目录 CLL 基因突变与治疗预后评估进展诊断现状优化 CLL 治疗选择与未来优化 CLL 治疗选择与未来 CLL 疗效评估 1

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2 目录 CLL 基因突变与治疗预后评估进展诊断现状优化 CLL 治疗选择与未来优化 CLL 治疗选择与未来 CLL 疗效评估 1

3 CLL-IPI 预后模型 -TP53/IGHV 预后因素最为显著 2 The International CLL-IPI working group* 20

4 在初治和复发 CLL 患者中常见突变发生率及预后预后变差突变诊断时期发生率初治时期发生率 Del 13q14 CLL 患者中发生率约为 25% 复发阶段发生率备注预后好, 疾病进展 <1%/ 年, 生存期较正常人群略低 Del 11q22-23, ATM SF3B1 和 NOTCH1 Del 17p/TP53 突变 <10% 20% 30% 10%-15% 20% 4%-8% 10% 30%-40% (RT)50%- 60% 识别中等疾病风险患者 (40% 患者在第 10 年存活 ); 生存期较正常人群低 50%; 如观察等待短时间内疾病进展 CIT 治疗迅速复发 ( 除外 ibrutinib 等新药治疗 ) TP53 异常可在整个疾病进程中出现存在 TP53 患者 OS:3-5 年, 生存期较正常人群低 70% 如观察等待短时间内疾病进展 CIT 治疗通常失败高危预后比例随病情进展增高需要在治疗的各个时间点检测高危预后指标 Gaidano G Rossi D. Hematology

5 LRF CLL4 试验 (FC vs F vs Chl) 患者 22 个基因突变 (NGS) 及预后 499 例 608 个突变 ( 中位 = 1.22, 每个患者 min/max = 0/7), 93% 患者 1 个突变或拷贝数改变 (CNA) 11/22 基因 : 3% (NFKBIE)- 25% (SF3B1) lakemore S,et al. ASH,2017,259a 4

6 SAMHD1 突变克隆性, KRAS 突变亚克隆, ATM MYD88 NOTCH1 SF3B1 TP53 XPO1 大多克隆性 lakemore S,et al. ASH,2017,259a 5

7 单因素分析 :TP53 EGR2 突变与短 PFS 相关 TP53 ( 中位 PFS 7 月 (M) vs 26 月 (WT),P<0.001) EGR2 (13 vs 25,P=0.01). 多因素分析 :TP53 SF3B1 NOTCH1+3 UTR EGR2 NRAS 突变 (P<0.01)OS 短. TP53 亚克隆突变不影响预后 OS: 59 月 vs 73 月 P=0.74 PFS: 34 月 vs 26 月 P=0.94 lakemore S,et al. ASH,2017,259a M A P K I E R K 6

8 FCR 一线治疗 M-IGHV CLL 长期持续缓解 FCR U-IGHV M-IGHV FCR U-IGHV M-IGHV Chai-Adisaksopha C, Brown JR.Blood.2017;130:2278 7

9 4 年 PFS 低危 Low-risk(M-IGHV) 28% Intermediate-risk(U-IGHV/11q-) 高危 High-risk(17p-) FCR 一线治疗 fit CLL 不良预后因素 1. 17p q- 3. U-IGHV 低危患者 4 年后甚少进展, 生存同正常人群 OS Rossi D,et al.blood.2015,126:1921 8

10 BRAF 及 BIRC3 突变 FCR 治疗预后差 Diop F,et al. ASH,2017,260a FCR 治疗 ;N=173 NGS 检测 23 个 CLL 驱动基因 (Illumina MiSeq platform, coverage >2000x >90% target) 中位随访 7.2 年, PFS 4.5 年低危组基本没有预后不良突变且没有突变与 PFS 相关 ( 其他因素 ) 中危组单因素分析显示 BIRC3 BRAF SAMHD1 ATM 突变 PFS 短, 多因素仅 BIRC3 BRAF 9

11 U-IGHV 但无 TP53 BIRC3 及 BRAF 异常 : 中等预后 ; M-IGHV 且无 TP53 BIRC3 BRAF 及 del11q 异常 : 预后极佳 10 年 PFS 50% 0.3 年 2.1 年 5.3 年二个高危组 1.TP53 异常 2. BIRC3 或 BRAF 突变 (4.9%) Diop F,et al. ASH,2017,260a 10

$Relapsed/Refractory CLL PFS 83% 78% 79% 80% 79%$ 72% Response rate 35% 12-months PFS 18% 22% 7%

2011; Fisher J Clin Oncol 2011; O Brien, ASH

12 亿珂代表的新药对比传统免疫化疗有显著优势 Response rate Relapsed/Refractory CLL PFS 83% 78% 79% 80% 79% 72% Response rate 35% 12-months PFS 18% 22% 7% CIT Novel agents CIT Novel agents Badoux Blood 2011; Fisher J Clin Oncol 2011; O Brien, ASH 2014; Sharman ASH 2014; Byrd ASH 2015; Stilgenbauer, ASH

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14 RESONATE-2 临床试验 3 年随访结果 24 月 PFS IBR 89 月, Chl 34 月 ( 中位 15 月 ) 11q- 无 11q- 24 月 PFS IBR 89% 24 月 PFS p IBR 11q- 97% IBR 无 11q- 86% Chl 11q- 17% 11q- 无 11q- Chl 34% Chl 无 11q- 40% 24 月 PFS IBR M-IGHV 90% 24 月 OS p IBR U-IGHV 89% IBR 95% Chl M-IGHV 43% Chl U-IGHV 22% Chl 84%

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17 对于 65 岁老年患者治疗相关不良事件较高导致疗效不佳 CLL10: 国际开放性随机 3 期研究,564 例不伴 17p- 的初治 CLL 患者随机接受 FCR 或 BR 治疗, 中位随访 37.1 个月治疗中断发生率血液学毒性反应及感染发生率 FCR n=282 BR n= 岁 FCR n=86 65 岁 BR n=108 治疗不足 6 个周期 83(29 %) 54(19 %) 37(43%) 26(24%) 前 3 个周期早期治疗中断 37(13 %) 32(11 %) 早期治疗中断的原因治疗中断的主要原因是不良反应 Lancet Oncol 2016; 17: FCR 组严重粒细胞减少 ( 3 级 ) 为 85%,BR 组为 59% FCR 组严重感染 ( 3 级 ) 为 40%,BR 组为 26% 65 岁的老年患者不良反应发生率更高 16

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19 分子生物标记指导 CLL 一线尽早治疗选择新药 ibrutinib 18

20 目录 CLL 基因突变与治疗预后评估进展诊断现状优化 CLL 治疗选择与未来优化 CLL 治疗选择与未来 CLL 疗效评估 19

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23 美国国立卫生研究院报道了一项 Ibrutinib 联合短疗程氟达拉滨在初治患者中 II 期研究治疗方案 :Ibrutinib 420mg/d( 共 6 个疗程 ), 第 3 4 疗程加用氟达拉滨 (25mg/m2 ivd d1-5, 如 CrCl<70mL/min/1.73m2 剂量减少 20%) 16 例患者, 中位年龄 63 岁,10 例患者完成 6 个疗程的 Ibrutinib 和 2 个疗程的氟达拉滨治疗,2 例患者停止治疗 6 个疗程后 ORR 达 100%(CR 25%,PR 67%,PRL 8%) Ibrutinib 联合短疗程氟达拉滨的方案耐受性好, 可以缩短淋巴细胞增多的时间, 增加缓解深度对于高危或复发 / 难治的 CLL 患者 Ibrutinib 联合短疗程氟达拉滨及 pembrolizumab 的临床研究正在进行中 [3020]Combination of Ibrutinib and Short-Course Fludarabine in Previously Untreated Patients with CLL: A Pilot Phase II Study.Inhye E. Ahn.et al. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health. 22

24 VS MDACC 报道 Ib (n=102) vs Ib+R (n=104) 的随机对照试验, 复发及高危初诊 (p53 异常,n=27) 治疗方案 :Ib 420 mg/d; Ib+R Ib 420 mg/d, RTX 6 个月 (375 mg/(m 2 w) 4 1 次 / 月, c2-6 患者特征 : 中位年龄 65 岁, 37%TP53 异常, 20%11q-, 72% U-IGHV, 38% 中位随访 25.2 月 (Ib) 及 22.7 月 (Ib+R), 79 (77%) 71 (68%) 继续 Ib 或 Ib+R 治疗治疗反应 :ORR Ib 98%(CR 21%/PR 77%); Ib+R 100%(CR 28%/PR 72%);BM FCM MRD: Ib+R 4.9% (5 例 MRD 阴性 ) vs Ib 17.1% (1 例 MRD 阴性 ) P=0.002 Burger JA, et al. ASH, 2017,427a 23

25 伊布替尼 VS 伊布替尼 + 利妥昔单抗至 ALC 正常 ( 4.0 K/uL) 时间 :Ib+R vs Ib 3.0 vs. 8.9 月, P<0.001 达 CR 时间 :Ib+R vs Ib 11.5 vs 21.1 月, P=0.032); RTX 不能改善 PFS, 但获得 CR 更快 MRD 水平更低. 结论 : 单药 Ib 仍是 CLL 的标准治疗, 但对那些希望快速缓解者可以联合 RTX 24

26 主要疗效分析 ( 所有可分析 35 例患者的主要终点 ) C4D1 主要终点 (post- FCR 2 月 ) 最佳反应 ORR 100%(35/35) 100%(35/35) 100%(35/35) PR 74%(26/35) 60%(21/35) 37%(13/35) CR/CRi 26%(9/35) 40%(14/35) 63%(20/35) BM MRD 阴性 CR 21%(7/34) 37%(13/35*) 57%(20/35) BM MRD 阴性 44%(15/34) 77%(28/35) 83%(29/35) 至最佳治疗反应时间 :95(85-452) 天 91%(20/22)CR 患者为 BM MRD 阴性 69%(9/13)PR 患者 BM MRD 阴性 ( 大多残存 LN<2.5 cm) [496] A multicenter, Phase II Study of Ibrutinib plus FCR (ifcr) as frontline therapy for younger CLL patients. Davids MS, et al. 25

27 缓解深度随时间增加 (M- 及 U-IGHV) 最佳 BM MRD 阴性率 :83%(29/35) M-IGHV 100% (12/12); U-IGHV 71%(15/21) 26

28 结论 ifcr 一线治疗的最佳 BM MRD 阴性高达 83%( 包括 PR 或 CR 患者 ) 高于既往化学免疫治疗或新药为基础的方案, 对所有危险分层 CLL 患者即使 U-IGHV 等高危 CLL 患者也能取得高的 BM MRD 阴性无论是 M-IGHV 还是 U-IGHV, 缓解深度均随时间增加, 提示伊布替尼持续有益 ifcr 毒性与伊布替尼和 FCR 相当, G-CSF 及抗生素预防可能减轻中性粒细胞减少及感染 27

29 治疗方案 50 例, 中位既往方案 2(1-6) 种, FCR/BR 44/47(94%). 9/45 (20%) 17p-, 12/45 (27%) 11q-, 36/47 (77%) U-IGHV 主要研究终点 :IBR+VEN 12 月 BM MRD; 次要研究终点 : 6 24 月 MRD, 关键安全事件 : TLS 治疗方案 :Ib 420 mg/d 8 周 VEN 10 (20) mg/d 1w 20 mg 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg [428] Initial results of Ibrutinib plus Venetoclax in relapsed, refractory CLL (Bloodwise TAP CLARITY study): high rates of overall response, complete remission and MRD eraication after 6 months of combination 28 therapy. Hillmen P, et al.

30 治疗 8 个月 (6 个月 I+V)BM 反应 38 例至少 8 个月 6+ 月 IBR+VEN 及临床治疗反应评估 BM 及 CT CR CRi PR ORR 所有患者 38 15(39%) 3(8%) 20(53%) 38(100%) FCR/BR 复发 <36 月 17 9(53%) 2(12%) 6(35%) 17(100%) 既往 idelalisib 7 3(43%) 0 4(57%) 7(100%) 数据锁定日期 :1 Dec

31 40 例至少 8 个月 6+ 月 IBR+VEN 及 BM MRD (<10-4 ) PB MRD 阴性 BM MRD 阴性 PB/BM MRD 阴性所有患者 15/40(37%) 12/38(32%) 32/38(84%) FCR/BR 复发 <36 月 9/19(47%) 7/18(39%) 16/18(89%) 既往 idelalisib 4/7 3/8 8/6 结论 IBR 联合 VEN 在 R/R CLL 耐受性好 - 仅 1 例实验室 TLS - 可预测的不良反应几乎均为微小 (GI 或中性粒细胞减少最常见 ) 所有患者均有客观反应, IBR+VEN 治疗 6 月 47%CR/CRi, 32%MRD 阴性 30

32 LBA 所中心随机开放 III 期试验 Venetoclax dose ramp-up mg PO QD for 5 wks then 400 mg PO QD for C1-6 + Rituximab 375 mg/m 2 on Day 1 of C1, then 500 mg/m 2 Day 1 of C2-6 (n = 194) Bendamustine 70 mg/m 2 on Days 1, 2 of C1-6 + Rituximab 375 mg/m 2 on Day 1 of C1, then 500 mg/m 2 Day 1 of C2-6 (n = 195) 主要终点 : 研究者评估 PFS; 次要终点 : IRC 评估 PFS 及 MRD 阴性, IRC 评估 CR ORR OS, 安全性 28-d cycles 结果 VEN + R (n = 194) BR (n = 195) P Value 中位 PFS( 月 ) del(17p) 不伴 del(17p) NR < 年 PFS, % 年 PFS, % Venetoclax 单药直至 PD 不能接受毒性或最多 2 年 (D1C1 开始 ) *High-risk CLL defined as: del(17p); no response to first-line CT-containing tx; or relapsed in 12 mos after CT or in 24 mos after chemoimmunotherapy. Seymour JF, et al. NEJM.Mar ;ASH Abstract LBA-2. 31

33 MURANO 中期分析 : 有效率 MRD 生存及安全性有效率, % 研究者评估 ORR* CR PR SD IRC 评估 ORR* CR PR SD PB MRD 阴性 (n) % VEN + R (n = 194) VEN + R (n = 194) BR (n = 195) P Value <.0001 < < BR (n = 195) 4 月 88 (45) 11 (6) 9 月 121 (62) 26 (13) 12 月 117 (60) 20 (10) 15 月 110 (57) 19 (9) 18 月 116 (60) 10 (5) OS 显著改善 VEN + R vs BR 中位 OS: NR vs NR (HR: 0.48; 95% CI: ; P =.0186) Grade 3/4 AE 相差 2%n (%) VEN + R (n = 194) BR (n = 188) 中性粒细胞减少 112 (58) 73 (39) Anemia 21 (11) 26 (14) 血小板减少 11 (6) 19 (10) 发热性中性粒细胞减少 7 (4) 18 (10) 肺炎 10 (5) 15 (8) 输注相关反应 3 (2) 10 (5) 肿瘤溶解综合征 6 (3) 2 (1) 低血压 0 5 (3) 高血糖 4 (2) 0 低丙种球蛋白血症 4 (2) 0 Seymour JF, et al. N Engl J Med. 2018;378:1108;ASH Abstract LBA-2. 32

34 VEN + R 较 BR 显著改善 R/R CLL 的中位 PFS 中位 PFS: NR vs 17 月 (HR: 0.17; P <.0001) VEN + R 较 BR 显著提高 ORR 及不断改善的 PB MRD 阴性 ORR: 93.3% vs 67.7% 18 月 PB MRD 阴性 : 60% vs 5% VEN + R 联合用药没有新的安全问题 VEN + R 组肿瘤溶解综合征发生率 3% 结论 :VEN + R 是 R/R CLL 的一种标准治疗方案 Seymour JF, et al. N Engl J Med. 2018;378:1108;ASH Abstract LBA-2. 33

35 California San Diego 大学的报道了一项 Ib/II 期研究, 研究 Obinutuzumab(Gazyva) 联合高剂量甲强龙治疗方案的有效性和安全性 41 例患者, 初治 21 例, 复发 / 难治 20 例, 治疗方案为甲强龙 1g/m 2 d1-3, 共 4 个疗程,G( 第 1 疗程 :100mg d1,900mg d2,1g d8 d15 ; 第 2~6 疗程 :1g d1), 共 6 个疗程初治中位年龄 64 岁 (R/R 67 岁 ), 初治中未有 17p-(R/R 30%), 33.3% 存在 11q-(R/R 20%) 1-2 级 AE 发生率为 92.3%(R/R 87%) [1730]Obinutuzumab (Gazyva) and High-Dose Methylprednisolone (HDMP) Combination for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) - a Phase Ib/II Study.Januario E Castro.et al.university of California San Diego. 34

36 2 例因毒副反应停止治疗,3~4 级输注相关反应初治中 9.5%; 初治 3~4 级中性粒细胞减少为 38.1%(R/R 55%), 初治 3~4 级血小板减少为 28.5% (R/R 35%);14.3% 初治及 10%R/R 发生 2 级感染, 需口服抗生素治疗 ; 常见非血液学 AE 为转氨酶升高高血糖症电解质紊乱初治 ORR 达 100%(23.8% CR,76.2% PR),R/R 达 95%(5% CR, 90% PR); 中位随访 22.7 个月, 初治中位 PFS 为 28.2 月 (R/R 15.3 个月 ),OS 未达到 ;2 例 R/R 和 1 例初治因疾病进展死亡与 CLL-11 试验相比,Obinutuzumab(Gazyva) 联合高剂量甲强龙的治疗方案严重 IRR 发生率更低, 初治 CR 和 ORR 更高, 研究者认为甲强龙与 Obinutuzumab 或许有协同作用,R/R 的治疗效果与 R-HDMP 方案效果相似 35

37 JCAR014 CD19 CAR-T 治疗 CLL: 患者特征特征年龄, 中位 [ 范围 ], 岁既往疗程, 中位 [ 范围 ] 既往 allo-sct 既往伊布替尼伊布替尼耐药 BTK 或 PLC 2 突变伊布替尼不耐受 Venetoclax 耐药高危细胞遗传学, N(%) 复杂核型 (CK) del(17p) 高危组织学 (RT/IPC/PLL), N(%) 髓外病变, N(%) 横截面积, 中位 [ 范围 ], mm 2 横截面 PET FDG, N(%) SUVmax, 中位 [ 范围 ] N=24 年龄 61 [40-73] 5 [3-9] 4 (17%) 24(100%) 19(79%) 9/19(47%) 3(13%) 6(25%) 23(96%) 16(67%) 14(58%) 8(33%) 23(96%) 3093 [ ] 14/15 (93%) 7.1 [ ] 治疗前外周血异常 B 细胞绝对计数中位 /L 范围 /L CD19 CAR-T 100% 制备成功 22/24(92%) 的产品按照规定的 CD4+:CD8+ 比例配方采集细胞前是否使用伊布替尼,CAR-T 细胞蹱的 naïve 及记忆细胞比例无差异骨髓异常 B 细胞, 中位 [ 范围 ], % 64.5 [0-96] Turtle CJ,et al. ASH 2016;JCO.2017;35:

JCAR014 输注后 4 周在高危 CLL 显示高治疗反应率淋巴细胞去除非 FC(N=3 再分期 ) FC 所有患者 (N=19 再分期 ) (N=21)* 剂量水平 (DL) 所有水平 DL 1, 2 DL 1, 2 伊布替尼耐药 (N=16 再分期 ) CAR-T 细胞数 /kg DL1:2 10 5 DL2:2 10 6 DL3:2 10 7 iwcll 再分期 N=3 N=19

38 JCAR014 输注后 4 周在高危 CLL 显示高治疗反应率淋巴细胞去除非 FC(N=3 再分期 ) FC 所有患者 (N=19 再分期 ) (N=21)* 剂量水平 (DL) 所有水平 DL 1, 2 DL 1, 2 伊布替尼耐药 (N=16 再分期 ) CAR-T 细胞数 /kg DL1: DL2: DL3: iwcll 再分期 N=3 N=19 N=16 ORR (4w-CT) 1/3 (33%) 14/19 (74%) 11/16(69%)** CR (4w-CT) 0/3 (0%) 4/19 (21%) 4/16(25%) 基础骨髓病变 N=3 N=17 N=14 FCM 阴性 (4w) 1/3 (33%) 15/17 (88%) 12/14(86%) 基础 PET 显像 N=1 N=11 N=11 ORR (4w-CT) 0/1 (0%) 8/11 (73%) 8/11(73%) CR (4w-CT) 0/1 (0%) 7/11 (64%) 7/11(64%) Turtle CJ,et al. ASH 2016;JCO.2017;35:

39 对 FC+JCAR014 有淋巴结反应的高危 CLL 有较长的 PFS 及 OS JCAR014 治疗后 BM IGHseq 可能识别低进展风险患者 CD19 CAR-T 是伊布替尼治疗失败的高危 CLL 的高效治疗 Turtle CJ,et al. ASH 2016;JCO.2017;35:

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42 目录 CLL 基因突变与治疗预后评估进展诊断现状优化 CLL 治疗选择与未来优化 CLL 治疗选择与未来 CLL 疗效评估 41

43 疗效评估治疗反应评估应包括详细的体格检查及血液和骨髓检查对于具有确定治疗周期的疗法 ( 例如化学免疫治疗 ) 的治疗反应评估时间应至少在治疗完成后 2 个月为了确定对治疗的反应, 需要评估和记录两组参数 :A 组参数评估淋巴肿瘤负荷和全身症状, 而 B 组参数评估造血系统 42

44 对于持续治疗或包含有维持治疗的方案, 应在患者达到其最佳反应至少 2 个月后或在方案中规定的时间点进行治疗反应评估最佳治疗反应定义为至少 2 个月治疗期间内没有额外改善临床试验中, 任何反应 (CR PR) 需至少维持 2 个月才能确认在适当情况下, 可在患者外周血中微小残留病灶 (MRD) 已清除至少 2 个月后进行进一步疗效评估 ( 如骨髓评估 ) 43

45 疗效评估 -iwcll

46 完全缓解 -A 组条件外周血 ALC( 通过外周血细胞分类和计数 )< /L 体格检查未触及明显肿大淋巴结 ü 临床试验中, 如果入组前存在异常, 需行颈胸腹盆腔 CT 扫描, 淋巴结最长径应 <1.5 cm 体格检查未触及脾或肝肿大 ü 临床试验中, 反应评估时需行腹部 CT 扫描, 无淋巴结肿大及脾肿大证据建议脾肿大阈值 : 头尾向长度 13 cm 但是, 脾持续肿大可能与结局无关定量测量肝肿大较难准确测量, 肝脏局灶或者弥散性结节改变支持肝脏受累无疾病相关的全身症状 45

47 完全缓解 -B 组条件血细胞计数的条件如下 : ü 中性粒细胞 (ANC) /L üplt /L ühb 110 g/l( 无红细胞输注 ) 46

48 骨髓评估如果前面所有 CR 条件, 需要进行骨髓全面评估 ( 涂片 + 活检 ) 至少满足符合年龄相应的正常增生, 细胞形态标准未见典型的 CLL 淋巴细胞 ( 非流式 MRD) 结束治疗后的 2 个月, 如果骨髓活检显示增生低下, 应在 4 周或更长时间后, 待外周血细胞计数恢复后重新活检但是, 自末次化疗结束后时间隔不应超过 6 个月临床工作中, 是否需要骨髓活检评估 CR 取决于经治医生 CRi : 伴骨髓恢复不完全, 是指持续存在明显与 CLL 无关的贫血血小板减少或中性粒细胞减少, 多由药物毒性所致 47

49 MRD 的评估旨在取得最大缓解深度临床试验, 治疗后应检测 MRD( 阴性 :<10-4 ) 应记录评估 MRD 方法的敏感性及使用的组织类型 ( 外周血或骨髓 ) 应报告 MRD 阴性的患者占所接受该治疗患者总数的比例 ( 而不是占有效者或达 CR 者的比例 ) 48

50 部分缓解的定义确定为 PR 的患者, 若既往异常者, 至少 A 组中的一项和 B 组中的一项参数得到改善如果治疗前 A 组及 B 组中只有一项参数异常, 则此一项需得以改善持续 1 个月以上的全身症状应记录 49

51 部分缓解 A 组条件外周血淋巴细胞计数减少至治疗前的 50% 与基线相比淋巴结缩小 ( 影像扫描或触诊 ) 定义如下 : 淋巴结大小缩小 50%, 包括与基线期影像或体检评估选定的相同的肿大淋巴结大小总和 ( 临床试验确定的淋巴结数量上限为 6 个 ) 无任何淋巴结增大, 无新发增大的淋巴结 ( 直径 <1.5 cm) 小淋巴结 ( 直径 <1.5 cm) 增大 <25% 没有意义触诊或 CT 检查在肋缘下方的肿大脾脏缩小 50% 或恢复正常治疗后持续脾肿大可能对 CLL 的结局影响较小触诊时在肋缘下方的肿大肝脏缩小 50% 或恢复正常触诊或 CT 扫描测量的肝脏大小不是 CLL 累及肝脏的可靠方法, 只有在肝脏肿大明确是由 CLL 累及时才应测量肝脏大小 50

52 部分缓解 B 组条件血细胞计数应至少满足以下一项 : ü PLT> /L 或相对基线改善 50% ü Hb>110 g/l 或相对基线改善 50%, 且无输红细胞或促红细胞生成素支持 51

53 PR-L 和 npr PR-L:PR with lymphocytosis. 某些治疗 ( 如激酶抑制剂 ) 可能导致淋巴细胞增多在此类药物治疗过程中, 外周血淋巴细胞增多是与药物使用有关, 并不一定提示肿瘤负荷增加, 但可能反映白血病细胞从淋巴组织释放到外周血的再分布过程 npr:nodular PR. 临床试验骨髓活检可能存在淋巴小结 (lymphoid nodule), 反映残留病灶应通过免疫组化检测确定淋巴小结的性质 52

54 疾病进展 ( 至少满足一下一项 ) 淋巴结肿大 : 淋巴结肿大进展经常通过体格检查发现, 应定期记录对于 CLL, 影像学 (CT 扫描 ) 的使用并不能提供多少疾病进展或复发的信息如果观察到以下中的一项, 则认为疾病进展 : 出现任何新发病灶如淋巴结肿大 (1.5 cm) 脾肿大肝肿大或其他器官浸润在新型抑制剂治疗期间可能出现短暂的淋巴结肿大, 建议增加观察时间既往任何部位淋巴结 (1.5 cm) 最大直径增大 50% 脾脏增大 50% 或新发的脾肿大脾脏长径必须比基线时超过正常范围的部分增加 50%( 例如 15 cm 长的脾脏必须增加至 16 cm) 如果既往无脾肿大或治疗过程中脾脏回缩, 则脾肿大至少比基线水平增加 2 cm 肝肿大 : 触诊时在肋缘下方的肿大肝脏增大 50% 或新发的肝肿大触诊或 CT 扫描测量的肝脏大小不是 CLL 累及肝脏的可靠方法, 只有在肝脏肿大明确是由 CLL 累及时才应测量肝脏大小 53

55 疾病进展外周血淋巴细胞增加 50%,B 淋巴细胞 /L, (PR-L 除外 ) 临床试验的方案中应预先提出治疗后再分布现象这种情况下, 仅有淋巴细胞计数增加不是治疗失败或疾病进展的证据转化为更侵袭的组织学 (Richter 综合征或 Richter 转化 ) Richter 转化诊断依赖于淋巴结或其他组织活检 54

56 疾病进展 CLL 直接导致的血细胞减少, 与自身免疫性细胞减少无关 ü 治疗期间 : 血细胞减少可能为多种治疗的不良反应, 应详细评估治疗期间, 血细胞减少不能用以确定疾病进展每一方案应规定药物剂量以管理相关血细胞减少 ü 治疗后 : 在治疗结束后的至少 3 个月, 任何进行性血细胞减少 ( 与自身免疫性血细胞减少无关 ), 如 Hb 降低 20 g/l 或降至 <100 g/l, 或 PLT 降低 50% 或降至 < /L, 如果骨髓活检与克隆性 CLL 细胞浸润增加引起的血细胞减少一致, 不认为是治疗相关毒性, 则定义为疾病进展 55

57 疾病稳定疾病稳定 (SD): 患者未达到 CR 或 PR, 也未达 PD, 被认为处于疾病稳定 ( 等同于无反应 ) 56

58 治疗失败应被认为临床获益的治疗反应包括 CR 或 PR, 所有其他 ( 如 SD 无反应 PD 或任何原因所致的死亡 ) 应认为治疗失败 57

59 无进展生存 (PFS) 无事件生存 (EFS) 和总生存 (OS) 无进展生存 (PFS) 定义为第一治疗日至出现 PD 的第一个征象或任何原因导致死亡的时间无事件生存 (EFS) 定义为第一治疗日至出现 PD 的第一个征象或开始新治疗或因毒性或死亡退出试验的时间 ( 无论哪个首先发生 ) 总生存 (OS) 定义为第一治疗日至死亡的时间 58

60 至下次治疗时间定义为第一治疗日至因为 CLL 进展开始另一种治疗的时间持续治疗过程中需要注意评估反应持续时间, 包括口服药物和化学 ( 免疫 ) 治疗治疗研究方案应提供持续治疗过程中治疗反应评估计划时间点的详细说明缓解时间小于 6 个月者不认为具有临床意义 59

61 复发和难治定义复发定义为已满足上述 CR 或 PR 的标准且持续 6 个月的患者出现疾病进展难治性疾病定义为治疗失败或从最后一剂治疗后 6 个月内进展 60

62 初治 CLL Chl vs Bend 复发难治 CLL BTK 抑制剂 :ICP-022( 诺诚健华 ) ABT-99:17p- CLL PI3K 抑制剂 CAR-T CD52 61

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Microsoft Word - Gazyva_CDS 5.0_USPI 1602_0716-GAZ-01_Clean 0716-GAZ-01 GAZYVA Solution for Infusion obinutuzumab 000973 B (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy; PML) B (HBV) CD20 (CD20-directed cytolytic antibodies)( GAZYVA) GAZYVA HBV GAZYVA HBV HBV GAZYVA

目 录 CLL 基因突变与治疗预后评估进展诊断现状 优化 CLL 治疗选择与未来优化 CLL 治疗选择与未来 CLL 疗效评估 1

目录 CLL 基因突变与治疗预后评估进展诊断现状优化 CLL 治疗选择与未来优化 CLL 治疗选择与未来 CLL 疗效评估 1