 CD20 单克隆抗体 ) 依鲁替尼(BTK 抑制剂 ) Idelalisib(PI3K 抑制剂 ) 等, 如有合适的临床试验, 值得积极参加

68 ( 六 ) 并发症的治疗 S 感染 :CLL 患者极易感染, 常为致死因素, 应积极控制感染, 反复感染者可用丙种球蛋白 5-10g, 连续 3-5 天静滴, 维持 IgG 5 g/l ; S 并发免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜可用糖皮质激素, 激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋白 RTX 环孢素 脾脏切除等治疗

69 ( 六 ) 并发症的治疗 S Richter 综合征 : 伴有弥漫大 B 细胞淋巴瘤 / 霍奇金淋巴瘤转化的 CLL 患者, 大多数预后很差, 中位生存期大多不超过 1 年, 治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案

70 S S 烷化剂 瘤可宁 ± 强的松 CTX ± 强的松 CHOP/COP 核苷类似物 (PA) 氟达拉宾 (FDR, F) 克拉瑞滨 (2-CdA,C) 喷托他丁 (DCF) S 免疫治疗 ( 单克隆抗体 ) Rituximab: CD20 Alemtuzumab: CD52 S 造血干细胞移植 自体移植 异基因移植 清髓性 非清髓性 S 新药

71 诊断标准 S 外周血 B 淋巴细胞 (CD19+ 细胞 ) 计数 /L;B 淋巴细胞 < /L 时, 如存在 CLL 细胞骨髓浸润所致的血细胞减少, 也可诊断 CLL S 外周血涂片中特征性的表现为小的 形态成熟的淋巴细胞显著增多, 其细胞质少 核致密 核仁不明显 染色质部分聚集, 并易见涂抹细胞 外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞 55% S 典型的免疫表型 :CD19+ CD5+ CD23+ CD10- FMC7- CD43+/- Cyclin-; 表面免疫球蛋白 (sig) CD20 及 CD79b 弱表达 (dim) 流式细胞学确认 B 细胞的克隆性, 即 B 细胞表面限制性表达 κ 或 λ 轻链 (κ:λ>3:1 或 <0.3 1) 或 >25% 的 B 细胞 sig 不表达

72 1. 无 del(17p)/p53 基因突变或 del(11q) CLL 患者的治疗方案推荐 ( 按优先顺序 ): (1) 存在严重伴随疾病的虚弱患者 ( 不能耐受嘌呤类似物 ): 1 苯丁酸氮芥 ± 泼尼松 ± 利妥昔单抗 (RTX);2 环磷酰胺 ± 泼尼松 ±RTX;3RTX;4 皮质类固醇冲击疗法 (2) 70 岁或存在严重伴随疾病 (CIRS 评分 >6 分 ) 的 <70 岁患者 : 1 苯达莫司汀 ±RTX;2 苯丁酸氮芥 ± 泼尼松 ±RTX;3 环磷酰胺 ± 泼尼松 ±RTX;4RTX;5 氟达拉滨 ±RTX;6 克拉屈滨 ±RTX (3)<70 岁且无严重伴随疾病 (CIRS 评分 6 分 ): 1 氟达拉滨 + 环磷酰胺 ±RTX± 米托蒽醌 (FC± RTX±M);2 苯达莫司汀 ±RTX;3 氟达拉滨 ±RTX;4 苯丁酸氮芥 ± 泼尼松 ±RTX;5 环磷酰胺 ± 泼尼松 ± RTX

73 2. 伴 del(17p)/p53 基因突变 CLL 患者的治疗方案推荐 ( 按优先顺序 ): (1) 目前所有治疗方案疗效不佳, 建议参加临床试验 (2) HDMP( 大剂量甲泼尼龙 )±RTX± 新鲜冰冻血浆 (FFP) (3) 调整的 Hyper-CVAD±RTX (4) 氟达拉滨 + 环磷酰胺 ±RTX (5) 氟达拉滨 ±RTX (6) 苯达莫司汀 ±RTX (7) 苯丁酸氮芥 ± 泼尼松 ±RTX (8) 环磷酰胺 ± 泼尼松 ±RTX

74 3. 伴 del(11q) CLL 患者的治疗方案推荐 ( 按优先顺序 ): (1) 70 岁或存在严重伴随疾病 (CIRS 评分 >6 分 ) 的 <70 岁患者 : 1 苯达莫司汀 ±RTX;2 苯丁酸氮芥 ± 泼尼松 ±RTX;3 环磷酰胺 ± 泼尼松 ±RTX;4 减低剂量的氟达拉滨 + 环磷酰胺 ±RTX;5RTX;6 氟达拉滨 ±RTX (2)<70 岁且无严重伴随疾病 (CIRS 评分 6 分 ): 1 氟达拉滨 + 环磷酰胺 ±RTX;2 苯达莫司汀 ± RTX;3 氟达拉滨 ±RTX;4 苯丁酸氮芥 ± 泼尼松 ± RTX;5 环磷酰胺 ± 泼尼松 ±RTX

75 预 后 S 异质性疾病 从2-3年至10年不等 S 多死于感染 出血 贫血等骨髓衰竭 S 晚期部分转化为弥漫大B细胞淋巴瘤 PLL 极 少转化为白血病

Therapeutics of Clinical Drugs CML 4 肆 臨 床 病 程 CML ( ) 1. (chronic phase) 2. (accelerated phase) 3. (blast phase) 85% 10% 2 5~10% 2 20% 3-6 20% (acute

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