白细胞 white blood cell, WBC leukocyte, LEU 白细胞分类粒细胞 granulocyte, GRAN 淋巴细胞 lymphocyte, L 中性粒细胞 neutrophil, N 嗜酸性粒细胞 eosinophil, E 嗜碱性粒细胞 basophil, B 单核

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非袁
7 years ago
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1 第五讲白细胞 ( 髓系 ) 及其相关疾病

2 白细胞 white blood cell, WBC leukocyte, LEU 白细胞分类粒细胞 granulocyte, GRAN 淋巴细胞 lymphocyte, L 中性粒细胞 neutrophil, N 嗜酸性粒细胞 eosinophil, E 嗜碱性粒细胞 basophil, B 单核细胞 monocyte, M

3 Hematopoiesis

4 髓系白细胞的生成组成和分布髓系白细胞组成 : 粒细胞单核巨噬细胞粒细胞分布于 : 骨髓血液血液组织粒系前体细胞经过 5 次分裂, 进入最后 3 个增殖阶段, 原始粒早幼粒中幼粒中幼粒以后阶段失去有丝分裂能力, 进入骨髓储存池, 然后释放入血液循环, 循环数小时后进入组织 4

5 中性粒细胞生成血液中中性粒细胞的稳态主要由以下因素共同维持 : 1) 骨髓中性粒细胞的生成 ( /L/kg/d) 2) 中性粒细胞在边缘池和循环池分布 3) 中性粒细胞从血液进入组织的速率 ( 约 6h) 中性粒细胞在骨髓中生成受 3 种重要的细胞因子调节 : 1) 白介素 -3(IL-III) 2) 粒 - 巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 3) 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 5

6 中性粒细胞半衰期中幼粒细胞进入血液时间 6-7d 或 8-14d, 感染时缩短至 48h 中性粒细胞从血液进入组织的清除半衰期 6.7h(4-10h) 6

7 Scheme of maturation of neutrophil precursor cells proliferating compartment maturation and storage compartment Williams Hematology 8th Edition

8 Diagrammatic representation of the stages of maturation of marrow granulocytes 0.5% 5% 12% 23% 30% Williams Hematology 8th Edition

9 原始粒细胞 myeloblast 早幼粒细胞 promyelocyte 9

10 中性中幼粒细胞 neutrophilic myelocyte 中性晚幼粒细胞 neutrophilic metamyelocyte 10

11 杆状核粒细胞和分叶核粒细胞 band neutrophil and segmented neutrophil

12 嗜酸性早幼粒细胞嗜碱性早幼粒细胞

13 图 15 嗜酸性中幼粒细胞和嗜酸性中幼粒细胞嗜碱性中幼粒细胞和嗜碱性晚幼粒细胞 13

14 嗜酸性杆状核粒细胞和嗜酸性分叶核粒细胞嗜碱性杆状核粒细胞和嗜碱性分叶核粒细胞 14

15 正常血象 15

16 正常骨髓象 16

17 骨髓中性粒细胞动力学

18 白细胞的功能中性粒细胞的功能吞噬病原微生物组织碎片及其组织碎片及其它异物 1. 趋化性和运动性 (1) 吞噬表面吞噬吞噬体 (phagosome) 调理吞噬

19 (2) 粘附分子 Jan Herter, and Alexander Zarbock J Immunol 2013;190:

20 Williams Hematology 8th Edition

21 2. 颗粒

22 3. 非氧杀菌和氧化杀菌 (1) 非氧杀菌, 脱颗粒作用 (degranulation) 在炎症部位中性粒细胞吞噬微生物或其它微粒, 形成吞噬体, 在细胞骨架作用下内移至与胞质内的颗粒接触, 颗粒内容物释放, 此过程称为脱颗粒作用 (2) 氧化杀菌活性氧物质 (reactive oxygen substances, ROS) O - 2 H 2 O 2 OCL - OH 呼吸爆发作用

23 嗜酸性粒细胞的功能 1. 黏附和趋化 2. 颗粒蛋白 3. 杀伤细菌和寄生虫

25 单核巨噬细胞单核巨噬细胞需要细胞因子 IL-4 GM-CSF 巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 等调节在有细胞外基质和血管内皮细胞存在时, 单核细胞沿两条独立的途径分化 : 1) 单核细胞穿过基底层的内皮细胞, 进入体腔方向并分化成树突状细胞 2) 停留在基底层基质中的单核细胞分化成巨噬细胞 25

26 Differentiation of the macrophage/dendritic cell (DC) progenitor and origin of macrophage and DC subsets. CDP, common dendritic cell precursor; CMP,, common myeloid progenitor; GMP, granulocyte/macrophage progenitor; HSC, hematopoietic stem cell; HSPCs, hematopoietic stem and progenitor cells; MDP, macrophage/dc progenitor; pdc, plasmacytoid dendritic cell. (Auffray C, Sieweke MH, Geissmann F and the Annual Review of Immunology, Vol 27, 2009

27 Heterogeneity of monocytes in blood and the contribution of different subsets to resident and inflammatory macrophages and dendritic cells (DCs) in tissues.

28 原始单核细胞 monoblast 幼稚单核细胞 promonocyte 28

29 成熟单核细胞 monocytes 29

30 单核细胞的功能机动性和趋向性吞噬功能诱导及免疫调节反应抗肿瘤活性吞噬细胞的分泌功能对白细胞生成的调节

31 Phagocytosis and endocytosis pathways.

32 Phagocytosis. A. Fc receptor-mediated phagocytosis. B. CR3-mediated phagocytosis.

34 The main toll-like like receptor (TLR) signaling pathways and adaptor molecules.

35 Selected secretion products of macrophages

36 Phagocytic receptors for apoptotic cell phagocytosis. Macrophages and immature myeloid dendritic cells (DCs) are the main immune cells involved in the clearance of apoptotic cells.

37 白细胞和或中性粒细胞减少定义正常人外周血白细胞总数为 /L 当成人外周血白细胞 < /L, 称为白细胞减少 (leukopenia) 当成人外周血中性粒细胞 < /L,, 称为中性粒细胞减少 (neutronpenia ) 或粒细胞减少 ( granulocytopenia ) 当成人外周血中性粒细胞 < /L,, 称为中性粒细胞缺乏 (agranulocytosis) 37

38 白细胞减少的原因和病理生理机制 -1 中性粒细胞生成缺陷生成减少 : 细胞毒药物苯等化学毒物和辐苯等化学毒物和辐射 ; 偶尔引起粒细胞减少的药物 ( 非甾体类解热止痛剂镇静剂抗甲亢药物磺胺药等 ); 免疫介导 ( 各种自身免疫病和偶尔引起粒细胞减少的药物 ); 感染 ( 细菌病毒立克次体原虫感染); 骨髓浸润 ( 白血病骨髓瘤转移瘤侵润骨髓 ); 某些先天性遗传性粒细胞减少症 ; 成熟障碍 : 维生素 B 12 和 / 或叶酸缺乏骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征急性粒细胞白血病某些先天性遗传性粒细胞减少症 38

39 白细胞减少的原因和病理生理机制 -2 中性粒细胞在血液或组织中破坏或消耗过多免疫性因素 : 中性粒细胞被抗体或抗原抗体复合物包裹在血液或脾脏等组织中破坏, 见于各种自身免疫病自身免疫性粒细胞减少同种免疫抗体某些感染 ( 如慢性乙肝 ) 非免疫性因素 : 严重细菌感染或败血症脾功能亢进 39

40 白细胞减少的原因和病理生理机制 -3 中性粒细胞分布异常 : 粒细胞转移至边缘池, 导致附着于该池的粒细胞增多, 循环池的粒细胞相对减少, 但粒细胞总数不减少, 称为假性粒细胞减少, 见于先天性或体质性假性粒细胞减少粒细胞滞留于肺血管内, 如血液透析开始后 2-15min, 粒细胞暂时性减少, 滞留于脾脏, 如脾功能亢进 40

41 非造血系统疾病 : 白细胞减少的病因 -1 感染 : 细菌 ( 如伤寒副伤寒 ) ) 病毒( 流感出疹性病毒感染病毒性肝炎 ) 立克次体 ( 斑疹伤寒 ) 原虫感染 ( 疟疾弓形虫病 ) 支原体( 支原体肺炎 ) 重重症感染 ( 败血症粟粒性结核 ) 物理因素化学物质及药物 : 电离辐射苯细胞毒药物 ( 环磷酰胺 ) 抗甲状腺药 ( 他巴唑硫硫氧嘧啶 ) 抗风湿药( 吲哚美辛 ) 解热镇痛药( 氨基比林 ) 磺胺类抗惊厥药( 苯妥英钠丙戊酸 ) 抗精神病药 ( 氯丙嗪硫利达嗪 ) 抗心律失常药 ( 普萘洛尔奎尼丁普鲁卡因胺 ) 抗糖尿病药( 甲磺丁脲氯磺丙脲 ) 抗组胺药( 曲吡那敏 ) 抗生素类抗生素类抗结核药 ( 异烟肼 ) 等 41

42 白细胞减少的病因 -2 肿瘤 : 肿瘤骨髓转移肿瘤晚期恶病肿瘤晚期恶病质风湿性疾病 : 系统性红斑狼疮 (SL 为关节炎 - 粒细胞减少 - 脾大综合征类类风湿性关节炎 - 脾大综合征 ) 遗传学疾病 : 家族性良性中性粒细家族性良性中性粒细胞减少症其他 : 脾功能亢进营养不良铅中毒 SLE) 血管炎 Felty 综合征 ( 又称铅中毒铜缺乏血液透析 42

43 白细胞减少的病因 -3 造血系统疾病 : 恶性血液病急性白血病部分慢性白血病骨髓增生异常综合征 (MDS) 恶性血液病细胞毒药物化疗 ( 阿糖胞苷环磷酰胺柔红霉素 ) 噬血细胞综合征 ( 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) 良性血液病再生障碍性贫血 (AA) 阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 43

44 粒细胞缺乏临床表现 -1 粒细胞减少的临床表现因粒细胞减少的程度和原发病而不同按粒细胞减少程度分为 : 轻度 ( /L) 中度 ( /L) 重度 (< /L) 一般轻度减少很少感染中度和重度减少易感染, 尤其是重度 44

45 粒细胞缺乏临床表现 -2 粒细胞 < /L, 易感染粒细胞 < /L, 如持续 5-7d 以上, 必定会感染感染尚未发生时, 患者可出现疲乏无力头晕食欲减退感染发生时, 会出现畏寒寒战寒战高热粒缺常见感染部位 : 口腔舌和舌和咽部, 可见坏死性溃疡 ; 以肺尿路肝胆和面部或肛周皮肤和面部或肛周皮肤发生炎症或脓肿粒细胞严重缺乏时 ( < /L ), 进入炎症部位的粒细胞也减少, 不容易局部脓肿, 常找不到感染灶, 肺部感染时常无脓痰 45

46 白细胞和或中性粒细胞增多定义正常人外周血白细胞总数为 /L 当白细胞 > /L, 即为白细胞增多外周血白细胞包含有粒细胞单单核细胞和淋巴细胞粒细胞包括嗜中性嗜酸性和嗜嗜酸性和嗜碱性粒细胞临床上以中性粒细胞增多最常见, 其次为嗜酸性粒细胞增多 46

47 白细胞增多的原因和和病理生理机制 -1 粒细胞分布异常 : 循环池与边缘池粒细胞比约为 44.3:55.7, 当边缘粒细胞动员到血液循环中, 中性粒细胞数可成倍增加, 称为假性中性粒细胞增多症 (pseudoneutrophilia), 暂时的, 不超过 2 倍, 见于 : 剧痛运动癫痫心动过速心动过速或情绪激动血管中粒细胞进入组织或中粒细胞进入组织或器官的速度降低 : 有些药物或化学物质可阻止粒细胞从血循环进入组织, 使血中中性粒细胞增多, 见于 :: 皮质激素乙醇吲哚美辛等 47

48 白细胞增多的原因的原因和病理生理机制 -2 骨髓生成粒细胞及释放入血流的速度增快 : 骨髓中粒细胞贮存部分约为血中循环粒细胞的倍, 其成熟与释放加快可使粒细胞数明显增高, 见于 : 骨髓窦壁完整性遭破坏, 幼稚细胞可释放入血 ; 感染炎症细菌内毒素可促细菌内毒素可促使单核 - 巨噬细胞系统产生 G-CSF GM-CSF IL-6 TNF-α 和 TGF-β 48

49 非造血系统疾病粒细胞增多增多的病因 -1 感染 : 多种局部或全身急慢性慢性感染, 增多程度与感染程度成比例, 有化脓现象, 增多更明显, 甚者引起类白血病反应, 此时白细胞总数可达 /L 以上细菌感染 ( 尤其是球菌中的葡萄球菌链球菌肺炎球菌脑膜炎球菌 ) 病毒感染( 狂犬病脊脊髓灰质炎 ) 物理和情绪刺激 : 冷热运动运动剧痛抽搐创伤妊娠电休克缺氧 ; 忧虑愤怒惊吓过度兴奋 49

50 粒细胞增多增多的病因 -2 炎症及组织坏死 : 风湿病 ( 风湿血管炎 ) 肾炎胰腺炎结肠结肠炎 ; 心肌梗死肺梗死血栓栓塞性疾病肿瘤 : 胃肺肝胰腺乳腺血病反应, 并可作为副肿瘤综合征, 尤其发生广泛转移时代谢和内分泌紊乱 : 甲亢危象肝昏迷急性痛风子痫肾上肾上腺皮质功能亢进中毒和变态过敏反应 : 铅汞质激素洋地黄类 5- 羟色胺组胺 ; 一氧化碳中毒抗原抗体复合物补体激活风湿热类风湿关节炎皮肌炎乳腺子宫肾癌, 常可出现类白糖尿病酮症酸中毒尿毒症砷锂肾上腺素肾上腺皮 50

51 粒细胞增多增多的病因 -3 急性失血及溶血 : 急性失血后 2h 即即可见白细胞增多, 胸腹腔关节腔蛛网膜下腔及颅内出血时更显著 ; 宫外孕破裂肝脾破裂 ; 大量急性溶血其他 : 手术后 12-36h 粒细胞增多, 程度与手术范围伤程度成比例 ; 脾切除后 ; 输血反应程度与手术范围失血多少及组织损 51

52 粒细胞增多增多的病因 -4 造血系统疾病骨髓增殖性肿瘤 : 慢性粒细胞白血病 (CML) 真性红细胞增多症(PV) 骨髓纤维化 (MF) 原发性血小板增多症 (ET) 慢性中性粒细胞白血病 (CNL) 巨幼贫贫血恢复中粒缺恢复中 52

53 髓系肿瘤病种白血病急性白血病慢性白血白血病骨髓增生异常综合征骨髓增殖性肿瘤原发性血小板增多症真性红细胞增多症特发性骨髓纤维化 53

54 白血病 Le Leukemia 定义 : 骨髓中原始与早期幼骨髓中原始与早期幼稚血细胞急剧增生的恶性克隆性疾病, 出现于骨髓 (bone marrow) 和许多其他器官和组织, 产生感染 (infection) 贫血(anemia) 出血 (bleeding) 和浸润 (infiltration) 等临床表现 54

55 The identification of leukaemia The microscopic appearance of blood as seen by J. H. Bennett, Edinburgh. John Hughes Bennett ( ) British Journal of Haematology, 2001, 112,

56 Edinburgh Royal Infirmary in the mid-nineteenth century Teaching microscope by Nacheta et Fils (Paris) used by Dr Hughes Bennett.

57 流行病学 epidemiology 急性白血病年发病率 (incidence)3~4/10 万人口急性白血病占 2/3, 慢性白血病占 1/3 急性白血病以急性髓细胞白血病为主慢性白血病以慢性粒细胞白血病为主 57

58 病因和发发病机制 ETIOLOGY AND PATHOGENESIS 多能造血干细胞 pluripotent/specialized 定向造血干细胞 hematopoietic stem cell 各系原始细胞定向造血祖细胞 blast cell specialized he ematopoietic progenitor cell 58

59 Mature Hematopoietic stem cell Blood Cells Cell Differentiation Leukemia

60 病因和发病机制病毒 Oncogenic viruses 化学物质 Chemicals 电离辐射 Ionizing Radiation 遗传因素 Genetics and congenital factors 60

61 白血病的发生白血病的致病因素是多方面的先天性遗传易感性 (genetic affectivity) 后天外界环境因素 ( 病毒化化学放射 ) 致染色体畸变 (chromosomal deformity) 宿主免疫功能缺陷, 未能及时杀灭瘤细胞 61

62 急性非淋巴细胞白血病急性白血病 FAB 分类 classification (acute nonlymphocytic leukemia, ANLL) 或急性髓细胞性白血病 (acute myelogenous leukemia, AML) 急性淋巴细胞白血病 ( acute lymphocytic leukemia, ALL) 62

63 The annual incidence of acute myelogenous leukemia as a function of age.

65 急性髓细胞白血病分类 M0 急性未分化型白血病 (Acute undifferentiated leukemia) M1 急性粒细胞性白血病 (Acute myeloid leukemia) ( 微分化型 minimal differentiation) M2 急性粒细胞性白血病 (Acute myeloid leukemia) ( 部分分化型 partial differentiation ) M3 急性早幼粒细胞白血病 (Acute promyelocytic leukemia, APL) 65

66 急性髓细胞白血病分类 M4 急性粒 - 单细胞性白血病 M4 EO 急性粒 - 单细胞性白血白血病伴嗜酸粒细胞增多 (Acute myelomonocytic leukemia with eosinophilosis) M5 急性单核细胞性白血病 (Acute monocytic leukemia) M6 红白血病 (Acute erythroleukemia) M7 急性巨核细胞性白血病 (Acute megakaryocytic leukemia) 66

67 ANLL-M1 20% 67

68 ANLL-M2a 68

69 ANLL-M2b 69

70 ANLL-M3a 70

71 ANLL-M3b 71

72 ANLL-M4 10% 72

73 ANLL-M5 73

74 ANLL-M6 5% 74

75 ANLL-M7 75

76 ANLL-M7 76

77 FAB, Translocation and Fusion Proteins Acute myelogenous leukemias (AMLs) are genetically heterogeneous and characterized by chromosomal rearrangements that produce fusion proteins with aberrant transcriptional regulatory activities. Myriam Alcalay et. al., M1 M2 M3 M5 t(9;22) t(8;21) t(15;17) t(9;11) BCR-ABL AML1-ETO PML-RARα ALL/F4

78 急性白血病 MICM 分型形态学分类 Morphology + Cytochemistry 免疫学分类 Immunology 细胞遗传学分类分子生物学分类 Cytogenetics Molecular biology 2008 年,WHO 78

79 临床表现 Clinical manifestations 发热感染 (febrile, infections) 贫血 (anemia) 出血 (bleeding) 器官和组织浸润 (infiltrations of organs and tissues) 79

80 急性巨核细胞白血病皮肤出血 80

81 急性粒单核细胞白血病 -M4 81

82 急急性粒单核细胞白血病病- 皮肤浸润伴出血82

83 治疗原则 Therapeutic principle 支持治疗 (supportive care) 化学治疗 (chemotherapy) 诱导分化促凋亡治疗 (inducing differentiated and promoting apoptosis therapy) 髓外白血病防治 (extramedullary leukemia prophylaxis) 造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation) 83

84 急性早幼粒早幼粒细胞白血病 Acute promyelocytic leukemia (AML M3)

85 Acute promyelocytic leukemia (AML M3) is now the most frequently curable acute leukaemia in adults if promptly diagnosed and adequately treated. acute promyelocytic leukemia Parmar S, Tallman MS., 2003

86 1988: Breakthrough in treatment from China

87 1990: Multiple groups identify RARa as t(15; 17) breakpoint

88 88

89 Drug Gene How does ATRA induce remission? How does PML-RARa induce APL?

91 慢性粒细胞性白血病 Chronic myelogenous leukemia 发病 : 东方黄种人居多年龄 :20~40 岁青壮年病程 : 慢性, 平均 3~4 年症状 : 饱胀感 (satiety) 左上腹饱满感 (sense of fullness) 消瘦 (weight loss) 盗汗 (night sweats) 体征 : 脾脏肿大 (splenomegaly) 或巨脾 (megalosplenia)

92 慢性粒细胞性白血病 CR 率 : 血液学 CR100%, 遗传学 CR70%, 分子学 CR30% 分期 : 慢性期 (chronic phase, CP 原始细胞 <10%) 加速期 (accelerated phase, AP 原始细胞 10%~20%) 急变期 (blast crisis, BC 原始细胞 >20%) 预后 : 慢粒急变 (acute transformation of CML), 病程 3~6 个月 92

93 慢性粒细胞性白血病治疗 : 羟基脲 (hydroxyurea) 口服化疗, 根据血象调整剂量, 控制 WBC 在 6.0~ /L 干扰素 (interferon) 皮下下或肌肉注射伊马替尼 ( 格列卫,Glivec Glivec) 酪氨酸激酶抑制剂 (inhibitor of tyrosine kinase) 93

94 THE STORY OF CHRONIC MYELOID LEUKAEMIA Detail from Nowell and Hungerford's paper in 1960 identifying the Philadelphia chromosome.

95 Cytogenetic Abnormality of CML: The Philadelphia Chromosome Chronic Myelogenous Leukemia (CML). The Leukemia & Lymphoma Society. P-32 20M. Rev 10/99.

96 The Philadelphia Chromosome: t(9;22) Translocation bcr (bcr bcr) FUSION PROTEIN WITH TYROSINE KINASE ACTIVITY

97 p210 Bcr-Abl Fusion Protein Tyrosine Kinase Extracellular space Y177 SH3 SH2 SH1 Cytoplasm BAP-1 GRB2 CBL SHC CRKL

98 STRUCTURE OF BCR-ABL FUSION PROTEINS

99 BCR-ABL SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAYS

100 Gleevec -Tyrosine Kinase Inhibitor Bcr-Abl Bcr-Abl ATP P P P Substrate STI571 Substrate P Y = Tyrosine P = Phosphate Goldman JM. Lancet ;355:

101 Structure of Gleevec (Imatinib Mesylate) O CH 3 3SO 3 H Class: Phenylaminopyrimidines, mw

102 magic bullet May 2001

103 思考题急性早幼粒细胞白血病 (APL) 发病机制? 全反式维甲酸治疗 APL 的作用机制是什么? 慢性粒细胞白血病 (CML) 发病机制? 伊马替尼治疗 CML 的作用机制是什么? 103

104

Therapeutics of Clinical Drugs CML 4 肆臨床病程 CML ( ) 1. (chronic phase) 2. (accelerated phase) 3. (blast phase) 85% 10% 2 5~10% 2 20% 3-6 20% (acute

Therapeutics of Clinical Drugs 慢性骨髓性白血病中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師陳玉美中山醫學大學藥理學科講師李建瑩蔡敏鈴摘要 90% 3-5 1. 2. 3. chronic myeloid leukemia Philadelphia chromosome tyrosine kinase

白细胞 white blood cell, WBC leukocyte, LEU 白细胞分类 粒细胞 granulocyte, GRAN 淋巴细胞 lymphocyte, L 中性粒细胞 neutrophil, N 嗜酸性粒细胞 eosinophil, E 嗜碱性粒细胞 basophil, B 单核

白细胞 white blood cell, WBC leukocyte, LEU 白细胞分类粒细胞 granulocyte, GRAN 淋巴细胞 lymphocyte, L 中性粒细胞 neutrophil, N 嗜酸性粒细胞 eosinophil, E 嗜碱性粒细胞 basophil, B 单核