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贡觊舒
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1 疾病名慢性淋巴细胞白血病英文名 chronic lymphocytic leukemia 缩写别名慢淋; 慢性淋巴细胞性白血病 ICD 号 C91.1 概述慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia,cll) 是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病, 淋巴细胞在骨髓淋巴结血液脾脏肝脏及其他器官聚集 95% 以上的 CLL 为 B 细胞的克隆性增殖 ( 即 B-CLL), 仅不到 5% 的病例为 T 细胞表型 ( 即 T-CLL) 该病最早由 Velpeau(1827) 尸解发现,1846 年 Fuller 临床报道 1847 年 Virchow 正式提出白血病的概念,1903 年 Turk 提出 CLL 细胞和淋巴细胞具有相似特点, 这段时间里认识到 CLL 是一种预后较好的淋巴细胞白血病流行病学 CLL 在西方国家是最常见的白血病, 在美国其发病率 1977 年为 3.3/10 万人,1990 年 2.3/10 万人发病率近年下降与对 CLL 和其相关疾病的认识提高, 分类进一步完善有关在西方国家,CLL 约占全部成人白血病的 30%, 男女比例为 1.3 1~2.0 1, 犹太人中 CLL 发病率较高 CLL 在亚洲人较少见我国对 CLL 无确切的发病率统计, 但 CLL 占全部成人白血病的比例仅为 3%, 与日本相似, 明显低于西方国家估计发病率为西方人的 1/10, 约为 0.3/10 万人男女比例为 1.3 1~2.0 1, 细胞遗传学研究不同人种中 CLL 发病率不同与其具有不同的细胞生物学特性有关病因 CLL 病因不详, 目前尚无证据说明反转录病毒电离辐射可引起该类型白血病 ; 但发现几种因素与该病密切相关 : 遗传性 ( 种族和家族性 ) 及性别 1. 遗传因素有 CLL 或其他淋巴系统恶性疾病家族史者, 直系亲属发病率较一般人群高 3 倍 CLL 患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加 2. 染色体异常约 50% 的 CLL 患者具有染色体异常, 常累及 12 或 4 号染色体,-8 i(7) i(2p) t(13;21) 18 6q- 14q- -X 等异常均有报道染色体异常与病程有关, 疾病早期染色体异常占 20% 左右, 晚期病例可达 70%

2 CLL 受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因 ( 如 14 号染色体的重链基因 ) 或癌基因 ( 如 12 号染色体的 c-ras-harvey 和 11 号染色体的 c-ras-kirsten) 发病机制 CLL 的确切发病机制不明, 环境因素与 CLL 发病无明显相关已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射化学致癌物杀虫剂等均与 CLL 发病无关病毒感染如 HCV(C 型肝炎病毒 ) EB 病毒亦与 CLL 发病无关虽然 CLL 病人中男性明显多于女性, 但未发现性激素与 CLL 发病之间有相关目前研究集中在 CLL 发病与遗传因素染色体细胞癌基因和抗癌基因改变的关系 1. 遗传因素 CLL 发病率在白种人和黑种人高, 在亚洲黄种人低, 其发病率并不因人种的迁居而变化提示不同种族的某些遗传因素与 CLL 发病相关此外, 相继有报告在同一个家庭中多人发生 B 细胞型 CLL,CLL 患者第一代子女患 CLL 或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人 3 倍, 且多在年轻时发病, 也提示遗传因素在家族性 CLL 发病中有重要作用, 但 HLA 单一表型与 CLL 间无明显相关目前尚未发现与 CLL 发病的遗传因子, 即使单卵双胎子 CLL 患者, 至今未发现有共同的基因异常表现 2. 染色体 CLL 的细胞遗传学研究较困难, 因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生, 不易得到分裂象细胞, 近年来, 通过改进刺激 CLL 细胞分裂技术, 应用染色体 R 显带和原位杂交 (FISH) 法提高了 CLL 染色体研究成功率约 50%CLL 患者发现有克隆染色体异常, 而其余正常核型患者可能是正常 T 细胞核型而未检测到 CLL 的 B 细胞异常核型 (1)13 号染色体异常 : 近 50%CLL 患者有 13 号染色体长臂缺失缺失部位多在 13q12.3 和 13q q12.3 部位缺失, 其缺失部位有乳腺癌易感基因 (BRCA2) 在 13q14.3 部位缺失, 缺失部位可影响到抑癌基因 RB-1( 视网膜母细胞基因 ),DBM( 与阻止淋巴细胞恶变有关 ),LEV1,LEV2 和 LEV5( 与 CLL 发病有关 ) (2)12 号染色体异常 :12 号染色体三体型异常在 CLL, 初期很少检测到, 多在 CLL 临床病情进展或转为淋巴瘤 (Richter 综合征 ) 时发现伴有 12 号染色体三体型的 CLL 细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态提示三体 12 染色

3 体异常与 CLL 病情恶化有关 12 染色体三体型作用机制可能是通过对位于 12q13 和 12q22 之间的某些基因如 mdm 基因的影响而体现 (3)11 号染色体异常 : 近 10%~20%CLL 患者有 11 号染色体移位或缺失, 伴有 11 号染色体异常者临床发病年龄较轻 (<55 岁 ), 病程常表现为侵袭性 11 号染色体异常可累及 11q13, 目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因 -MEN-1( 多发性内分泌肿瘤综合征 Ⅰ 型 ) 最常见的 11 号染色体缺失在 11q14-24 之间, 特别在 11q 之间, 在此部位中可能有肿瘤抑制基因 RDX( 多发性神经纤维瘤 Ⅱ 型肿瘤抑制基因同类物 ) 和 AIM( 遗传性共济失调 - 毛细胞血管扩张症突变基因 ), 这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因 p53 有关 p53 基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用, 其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在 S 期, 便于异常细胞有更多的时间进行 DNA 修复, 如细胞不能自行修复受损的 DNA, 则会自行凋亡 (4)6 号染色体异常 : 包括 6 号染色体短臂及长臂异常 6 号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变 6q21-q24 异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程此外,TNF-α( 肿瘤坏死因子 α), 和 LY-α( 淋巴 a) 其基因均位于 6 号染色体长臂, 此两种因子与促进 CLL 细胞增生, 抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生有关 (5)14 号染色体异常 : 常表现为易位在 CLL 患者中少见, 在淋巴瘤患者中多见 t(11;14)(q13;q32) 易位 : 在 CLL 中罕见 14 q32 含有免疫球蛋白 a 重链同型开关基因, 而 11q13 有细胞周期素 D1 基因 (cyclic D1)t(11;14), 常见于外套型非霍奇金淋巴瘤 t(14:18)cll 患者罕见, 常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤 3. 特殊基因改变 (1)p53 基因 :p53 基因为一种重要的肿瘤抑制基因, 位于 17p13.1 部位, 编码 53-kD 核酸磷酸蛋白其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因 17 号染色体短臂缺失仅见于 10%~15% 的 CLL 患者此外, 还有 10%~15% CLL 患者有 p53 基因突变, 伴有 p53 基因突变患者多为进展型, 具有白血病细胞高增生率, 生存期短, 对一线治疗药物抵抗的临床特点, 见于半数 Richter 综合征和 B 细胞幼淋细胞白血病, 提示 p53 基因突变可能是某些 CLL 患者病程中获得性改变

4 (2) 多剂耐药基因 (MDR): 约 40%CLL 患者 MDR-1 基因表达增高,MDR-1 位于 7q21.1, 编码 170kD 跨膜部糖蛋白在 CLL 患者 B 细胞中 MDR-1 表达增加而在正常 B 细胞中表达不增加, 此外由于治疗或其他因素也可诱导 MDR-1 基因表达增加,MDR 基因异常表达更多是促进 CLL 患者病程进展原因而不是 CLL 原发病因 (3)bcl-2:bcl-2 基因位于染色体 18q21, 大多数 CLL 患者由于 bcl-2 基因重排而表达增加约有 5% 左右 CLL 患者 bcl-2 基因重排是位于 2 号和 8 号染色体上的 IGk 或 λ 轻链基因与位于 18 号染色体 bcl 基因易位但除基因重排外,CLL 白血病细胞 bcl-2 表达增加与其基因位点的低甲基化有关可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用, 使 CLL 细胞抵抗凋亡 4. 细胞因子 CLL 细胞具有分泌多种细胞因子的能力, 如 TNF-α,TGF-β ( 转移生长因子 β) IL-7( 白介素 -7) IL-5 IL-2 等, 这些因子具有直接或间接刺激 CLL 白血病细胞增生或防止 CLL 细胞凋亡作用, 同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用, 因而细胞因子与 CLL 患者发病和疾病进展均相关细胞动力学研究显示,CLL 患者周围血中被 H 标记的白细胞数量少, 提示大多数白细胞处于休止期,(G 期 ) 而不增殖, 同时发现几乎所有的 CLL 的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白 bcl-2, 及低水平的凋亡收蛋白 bax, 故 bcl- 2/bax 比例失衡, 致细胞凋亡受阻, 符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象, 构成 CLL 的主要病理基础临床表现 8% 的患者有特异性皮肤损害损害为单发性或多发性 ( 更常见 ) 红或紫色斑疹, 丘疹或结节大结节可形成坏死和溃疡结节和肿瘤最常见, 占所有损害的 23% 到 50% 结节直径有报告可达数厘米损害主要发生于颜面和头部, 但亦有报告发生于躯干和四肢者特异性皮损也可表现为红皮病非典型损害可有甲沟炎甲下结节手和指掌斑块杵状指和骨膜破坏, 以及丘疱疹粘膜受累罕见可发生阴唇浸润性斑块, 口咽部扁桃体和颚部可发生结节性损害, 伴发或不伴发溃疡并发症

5 1. 感染 CLL 患者死亡和病情恶化的主要原因之一是感染, 可累及约 40% 的患者低 γ 球蛋白血症是感染和病情恶化的主要原因之一此外, 还有粒细胞缺乏 T 细胞功能异常等最常见的是细菌感染, 病毒感染 ( 尤其是疱疹病毒感染 ) 约占 15%, 真菌感染较少见 2. 继发肿瘤 9%~20% 的 CLL 患者可继发第 2 肿瘤, 最常见的继发肿瘤为软组织肉瘤肺癌等 CLL 患者发生多发性骨髓瘤的可能性比常人增加 10 倍, 但二者并非起源于同一恶性 B 细胞克隆 CLL 继发急性髓细胞白血病的危险并不增加实验室检查 1. 外周血 (1) 红细胞 :CLL 病程晚期可出现贫血, 最常见原因为白血病细胞浸润骨髓引起正常造血功能抑制在欧美国家约 20% 患者合并自身免疫性溶血性贫血, 在中国合并者罕见其他原因为脾功能亢进贫血大多为正细胞正色素性贫血 (2) 淋巴细胞 :CLL 的外周血淋巴细胞绝对计数 >5 10 /L, 典型患者多在 (10~200) 10 /L 之间, 最高可超过 /L 淋巴细胞外形与成熟小淋巴细胞相同, 胞质少, 胞核染色质呈凝块状细胞在涂片过程中易破碎, 产生典型污状细胞 (3) 粒细胞 : 粒细胞比例下降, 常低于 40%, 尤以晚期明显, 但早期粒细胞绝对计数正常或增加 (4) 血小板 : 血小板减少可源于白血病细胞骨髓浸润, 脾功能亢进, 少数为免疫性血小板减少 2. 骨髓象骨髓检查对于 CLL 诊断不是必需的, 但对临床分期预后判断有益增生活跃或极度活跃, 淋巴细胞明显增多, 比例 >40% 的有核细胞数淋巴细胞形态同血象, 大多为成熟小淋巴细胞, 也可有少量幼稚淋巴细胞, 在病程晚期尤多见 3.Coombs 试验阳性 4. 骨髓活检淋巴细胞呈不同形式的浸润, 其浸润类型与 CLL 患者预后直接相关 : 分别有以下几种 :1 骨髓间质浸润 : 淋巴细胞浸润呈带状, 约 1/3 患者呈上述表现, 常为早期, 患者预后较好 ;2 结节状或结节状与间质混合浸

6 润 :10% CLL 患者呈结节状,25% 患者呈结节状与间质浸润混合型, 这两种形式预后亦较好 ;3 弥漫浸润 :25% 患者淋巴细胞呈弥漫浸润, 骨髓造血细胞明显减少此型患者临床上呈进展型或侵袭性, 预后较差 5. 淋巴结活检显示淋巴结内呈与外周血相同的小淋巴细胞弥漫性浸润组织学上与小淋巴细胞淋巴瘤表现相同因此, 淋巴结活检对 CLL 患者无诊断作用但当淋巴结肿大原因不明时, 尤其是怀疑 CLL 转为 Richter 综合征淋巴瘤时, 应做淋巴结活检, 此时浸润的淋巴细胞为大 B 淋巴细胞或免疫母细胞 6. 免疫表型用单克隆抗体和流式细胞仪可以测定 CLL 患者白血病细胞表面的 B 或 T 细胞分化抗原, 表面免疫球蛋白,κ 或 λ 轻链不但可以鉴别 CLL 是 T 或 B 细胞型别, 而且可以与其他易与 CLL 混淆的 B 细胞来源白血病相鉴别 CLL 的 B 细胞免疫表型通常为 CD19,CD20,CD21,CD23 和 CD24 大多数 CLL 其细胞表型为 la,fc 受体和小鼠 RBC 玫瑰花结试验阳性但通常在正常 B 细胞具有的标志物转铁蛋白受体 CD22 大多阴性 95%B 细胞 CLL 呈 CD5, 是诊断 CLL 的重要指标 CD5 型 CLL 可能其细胞来源与 CD5 型不同, 一般其细胞免疫表型 CD22 呈阳性, 细胞表面 IgM 高水平表达,CD23 弱阳性并表达髓系标志物 CD11b 和 CD13, 骨髓呈弥漫型浸润, 临床预后差 B-CLL 与其他 B 细胞来源的白血病和淋巴瘤免疫表型特点其他辅助检查根据临床表现症状体征, 可选择做 CT X 线 B 超等检查诊断根据临床表现, 皮损特点, 组织病理, 组织化学和免疫组化的特征性即可诊断鉴别诊断 1. 成人良性淋巴细胞增多症见于以下几种原因 :1 病毒感染 : 特别是肝炎病毒巨细胞病毒 EB 病毒感染, 传染性单核细胞增多症临床上常表现为淋巴结肝脾轻度肿大, 通过相应的病毒学检查, 可资鉴别 ;2 细菌感染 : 布氏杆菌病伤寒副伤寒和其他慢性感染, 均有其相应感染病原学诊断和相应临床表现, 可鉴别 ;3 自身免疫性疾病药物和其他过敏反应 ;4 甲状腺功能亢进和肾上腺皮质功能不全 ;5 脾切除术后

7 2. 幼淋巴细胞白血病临床表现脾脏明显肿大, 幼淋巴细胞其细胞体较 CLL 细胞大, 胞质呈淡蓝色, 有一明显核仁电镜下细胞表面绒毛较 CLL 细胞表面多, 细胞表面免疫球蛋白表达水平高其他特点见 ( 表 1) 3. 多毛细胞白血病大多为 B 细胞来源,T 细胞来源者极罕见, 与 CLL 为两种不同疾病临床上以脾中高度肿大伴血中出现典型的毛细胞, 其含有酸性磷酸酶同工酶 5, 呈现耐酒石酸酸性磷酸酶染色阳性特点具体鉴别见 ( 表 1) 4. 小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤与 CLL 在临床和生物学表现最接近其预后及治疗亦相似因而最新如 Real 和 WHO 临床分型标准均把二者划为一类从淋巴结病理检查无法区分二者, 但小淋巴细胞淋巴瘤开始不一定浸润骨髓, 骨髓淋巴细胞比例 <40%, 即使有骨髓浸润也以结节状浸润为主, 而 CLL 多为弥漫型 5. 非霍奇金淋巴瘤白血病期非霍奇金淋巴瘤转为淋巴瘤白血病时, 其细胞胞体均大, 核有折叠, 细胞表面有高表达免疫球蛋白,CD5 为阴性, 以上这些特点均易与 CLL 相区分 6. 皮肤 T 细胞淋巴瘤常伴有广泛皮肤浸润, 其细胞核为脑回状为来源于辅助 T 细胞 (CD4) 的非霍奇金淋巴瘤 7. 大颗粒淋巴细胞白血病 (LGL) 通常淋巴细胞较 CLL 细胞大, 有丰富的边界清楚的半透明胞质, 内有大小不等的嗜天青颗粒, 卵圆形或不规则胞核其组织来源于 NK/T 细胞, 来源于 T 抑制细胞 (CD8 ) 者免疫表型为 CD3 CD4 CD8 CDl6 CD56 CD57 有 TCR 基因重排 ; 来源于 NK 细胞者,CD3 CD4 CD8 CD16 CD56 CD57 无克隆性基因异常 T 细胞 LGL 临床病情呈惰

8 性慢性病程, 常伴全血细胞减少和脾大 NK 细胞 LGL 部分患者可呈急性爆发性起病, 部分则呈慢性病程治疗特异性皮损可用放射线治疗和局部化疗或化疗其它治疗参见血液科慢性淋巴细胞白血病治疗部分预后 CLL 临床病程异质性很大, 中位生存期 2~20 年不等许多临床和实验室特征 ( 如临床分期骨髓组织病理周血淋巴细胞计数淋巴细胞倍增时间淋巴细胞形态细胞遗传学异常等 ) 均可影响其预后这就要求血液肿瘤学家寻找判断预后的指标, 其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数, 目前公认的 CLL 分期标准有两个 : 等根据临床体征和血细胞计数提出的分期和改良的含淋巴系统受累情况的分期 1987 年 Rai 在其原来分期标准的基础上把 CLL 分为三组 : 低危组 (0 期, 中位生存时间 >150 个月 ), 中危组 (Ⅰ 和 Ⅱ 期, 中位生存时间约 90 个月 ), 高危组 (Ⅲ 和 Ⅳ 期中位生存时间约 19 个月 ) CLL 可以向三个方向转变, 预后均较差 1. 幼淋细胞白血病 (PLL) 和 CLL/PLL 转变约 10% 的 CLL 患者可向 PLL 转变, 这种转变可是缓慢的, 亦可是进行性的 80% 的 CLL 患者可出现较低比例 (<10%) 的幼淋细胞, 在整个病程中该比例可以不变约 15% 的患者小淋巴细胞和幼淋细胞可并存, 幼淋细胞比例 10%~50% 不等这部分患者诊断为 CLL/PLL, 其淋巴结脾脏肿大明显 80% 的 CLL/PLL 患者幼淋细胞比例保持稳定, 生存期和典型的 CLL 病程无显著差异其他 CLL/PLL 患者可向 PLL 转变, 其特点是可与鼠红细胞形成玫瑰花环的白血病细胞比例减少, 外周血幼淋细胞增多, 进行性脾大 ; 部分病例可出现 t(6;12) 染色体改变 ( 该染色体改变常见于 PLL) 发生转变的患者化疗效果差, 生存期缩短, 平均生存期 9 个月 2.Richter 转变 Richter 综合征包括发热体重下降淋巴结快速肿大肝脾肿大伴腹部和中枢神经系统症状临床病情恶化该转变可发生在 CLL 病程的任何时间, 自诊断 CLL 到转变的中位时间为 2 年腹膜后淋巴结肿大巨脾常见 ; 骨髓常有幼稚细胞浸润, 并可导致骨破坏淋巴结活检可确诊, 受累的淋巴结常显示一类较大的原始细胞 : 胞质丰富嗜碱性核仁清晰而不规

9 则治疗反应较差, 中位生存期 4 个月 ; 但也有报道, 联合化疗可取得长生存 3.ALL 转变 CLL 向 ALL 转变很少, 原始细胞可表达很强的 Ig Ia 和 TdT C-myc 基因和 μ 链基因表达增加预防目前暂无相关资料

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