肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No 疗效果并不令人满意近年来, 利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺 (FCR) 治疗 CLL 取得了较理想的疗效,FCR 已经成为治疗 CLL 的

Size: px

Start display at page:

Download "肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No 疗效果并不令人满意近年来, 利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺 (FCR) 治疗 CLL 取得了较理想的疗效,FCR 已经成为治疗 CLL 的"

志兵熊
7 years ago
Views:

1 肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No. 2 FCR 方案治疗慢性淋巴细胞白血病临床研究王玫玫, 朱卫健, 张楠, 龚五星 ( 珠海市人民医院 / 暨南大学医学院附属珠海医院血液肿瘤科, 广东珠海,519000) 摘要 : 目的观察利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺 (FCR) 治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的临床疗效和安全性方法采用 FCR 方案治疗 14 例 CLL 患者, 其中 9 例为初治患者,5 例为复治患者 FCR 方案为利妥昔单抗 375 mg m -2, 静脉滴注, 第 1 天 ; 氟达拉滨 25 mg m -2, 静脉滴注, 第 2~4 天 ; 环磷酰胺 250 mg m -2, 静脉滴注, 第 2~4 天,28 天为 1 周期采用多参数流式细胞术 (FCM) 检测微量残留病 (MRD), 同时对临床指标与总反应率 (ORR) 行相关性分析结果 14 例患者中, 完全缓解 (CR)6 例 (42.9%), 部分缓解 (PR)4 例 (28.6%), 患者 ORR 为 71.4% 低 β2- 微球蛋白水平低 LDH 水平及治疗 2 疗程骨髓淋巴细胞比例下降 50% 与高 ORR 相关 (P 值分别为 );6 例患者化疗后 MRD 阴性 FCR 方案的不良反应主要表现为骨髓抑制和胃肠道反应结论 FCR 方案治疗 CLL 临床疗效满意, 不良反应可耐受关键词 : 慢性淋巴细胞白血病 ; 利妥昔单抗 ; 氟达拉滨 ; 环磷酰胺 ; 抗肿瘤联合化疗方案中图分类号 :R 文献标识码 :A 文章编号 : (2015) doi: /j.issn Rituximab, Fludarabine and Cyclophosphamide in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia WANG Meimei, ZHU Weijian, ZHANG Nan, GONG Wuxing (Department of Hematology and Oncology, Zhuhai People s Hospital, Zhuhai Hospital Jinan University, Zhuha, Guangdong, , China) Abstract: Objective To evaluate the efficacy and safety of combined chemoimmunotherapy of rituximab, fludarabine and cyclophosphamide (FCR) for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Methods A total of 14 patients with CLL were treated by FCR regimen which consisted of rituximab (375 mg m -2, d1), fludarabine (25 mg m -2, d2 to d4) and cyclophosphamide (250 mg m -2, d2 to d4), in a treatment cycle of 28 days. The minimal residual disease (MRD) was determined by multiparameter flow cytometry. The correlation between the clinical characteristics and overall response rate (ORR) was analyzed. Results Six patients (42.9%) achieved complete remission (CR) and 4 (28.6%) achieved partial remission (PR), with an overall response (OR) rate of 71.4%. The pretreatment parameters which were independently associated with higher ORR were low β2-mg, low lactate dehydrogenase (LDH) and proportions of bone marrow lymphocytes declined 50% after 2 cycles of FCR (P=0.035, 0.011, 0.005, respectively). MRD was less than l% in 6 patients. The most common toxicities were myelosuppression and gastrointestinal reaction. Conclusion FCR regimen could achieve satisfactory efficacy in the treatment of adults with chronic lymphocytic leukemia, and the toxicity was tolerable. Key words: Chronic lymphocytic leukemia; Rituximab; Fludarabine; Cyclophosphamide; Antineoplastic combined chemotherapy protocols 前言慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia,cll) 是形态成熟的淋巴细胞在外周血骨髓淋巴结和脾脏等淋巴组织中克隆性增殖的恶性肿瘤性疾病 CLL 是欧美国家, 特别是白色人种中发病率最高的白血病, 在我国, 该病的发病率低, 但有逐年上升的趋势 [1] 我们既往应用苯丁酸氮芥和环磷酰胺等烷化剂作为治疗 CLL 的首选药物, 并与强的松长春新碱阿霉素等药物联合使用, 但治作者简介 : 王玫玫, 女, 硕士, 主治医师, 研究方向 : 血液系统恶性肿瘤的临床研究, meimei-315@163.com

2 肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No 疗效果并不令人满意近年来, 利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺 (FCR) 治疗 CLL 取得了较理想的疗效,FCR 已经成为治疗 CLL 的一线方案本研究回顾性分析了我科收治的 14 例 CLL 患者的临床资料, 所有患者均应用 FCR 方案化疗, 现将结果报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选择我科收治的 14 例接受 FCR 方案化疗的 CLL 患者, 其中男 9 例, 女 5 例, 年龄 41 ~ 73 岁, 中位年龄 61 岁所有患者均根据外周血细胞计数骨髓细胞形态学和多参数流式细胞术 (FCM) 免疫表型检测结果进行诊断诊断及分期标准参照文献 [2] 根据 Rai 分期,14 例患者中,Ⅰ 期 2 例,Ⅱ 期 4 例,Ⅲ 期 3 例,Ⅳ 期 5 例初治患者 9 例, 复治患者 5 例, 其中 4 例曾接受苯丁酸氮芥 ( 德国赫曼大药厂 ) 治疗,1 例曾接受单药氟达拉滨 ( 南京先灵制药 ) 治疗, 所有患者均未曾接受利妥昔单抗治疗患者的相关资料见表 1 表 1 14 例患者的一般临床资料 Tab. 1 The clinical data of the 14 cases of patients with CLL case number gender age(year) treatment before FCR Rai stages β2-microglobulin(mg L -1 ) LDH levels(u L -1 ) 1 Male 73 N Ⅱ Male 58 N Ⅲ Male 60 Chl Ⅳ Female 41 F Ⅳ Male 55 N Ⅲ Male 69 Chl Ⅳ Female 62 N Ⅰ Male 56 Chl Ⅳ Female 68 N Ⅱ Male 59 N Ⅰ Male 67 Chl Ⅲ Female 57 N Ⅱ Female 71 N Ⅳ Male 73 N Ⅱ 注 :F: 氟达拉滨 ;N: 未治 ;Chl: 苯丁酸氮芥 Note:F:fludarabine;N:no treatment;chl:chlorambucil. 1.2 治疗方法治疗使用 FCR 方案, 即利妥昔单抗 ( 瑞士罗氏公司 )375 mg m -2 ( 第 2 个疗程剂量增加至 500 mg m -2 ) 静脉滴注, 第 1 天 ; 氟达拉滨 ( 南京先灵制药 )25 mg m -2 静脉滴注, 第 2~4 天 ; 环磷酰胺 ( 山西普德药业股份有限公司 )250 mg m -2 静脉滴注, 第 2~4 天 28 天为 1 周期, 每例患者至少完成 4 个周期治疗应用利妥昔单抗前 30 分钟, 给予地塞米松 10 mg 静脉注射, 非那根 25 mg 肌肉注射, 以预防过敏反应静脉滴注利妥昔单抗过程中, 给予患者床边心电监护应用氟达拉滨前 30 分钟, 给予 5- 羟色胺 3 受体拮抗剂治疗, 以减少消化道反应化疗过程中给予水化碱化及护肝治疗骨髓抑制期若血红蛋白 <70 g L -1 或血小板 < L -1, 给予输注红细胞悬液或单采血小板悬液治疗 ; 若出现中性粒细胞缺乏 (< L -1 ), 给予重组人粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 皮下注射 ; 若出现发热等感染表现, 给予积极抗感染治疗 1.3 FCM 检测微量残留病 (MRD) FCM 检测的细胞膜单克隆抗体包括 CD5 CD19 CD23 CD20 CD79b FMC7 sig(κ 和 λ) CD38( 单克隆抗体为美国 BD 公司产品 ); 采用美国 BD 公司的 FACS Calibur 流式细胞仪和 Cell Quest 分析软件进行检测

3 肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No. 2 分析 FCM 检测 MRD, 至少分析个细胞, 以免疫表型 CD5 + CDl9 + 细胞的比例 <1% 作为 MRD 阴性检测结果的标准 1.4 临床疗效及不良反应的评价标准临床疗效评价参照 2008 年 IW-CLL 推荐标准 [3] 治疗反应分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 稳定 (SD) 和进展 (PD) 不良反应按 WHO 抗癌药物不良反应评价标准分为 0~Ⅳ 度 1.5 统计学处理采用 SPSS 17.0 软件进行统计分析, 组间率的比较采用 Fisher 精确概率法, 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 临床疗效 14 例患者接受 4~6 个疗程 FCR 方案化疗, 其中 CR 6 例 (42.9%),PR 4 例 (28.6%), SD 2 例 (14.3%),PD 2 例 (14.3%),ORR 为 71.4% 2.2 MRD 的检测结果 14 例患者均行 MRD 检测, 治疗结束后 7 例患者 MRD 阴性, 其中 CR 6 例,PR 1 例,7 例患者均未发生疾病进展或死亡, 目前仍在门诊随访中在 7 例 MRD 阳性患者中,PR 3 例, 其中 1 例于治疗后 15 个月发生疾病进展,SD 2 例,PD 2 例 2.3 临床因素与 ORR 之间的相关性分析 β2- 微球蛋白 < 3 mg L -1 LDH< 220 U L -1 治疗 2 疗程骨髓淋巴细胞比例下降 50% 的患者 ORR 明显升高 (P 值分别为 ), 而患者的性别年龄 Rai 分期与 ORR 无明显相关性 (P>0.05), 见表 2 表 2 患者临床因素与总反应率的相关性分析 Tab. 2 Correlative analysis between the clinical indicators and overall response rate clinical factors n overall response overall response rate P gender male % female % age(years) < % % Rai stage Ⅰ-Ⅱ % Ⅲ-Ⅳ % β2-microglobulin <3 mg L % mg L % LDH <220 U L % U L proportions of bone marrow lymphocytes declining after 2 cycles of FCR <50% % % % 2.4 不良反应的发生情况主要不良反应为骨髓抑制, 其中 12 例 (85.7 %) 患者出现不同程度骨髓抑制 Ⅰ~Ⅱ 度白细胞减少的发生率为 42.9 %, Ⅲ~Ⅳ 度白细胞减少的发生率为 28.6 %;Ⅰ~Ⅱ 度贫血的发生率为 35.7 %,Ⅲ~Ⅳ 度贫血的发生率为 21.4%;Ⅰ~Ⅱ 度血小板减少的发生率为 14.3%, Ⅲ~Ⅳ 度血小板减少的发生率为 7.1 % 给予 G-CSF 和输注红细胞悬液或单采血小板治疗后, 患者血常规指标可以恢复 10 例 (71.4 %) 患者出现 Ⅰ~Ⅱ 度消化道反应 5 例 (35.7%) 患者出现感染, 其中 3 例为肺部感染,1 例肠道感染,1 例败血症予积极抗感染治疗后均可以控制, 未出现因感染致死亡的病例 3 例患者首次输注利妥昔单抗的过程中出现寒战高热的过敏反应, 予暂停输注, 并予抗过敏治疗, 症状好转, 再次缓慢输注利妥昔单抗过程中未再出现过敏反应 1 例患者出现肝功能异常, 予加强护肝治疗后, 肝功能恢复正常 2 例患者治疗前乙型肝炎病毒表面抗原呈阳性,HBV-DNA 拷贝数升高, 治疗过程中给予口服恩替卡韦及护肝药物治疗, 患者未出现肝功能异常及 HBV-DNA 拷

4 肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No 贝数升高 14 例患者中未见心脏肾脏神经系统毒性, 未见肿瘤溶解综合征出血性膀胱炎及自身免疫性溶血性贫血等不良反应 3 讨论氟达拉滨是一种阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物, 在体内磷酸化后可产生抑制核糖核酸还原酶的代谢产物, 从而抑制 DNA 聚合酶 DNA 引物酶和 DNA 连接酶的活性, 进一步阻止 DNA 的复制和修复, 对静止期和增殖期的淋巴细胞均有杀伤作用 [4] 氟达拉滨还可以通过抑制 RNA 聚合酶 I 的活性而减少蛋白的合成国外研究显示 [5-7], 氟达拉滨治疗初治及复发的 CLL 都获得了令人满意的效果, 其 ORR 明显高于苯丁酸氮芥及 COP 方案环磷酰胺是一种烷化剂, 能与 DNA 双螺旋链交联而使 DNA 合成受阻, 从而起到杀灭肿瘤细胞的作用氟达拉滨联合环磷酰胺 (FC) 与传统的治疗药物相 [8] 比, 可以明显提高 CLL 患者的 CR 率 Flinn 等应用 FC 方案治疗 288 例初治 CLL 患者, 结果显示 CR 率为 23.4%,ORR 为 74.3%, 明显高于氟达拉滨单 [9] 药治疗李沛沛等应用 FC 方案治疗 21 例 CLL 患者,CR 率为 28.57%,ORR 为 57.14%, 主要不良 [10] 反应为骨髓抑制和感染梁兴林等回顾性分析了 30 例应用 FC 方案治疗的 CLL 患者的临床资料, 结果显示 CR 率为 33.33%,ORR 为 60.00%, 不良反应主要表现为骨髓抑制虽然 FC 方案治疗 CLL 获得了理想的 CR 率, 不良反应可耐受, 但患者的总生存期并没有改善利妥昔单抗的加入可以明显改善 CLL 患者的无进展生存时间 (PFS) 和总生存时间 (OS) 利妥昔单抗是人 - 鼠嵌合型抗 CD 20 单克隆抗体, 其抗肿瘤作用主要通过抗体依赖性的细胞杀伤补体依赖性的细胞杀伤诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用来实现虽然利妥昔单抗对于表达 CD 20 抗原的正常 B 淋巴细胞也有一定的杀伤作用, 但是由于造血干细胞上并无 CD 20 抗原的表达, 因此, 在治疗后正常 B 淋巴细胞能够重新自我补充 [11] CLL 患者血循环中存在较高浓度的游离 CD 20 抗原, 使利妥昔单抗在到达靶细胞前已经被中和, 从而使利妥昔单抗血清浓度下降, 药物作用时间缩短为了提高利妥昔单抗的疗效,FCR 方案中将利妥昔单抗剂量在第 2 疗程中提高到 500 mg m -2, 从而获得更理想的疗效此外, [12] James 等研究显示, 在体外实验中利妥昔单抗和氟达拉滨有协同作用, 利妥昔单抗能够下调 IL-10 和 BCL-2, 使 CLL 细胞对氟达拉滨诱导的细胞凋亡更加敏感, 而氟达拉滨达能够下调 CLL 细胞膜表面补体抑制蛋白 CD 46 CD 55 和 CD 59 的表达水平, 使 CLL 细胞对利妥昔单抗诱导的补体依赖性的细胞杀伤作用更加敏感因此, 在 CLL 的治疗中, 利妥昔单抗的加入可以提高患者的 CR 率, 并延长其 [13] 生存时间 Michael 等对 224 例初治的晚期 CLL 患者给予 FCR 方案治疗, 结果显示 ORR 为 95% Hillmen [14] 应用 FCR 方案使 CLL 患者的 CR 率达到 72 %,ORR 提高到 90 %, 并且使患者的 PFS 和 OS [15] 都得到明显延长方成等应用 FCR 方案治疗 21 例 CLL 患者, 获得 85.7 % 的 ORR 及 72.0 % 的 PFS 率, 中位随访时间 19 个月,OS 为 59 个月李菲等 [16] 应用 FCR 方案治疗 26 例 CLL 患者, 结果显示 CR 率为 38.5 %,ORR 为 76.9 %, 曾治疗疗程数 <2 2 个疗程骨髓淋巴细胞比例下降 50% 低 LDH 低 β2- 微球蛋白水平和 ZAP-70 阴性与高 CR 率相关, 主要不良反应为胃肠道反应, 其次为骨髓抑制, 感染发生率为 30.8%, 主要为肺部感染此外, 在与 FC 方案的对比中,FCR 方案也显示出明显的优势 [17] Hallek 等将初治的 CLL 患者分为 FCR 方案治疗组和 FC 方案治疗组, 两组 CR 率分别为 44 % 和 22%,ORR 分别为 90% 和 80%,PFS 率为 65% 和 45%,OS 率为 87% 和 83%,FCR 组的治疗效果明显优于 FC 组 ; 在不良反应方面,FCR 组血液学不良反应的发生率高于 FC 组, 但可以耐受可见,FCR 方案治疗 CLL 有效, 并且安全性好因此,FCR 已经被推荐为 CLL 的一线治疗方案在本研究中, 我们应用 FCR 方案治疗 14 例 CLL 患者, 也取得了较理想的治疗效果,CR 率为 42.9 %,ORR 为 71.4 %, 并且 β2- 微球蛋白水平 <3 mg L -1 LDH<220 U L -1 治疗 2 疗程骨髓淋巴细胞比例下降 50 % 的患者 ORR 明显升高, 结果与国内报道相似主要不良反应为骨髓抑制, 发生率为 85.7%, 给予相应的治疗后, 血常规指标均可恢复, 其他非血液学毒性均可耐受本研究中, 感染

5 肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No. 2 的发生率为 35.7%, 与文献报道相似, 感染的发生与 CLL 患者存在免疫受损化疗引起的骨髓抑制以及氟达拉滨引起的 T 淋巴细胞免疫缺陷等因素有关我们予以积极抗感染治疗及加强支持治疗, 患者感染可控制, 未发生感染致死亡病例 2 例患者乙型肝炎病毒表面抗原呈阳性, 患者在应用 FCR 方案治疗过程中, 予抗肝炎病毒联合护肝药物治疗, 均未出现病毒复制拷贝数升高及肝功能损害的情况由于病例数量较少, 随访时间短, 目前本研究暂未观察到远期不良反应 MRD 是 CLL 复发的根源, 德国 CLL 研究组将 493 例 CLL 患者随机分为 FCR 治疗组及 FC 治疗组, 结果显示,FCR 治疗组中更多患者获得 CR, 且 MRD 检测呈阴性,MRD 阴性患者可以获得更长时间的 PFS 和 OS [18,19] 国内研究显示 [20], 在 CLL 患者中, 应用 FCR 方案与 FC 方案相比, 更多的患者获得 MRD 阴性本研究中,14 例患者均检测 MRD, 其中 7 例患者 MRD 阴性, 阴性患者中 6 例 CR,1 例 PR,7 例患者均未出现疾病进展可见, FCR 方案可以使更多的 CLL 患者 MRD 持续低水平, 从而使患者获得长期生存综上所述,FCR 方案作为 CLL 患者的一线治疗方案, 有较高的缓解率, 近期疗效较好, 并且不良反应可耐受, 但本研究病例数量有限, 仍需要进行更多的临床观察以进一步证实参考文献 (References) [1] Ma J, Wang JX, Shao ZH, et al. Desk reference to the diagnostics clinical and therapeutic of hematologic system diseases [M]. Beijing: Peking University Medical Press, 2009: 397. [ 马军, 王建祥, 邵宗鸿, 等. 造血系统疾病临床诊疗规范教程 [M]. 北京 : 北京大学医学出版社, 2009: 397.] [2] Zhang ZN, Shen T. Diagnostic and curative standard of hematopathy [M]. The 3rd Edition. Beijing: Science Press, 2007: [ 张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准 [M]. 第 3 版. 北京 : 科学出版社, 2007: ] [3] Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute- -Working Group 1996 guidelines [J]. Blood, 2008, 111(12): doi: /blood [4] Pepper C, Lowe H, Fegan C, et al. Fludarabine-mediatedsuppression of the excision repair enzyme ERCC1 contributes to the cytotoxic synergy with the DNA minor groove crosslinking agent SJG-136 (NSC694501) in chronic lymphocytic leukaemia cells [J]. Br J Cancer, 2007, 97(2): [5] Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia [J]. N Engl J Med, 2000, 343(24): [6] Rai K, Peterson B, Appelbaum F, et al. Long-term survival analysis of the North American Intergroup Study C9011 comparing fludarabine (F) and chlorambucil (C) in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) [J / Abstract]. Blood, 2009, 114(22): A-536. [7] Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients [J]. Blood, 2001, 98(8): [8] Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al. Phase Ⅲ trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997 [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(7): [9] Li PP, Feng LL, Ge XL, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide in treatment of 21 cases of chronic lymphocytic leukemia [J]. J Leuk Lymph, 2012, 21(2): [ 李沛沛, 封丽丽, 葛学玲, 等. 氟达拉滨联合环磷酰胺方案治疗慢性淋巴细胞白血病 21 例 [J]. 白血病淋巴瘤, 2012, 21(2): ] [10] Liang XL, Wu W, Xia RX, et al. Clinical observation of fludarabine plus cyclophosphamide in treatment of 30 cases of chronic lymphocytic leukemi [J]. Anhui Med J, 2013, 34(9): [ 梁兴林, 吴炜, 夏瑞祥, 等. 氟达拉滨联合环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病 30 例疗效观察 [J]. 安徽医学, 2013, 34(9): ] [11] Thomas DA. Rituximab as therapy for acute lymphoblastic leukemia [J]. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(3): [12] James DF, Kipps TJ. Rituximab in chronic lymphocytic leukemia [J]. Adv Ther,. 2011, 28(7): doi: / s [13] Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, et al. Early results of chemo-immunotherapy regimen of fludarabine cyclophosphamide,and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia [J]. J Clin Oncol, 2005, 23(18): [14] Hillmen P. Using the biology of chronic lymphocytic leukemia to choose treatment [J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2011: doi: /asheducation [15] Fang C, Xu W, Xu M, et al. Efficacy of combination chemoimmunotherapy of fludarabine, cyclophosphamide and rituximab for chronic lymphocytic leukemia [J]. Chin J He-

6 肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No matol, 2011, 32(1): 3-7. [ 方成, 徐卫, 徐敏, 等. 氟达拉滨和环磷酰胺联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病疗效分析 [J]. 中华血液学杂志, 2011, 32(1): 3-7.] [16] Li F, Yi SH, Yu Z, et al. Clinical efficacy and safety of chemoimmunotherapy with rituximab, fludarabine and cyclophosphamide for chronic lymphocytic leukemia [J]. Chin J Hematol, 2013, 34(5): [ 李菲, 易树华, 于珍, 等. 利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病的疗效和安全性 [J]. 中华血液学杂志, 2013, 34(5): ] [17] Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia:a randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet, 2010, 376(9747): doi: /S (10) [18] Tam CS, O Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the fludarabine, eyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia [J]. Blood, 2008, 112(4): doi: / blood [19] Böttcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(9): doi: /JCO [20] Li F, Li ZJ, Yi SH, et al. Retrospective clinical analysis of fludarabine and cyclophosphamide with or without rituximab for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia [J]. Chin J Clin Oncol, 2014, (9): [ 李菲, 李增军, 易树华, 等. FC 与 FCR 方案治疗慢性淋巴细胞白血病的临床回顾性分析 [J]. 中国肿瘤临床, 2014, 41(9): ] 收稿日期 : 校稿 : 王娟李征 Cite this article as: Wang MM, Zhu WJ, Zhang N, et al. Rituximab, fludarabine and cyclophosphamide in the treatment of chronic lymphocytic leukemia [J]. Anti-tumor Pharm, 2015, 5(2): [ 王玫玫, 朱卫健, 张楠, 等. FCR 方案治疗慢性淋巴细胞白血病 [J]. 肿瘤药学, 2015, 5(2): ]doi: /j.issn

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲

肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No 疗效果并不令人满意 近年来, 利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺 (FCR) 治疗 CLL 取得了较理想的疗效,FCR 已经成为治疗 CLL 的

肿瘤药学 2015 年 4 月第 5 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2015, Vol. 5, No 疗效果并不令人满意近年来, 利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺 (FCR) 治疗 CLL 取得了较理想的疗效,FCR 已经成为治疗 CLL 的