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1 NHL 规范化诊疗 洪小南

2 恶性淋巴瘤流行病学 NHL 是发病人数增加最快的恶性肿瘤 发病率 : 近 10 年 (2003~2013) 约为 5/10 万 男性第 9 位, 女性第 10 位 我国发病男女比例为 1.5:1 死于恶性淋巴瘤的平均年龄为 49.9 岁, 低于其他恶性肿瘤平均病死年龄 (58.2 岁 )

3 恶性淋巴瘤流行病学 全球发病率高低相差 5 倍 白人发病率高于黄种人和黑人 发达国家高于发展中国家 伯基特淋巴瘤 : 赤道非洲 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤 : 日本西南部和加勒比海盆地 滤泡性淋巴瘤 : 在欧美地区多见 胃淋巴瘤在意大利北方高发

4 恶性淋巴瘤流行病学 * 外周 T 细胞淋巴瘤在亚洲地区比较常见 *NK/T 细胞淋巴瘤在欧美罕见, 我国和南美 发病率高 我国占 NHL 的 4%~8% * 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤, 全球普遍高发, 占 NHL 的 1/3- 近 1/2

5 临床表现 症状 : 全身症状和局部症状 全身症状 : 不明原因的发热 盗汗 体重下降 皮肤瘙痒和乏力等 局部症状取决于不同的原发和受侵部位 最常见为无痛性进行性淋巴结肿大 NHL 65-70% 原发于淋巴结 30%-35% 原发于结外 可累及全身所有器官和组织

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10 诊断程序体格检查 实验室检查 体格检查 应特别注意不同淋巴结区域的淋巴结是否增大 肝脾的大小 伴随体征和一般状态等 实验室检查 血常规 肝肾功能 乳酸脱氢酶 (LDH) β 2 微球蛋白 乙肝和丙肝病毒检测 骨髓穿刺细胞学和 / 或活检等 有中枢神经系统受侵危险的应进行腰穿, 脑脊液生化 常规和细胞学等 测 NK/T 细胞淋巴瘤, 行外周血 EB 病毒 DNA 滴度检

11 诊断程序影像学检查 常用的影像检查方法 :CT MRI PET-CT 超声和内窥镜 1. CT: 目前仍作为淋巴瘤分期 再分期 疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法对于无碘对比剂禁忌症的患者, 应尽可能采用增强 CT 2. MRI: 中枢神经系统 骨髓和肌肉部位的病变应首选 ; 肝 脾 肾脏 子宫等实质器官病变可以选择或者首选 MRI, 对不宜行 CT 增强者, 或者作为 CT 发现可疑病变后的释疑 / 进一步检查

12 正电子发射计算机断层显象 ( PET) 利用恶性肿瘤摄取葡萄糖或氨基酸类物质高于周围正常组织或非肿瘤组织的原理, 静脉推注半寿期短的阳性显象示踪剂, 对病变部位扫描, 计算机三维重建 对病变进行定性诊断 了解受累的范围, 协助分期 评价疗效

13 PET

14 淋巴瘤分期诊断

15 二. 淋巴瘤疗效评价 淋巴瘤化疗前 淋巴瘤化疗后

16 二. 淋巴瘤疗效评价 淋巴瘤化疗前 淋巴瘤化疗后

17 淋巴瘤 18 F-FDG PET/CT 显像假阳性 假阳性率约 5% 淋巴结反应性增生炎症感染 治疗后胸腺增生 结外器官肉瘤样改变 治疗后骨髓反应性增生

18 FDG PET/CT 显像与淋巴瘤病理类型的关系 HL 阳性率 >NHL ( HL 各亚型阳性率 >95%) NHL 总阳性率 >90%, 各亚型阳性率差别大 阳性率高 : 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 阳性率 99% 套细胞淋巴瘤 (MCL) 100% 滤泡性淋巴瘤 (FL) 95% 阳性率低 : 淋巴边缘区 B 细胞淋巴瘤 (MZL) 周围 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) Burkitt 淋巴瘤 (BL) MALT 型结外边缘区 B 细胞淋巴瘤 (MALT-MZL)

19 诊断程序影像学检查 3. PET-CT: 除惰性淋巴瘤外, 推荐用于有条件者的肿瘤分期与再分期 疗效监测 肿瘤残存及复发 4. 超声 : 一般不用于淋巴瘤的分期 浅表淋巴结和浅表器官 ( 如睾丸 乳腺 ) 病变可以常规使用 ; 腹部 盆腔淋巴结可以选择性使用 ; 肝 脾 肾 子宫等腹盆腔实质性器官的评估, 可以作为 CT 和 MRI 的补充 还可用于引导穿刺活检 胸腹水抽液和引流

20 NHL Ann Arbor 分期 (1971) I 期 : 病变仅累及单一的区域淋巴结 IE 期 ; 病变仅侵犯淋巴结以外的单一器官 II 期 : 病变累及横膈同侧 2 个以上的区域淋巴结 IIE 期 : 病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧 1 个以上的区域淋巴结 III 期 : 横膈两侧淋巴结受侵犯 IIIE 期 : 病变累及淋巴结以外某一器官, 加以横膈两侧淋巴结受累 IV 期 : 病变已侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部位, 如肺 肝及骨髓 A 无症状 B 有以下一个以上症状 : 不能解释的发热, 38, 连续 3 天, 盗汗, 半年内体重减轻 10%

21 Costwolds 分期 分期病变范围 I 期病变仅累及单一的区域淋巴结 II 期病变累及横隔同侧多个区域淋巴结 III 期横膈两侧淋巴结受侵犯 IV 期多处淋巴结外的部位或淋巴结加上结外病变 X: 大肿块 >10cm E: 结外病变 A: 无症状 B: 发热 盗汗 体重减轻 ( 半年内超过 10%)

22 胃肠淋巴瘤 Lugano 分期 分期描述 I 期局限于胃肠道 ( 单个原发病灶或多个非连续性病灶 ) II 期扩散到腹腔 II1: 局部淋巴结受累 II2: 远处淋巴结受累 IIE 期突破浆膜层累及邻近器官或组织 III-IV 期弥漫性结外受累或伴有横膈上淋巴结受累

23 淋巴瘤的分期 Rai 分期 分期 临床特征 危险分层 0 淋巴细胞增多, 外周血 L>15 109/L, 骨髓中 L 比例 >40% 低危 Ⅰ 0 期, 伴淋巴结增大 中危 Ⅱ 0-Ⅰ 期, 伴脾肿大 肝肿大或两者均有 中危 Ⅲ 0-Ⅱ 期, 伴血红蛋白 <110g/L 或红细胞压积 <33% 高危 Ⅳ 0-Ⅲ 期伴血小板 < /L 高危

24 淋巴瘤的分期 Binet 分期 分期临床特征 A 期血红蛋白 100g/L, 血小板 /L, 受累淋巴结区域 <3 个 B 期血红蛋白 100g/L, 血小板 /L, 受累淋巴结区域 3 个 C 期血红蛋白 <100g/L 和 / 或血小板 < /L,, 受累淋巴结区域不限

25 淋巴瘤的分期 蕈样肉芽肿和 Sézary 综合征 TNMB 分期系统 T: 皮肤 N: 淋巴结 M: 内脏 B: 血液

26 淋巴瘤的分期 鼻腔 NK/T 细胞淋巴瘤分期 Ⅰ 期 : 病变局限于鼻腔内 Ⅱ 期 : 病变超出鼻腔 ( 皮肤 / 骨 / 鼻窦 / 韦氏环 ) Ⅲ 期 : 膈上淋巴结受累 ( 包括颈淋巴结侵犯 应触诊并结合影像学和 / 或 B 超排除淋巴结炎或淋巴结反应性增生 ) Ⅳ 期 : 膈肌上下及远处或骨髓侵犯

27 诊断程序病理学检查 是淋巴瘤诊断的金标准 如病变位于浅表淋巴结, 应尽量选择颈部 锁骨上和腋窝淋巴结 粗针穿刺仅用于无法有效 安全地获得切除或切取病变 初诊时, 最好是切除或切取病变, 对于复发患者, 可以通过粗针或细针穿刺获取的病变来诊断

28 B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤, NOS B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤, 具有重现性细胞遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤, 具有 t(9;22)(q34;q11.2); BCR- ABL1 B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤, 具有 t(v;11q23); MLL 重排 B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤, 具有 t(12;21)(p13;q22); TEL- AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤, 具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤, 具有亚二倍体 ( 亚二倍体 ALL) B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤, 具有 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤, 具有 t(1;19)(q23;p13.3); E2A- PBX1; (TCF3-PBX1) T 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤 WHO 淋巴组织肿瘤分类 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 前 B 细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤 / 白血病, 未分类 * 脾弥漫红髓的小 B 细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 - 变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha 重链病 Gamma 重链病 Mu 重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT 淋巴瘤 ) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 (2008) 前体细胞惰性 B 细胞侵袭性 B 细胞成熟 T/NK 细胞 HL 和 PTLD 套细胞淋巴瘤 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL),NOS 富含 T/ 组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的 DLBCL 原发于皮肤的 DLBCL, 腿型 老年性 EB 病毒阳性的 DLBCL 与慢性炎症相关的 DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔 ( 胸腺 ) 的大 B 细胞淋巴瘤 血管内大 B 细胞淋巴瘤 ALK 阳性的大 B 细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8 相关的大 B 细胞淋巴瘤多中心 Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B 细胞淋巴瘤, 不能分类型,, 具有介于弥漫大 B 细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B 细胞淋巴瘤, 不能分类型, 具有介于弥漫大 B 细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征 前 T 细胞白血病 大颗粒 T 淋巴细胞白血病 NK 细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性 NK 细胞白血病 儿童系统性 EB 病毒阳性的 T 细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型 肠道病相关性 T 细胞淋巴瘤 肝脾 T 细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Sézary 综合征 原发于皮肤的 CD30 阳性的 T 细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 γδ T 细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 CD8 阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性 T 细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 CD4 阳性小 / 中间 T 细胞淋巴瘤 外周 T 细胞淋巴瘤,NOS 血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤,ALK 阳性 间变性大细胞性淋巴瘤,ALK 阴性 霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期损伤 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样 PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及 T/NK- 细胞型 ) # 典型霍奇金淋巴瘤型 PTLD #

29 恶性淋巴瘤的病理学 WHO 分类将每一种类型淋巴瘤视为一个真正的独立病种 定义每一个独立病种要结合形态学 免疫表型 遗传学和临床特点来确定, 能被病理医师和临床医师识别, 且与临床相关联 分类将恶性淋巴瘤分为 B 细胞肿瘤 T 细胞和 NK 细胞肿瘤以及 HL 三大类 对 B 细胞和 T 细胞 /NK 细胞两大类恶性淋巴瘤依其分化阶段分为前体细胞肿瘤和成熟细胞肿瘤, 并按主要临床表现分为散播性为主淋巴瘤 / 白血病 原发性结外淋巴瘤和淋巴结为主淋巴瘤 由于有些肿瘤类型可同时存在淋巴瘤和淋巴细胞性白血病, 因此, 分类不再严格区分成淋巴瘤和白血病

30 NHL 的分类 以自然病程可将淋巴瘤分为惰性淋巴瘤, 侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤三组 惰性淋巴瘤中位生存时间较长, 但有一个缓慢继续下降的生存曲线 ; 侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤的生存曲线开始呈指数式下降, 接着趋于平坦 三组的中位生存期分别为 7 年,2.5 年和 1 年

31 B 细胞来源 惰性淋巴瘤包括 : 小淋巴细胞性淋巴瘤, 淋巴浆细胞淋巴瘤, 脾边缘区 B 细胞淋巴瘤, 滤泡性淋巴瘤 (I,II 级 ),MALT 淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤包括 : 滤泡性淋巴瘤 (III 级 ), 套细胞淋巴瘤, 弥漫性大 B 细胞性淋巴瘤, 原发纵隔 B 细胞淋巴瘤, 血管内大 B 细胞淋巴瘤 高度侵袭性淋巴瘤包括 : 前体 B 细胞淋巴母细胞性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤

32 T 细胞来源的 NHL 惰性 : 蕈样肉芽肿皮肤原发性间变性大细胞淋巴瘤 其他亚型都属侵袭性或高度侵袭性病变 NK/T 细胞淋巴瘤

33 常见淋巴瘤病理亚型 临床特点, 诊断, 治疗

34 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 diffuse large B-cell lymphoma,dlbcl 最常见的类型, 西方占 NHL 的 30%~40%, 我国约占 35~50% 中位发病年龄 50~ 70 岁, 男性略多于女性 临床表现 : 多样, 随原发部位和病变程度有所不同, 初起时无痛性淋巴结肿大, 结外病变比例可达 40%, 临床病程呈侵袭性, 表现为迅速增大的肿物 约 1/3 有 B 症状, 半数以上 LDH 升高

35 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 主要病理特征是大的 弥漫性生长的 异常淋巴样细胞增生, 淋巴结结构基本被破坏 多种变异型 亚组和亚型

36 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 免疫组化标记物包括 :CD20+ CD79a+ 或 PAX5+,CD3ε- Han 模型 (CD10 BCL-6 MUM-1) Choi 模型 (GCET1 FOXP1 CD10 BCL-6 MUM-1 >50 岁,EBV-EBER 检测 双重打击和三重打击 :BCL2 BCL6 C- myc 检测,

37 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 国际预后指数 (IPI) 年龄 >60 岁 分期 Ⅲ~Ⅳ 期 结外累及部位 >1 ECOG 2 LDH> 正常上限 0~1 分, 低危组 2 分, 低中危组 3 分, 高中危组 4~5 分, 高危组

38 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 治疗原则 化疗生物靶向治疗 + 放疗综合治疗 高肿瘤负荷者, 在正规化疗开始前给予预治疗, ( 强的松 ± 长春新碱 ), 以避免肿瘤溶解综合症的发生 乙型肝炎病毒 (HBV) 携带或感染者, 应密切监测外周血 HBV-DNA 滴度, 并选择适当的抗病毒治疗

39 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 初始治疗 Ⅰ/Ⅱ 期无大肿块, 可以选择 R-CHOP 方案化疗 6 周期 ± 受累野放疗 30~36Gy Ⅰ/Ⅱ 期有大肿块, 可以选择 R-CHOP 方案 6~8 个周期 ± 受累野放疗 30~40Gy Ⅲ/Ⅳ 期 R- CHOP 方案化疗 6~8 周期 对于初始治疗的患者, 有条件的医疗中心应在治疗开始前和治疗结束时进行 PET-CT 检查, 根据其结果制定和调整治疗方案

40 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 解救治疗 方案 :DHAP ESHAP GCD GemOx( ICE minibeam 和 MINE 等 适合 HDT/ASCT: 先用解救方案 ± 利妥昔单抗进行诱导治疗, 缓解后行高剂量化疗 不适合 HDT/ASCT, 可进行常规化疗 ± 利妥昔单抗 利妥昔单抗单药或姑息性放疗, 最佳支持治疗 异基因造血干细胞移植治疗

41 滤泡性淋巴瘤 follicular lymphoma,fl 是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤, 占 NHL20%~30%, 亚洲地区发病率较低, 不足 NHL 的 10% 中位发病年龄 60 岁 临床表现 多发淋巴结肿大, 亦可累及骨髓 外周血 脾脏 韦氏环 胃肠道和软组织等, 原发结外者少见 晚期病变占约 70% 左右

42 滤泡性淋巴瘤 病理诊断 形态学上表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生, 多为滤泡样生长方式 根据母细胞数量的多少, 将 FL 分为 3 级 : 1 级为每个高倍镜视野可见 0~5 个中心母细胞 ; 2 级为 6~15 个中心母细胞 ; 3 级为 15 个以上中心母细胞

43 滤泡性淋巴瘤 诊断 FL 应常规检测的免疫组化标记包括 : CD19 CD20 CD79a 或 PAX5 CD3ε CD10 BCL-2 BCL-6 CD23 和 Ki-67, 也包括鉴别诊断所需的标记物, 如鉴别 CLL/SLL 和 MCL 的 CD5 Cyclin D1 FL 常存在 t(14;18) 易位及所致的 BCL-2 蛋白过表达, 但随着级别的升高有不同程度的丢失, 必要时可以进行 FISH 检测

44 滤泡性淋巴瘤 治疗 1~2 级, 惰性淋巴瘤 3 级, 特别是 3B 级 FL 的治疗同 DLBCL

45 滤泡性淋巴瘤 早期滤泡性淋巴瘤 I II 期 FL 的推荐治疗 : 观察等待 免疫化疗或受累野放疗 II 期大肿块, 按照晚期 FL 治疗

46 滤泡性淋巴瘤 晚期滤泡性淋巴瘤现有的治疗手段, 晚期 FL 不可治愈 治疗指征 1 参加临床试验 2 有症状 3 威胁器官功能 4 继发血细胞减少 5 大瘤块 6 病变持续进展

47 滤泡性淋巴瘤 FL 的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗 联合化疗方案无一可显著延长 OS 方案 :CHOP CVP 和苯达莫斯汀 老年和体弱, 单药利妥昔单抗, 或单药烷化剂 ( 如 : 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 )± 利妥昔单抗 初治时高肿瘤负荷, 在诱导化疗后达 CR 或 PR, 利妥昔单抗维持治疗

48 滤泡性淋巴瘤 复发 难治滤泡性淋巴瘤的治疗 首选观察等待 如复发或进展距离末次利妥昔单抗 6 月, 可联合利妥昔单抗 根据一线治疗后复发或进展发生的时间, 可选择的二线解救化疗方案包括 : 一线化疗方案, 含氟达拉滨的联合方案 所有 DLBCL 的二线解救治疗方案

49 滤泡性淋巴瘤 快速进展的 FL, 警惕组织学转化 疑转化 : LDH 升高某一受累区域不对称性快速生长出现结外病变新出现的 B 症状 PET-CT 某一受侵部位 SUV 值显著增高 再活检 转化的 FL, 预后差, 诱导化疗缓解后, 可行自体或异基因造血干细胞移植治疗

50 滤泡性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤的预后影响因素 FLIPI-1 和 FLIPI2 标准 : 参数 不良因素 FLIPI-1 FLIPI-2 淋巴结部位 >4 个淋巴结区域 淋巴结最长径 >6cm 年龄 60 岁 60 岁 血清标志物 LDH 升高 β2 微球蛋白升高 分期晚期 (Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ) 骨髓侵犯 血红蛋白 <12g/dl <12g/dl 危险度分组 : 低危 :0-1 分 ; 中危 :2 分 ; 高危 :3-5 分

51 边缘区淋巴瘤 marginal zone lymphoma,mzl 起源于边缘带区的 B 细胞淋巴瘤, 属于惰性淋巴瘤 分三种亚型 : 结外边缘区淋巴瘤,( 粘膜相关淋巴组织 MALT 淋巴瘤 ) 淋巴结边缘区淋巴瘤 脾边缘区淋巴瘤 MALT 淋巴瘤最常见, 预后优于结内 MZL 和脾 MZL

52 MALT 淋巴瘤 最常见的原发部位是胃肠道, 其中胃原发者占约 80%~85% 约 2/3 局限期,1/3 为广泛期, 骨髓受侵约 10%~15% 原发胃 MALT 淋巴瘤临床特点 症状 : 消化不良 返酸 腹痛和体重减轻等,B 症状不常见, 胃出血 20%~30%, 穿孔 5%~10% Ⅰ/Ⅱ 期 80%~90%, HP 阳性 90% 胃镜下可表现为胃粘膜红斑 糜烂和溃疡

53 MALT 淋巴瘤 胃 MALT 淋巴瘤胃镜活检明确, 常规进行幽门螺杆菌染色 MALT 淋巴瘤的典型形态是小的 比较成熟的淋巴细胞 密集浸润, 破坏粘膜, 形成淋巴上皮病变 免疫表型是 B 细胞特点, 除外 FL CLL/SLL MCL 后, 结合形态及 B 细胞表型可以诊断 胃 MALT 的发生与 HP 有关 FISH 或 PCR 法检测 t(11;18) 易位者, 抗生素治疗的耐药

54 MALT 淋巴瘤 治疗原则 Ⅰ/Ⅱ 期 :HP 阳性首选抗 HP 抗 HP 治疗无效或 HP 阴性首选局部放疗 不适合接受放疗, 单药利妥昔单抗治疗 Ⅲ/Ⅳ 期 : 无治疗指征者可选择观察等待, 有治疗指征参考晚期 FL 的治疗原则 手术治疗仅限于大出血和穿孔

55 MALT 淋巴瘤 非胃原发 MALT 淋巴瘤 临床特点胃外 MALT 淋巴瘤呈现惰性进程, 远期预后与胃 MALT 淋巴瘤近似 常见部位唾液腺 肺 头颈部 眼附属器 皮肤 甲状腺和乳腺 治疗原则 Ⅰ/Ⅱ 期 : 首选局部放疗或手术 因治疗可能产生严重并发症者也可观察等待或单药利妥昔单抗治疗 Ⅲ/Ⅳ 期 : 同晚期 FL

56 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 CLL/SLL 惰性 B 细胞淋巴瘤, 是同一种疾病的不同表现,SLL 通常无白血病样表现,CLL 则以骨髓和外周血受累为主 国际慢性淋巴细胞白血病工作组 SLL 的定义 : 有淋巴结肿大, 无因骨髓受侵导致的血细胞减少和外周血 B 细胞数 < /L CLL/SLL 在欧美国家约 7%~10%, 亚洲及我国, 约 1%~3% 中位发病年龄 65 岁, 男女比例 1.5 ~2:1

57 临床表现 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 常累及外周血 骨髓 淋巴结和肝脾 大部分患者可无症状, 部分可出现乏力 自身免疫性贫血 感染 肝脾和淋巴结肿大 病理诊断 典型的 CLL/SLL 细胞为单一性, 弥漫性浸润, 细胞核染色质颗粒状是特点 免疫组织化学表型 : CD5+ CD23+ CD43+/- CD10- CD19+ CD20 弱阳性 sig 弱阳性 需要鉴别诊断可以针对性增加其标记物, 如 Cyclin D1,BCL6 等 增殖灶的出现易导致误诊为反应性增生

58 治疗 慢性淋巴细胞白血病 / Ⅰ 期 : 局部放疗 小淋巴细胞淋巴瘤 Ⅱ~Ⅳ 期 : 无治疗指征, 可以观察等待 Ⅱ~Ⅳ 期 : 有治疗指征, 参考 CLL 的治疗原则 慢性淋巴细胞白血病 Rai 0~Ⅱ 期 : 无治疗指征, 可以观察等待 Rai 0~Ⅱ 期 : 有治疗指征, 选择相应化疗方案 Rai Ⅲ~Ⅳ 期 : 治疗, 选择相应化疗方案 注意 CLL 的支持治疗 : 如肿瘤溶解综合征 感染和自身免疫性血细胞减少的处理

59 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤治疗指征 1 适合临床试验 2 出现明显的疾病相关症状 : 严重乏力 盗汗 体重下降和非感染性发热 3 威胁器官功能 4 持续增大的大肿块 ( 脾大超过左肋缘下 6cm, 淋巴结直径 >10cm) 5 进行性贫血 6 进行性血小板下降

60 初治方案 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 年龄 <70 岁或 70 岁无严重合并疾病 :FCR( 氟达拉滨 + 环磷酰胺 + 利妥昔单抗 ) 和 FR( 氟达拉滨 + 利妥昔单抗 ) 年龄 70 岁或 <70 岁有合并疾病 : 苯丁酸氮芥 ± 利妥昔单抗 苯达莫斯汀 ± 利妥昔单抗 环磷酰胺 + 泼尼松 ± 利妥昔单抗 氟达拉滨 ± 利妥昔单抗 单药利妥昔单抗和来那度胺等 体弱伴严重合并疾病者不能耐受嘌呤类药物, 可选择苯丁酸氮芥 ± 利妥昔单抗 单药利妥昔单抗和皮质醇激素 del(17p) 基因 : 对以上化疗方案疗效均欠佳, 建议参加临床试验

61 复发耐药 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 如治疗后缓解时间长, 可继续使用前一治疗方案 如治疗后缓解期短, 选择前一线治疗方案中未曾应用的药物组合 异基因造血干细胞移植 年轻 一般状态良好 无严重合并疾病的难治患者, 如存在 del(17p) 或 del(11q) 改变或初治后缓解期短, 考虑异基因造血干细胞移植作为巩固治疗

62 预后因素 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 生存时间可以 2~15 年不等 预后差相关的因素包括 : 分期晚 存在 del(11q) 和 del(17p) 改变 流式细胞学检测 CD38 阳性肿瘤细胞比例 30% 或 ZAP70 阳性细胞比例 20% 或免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变率 2%

63 套细胞淋巴瘤 占 NHL 的 5%~10%, 男女比例为 2~3:1, 中位发病年龄 65 岁 自然病程可以表现为侵袭性和惰性 对治疗的反应类似惰性淋巴瘤, 目前属不可治愈, 多药联合化疗的生存时间约为 3~5 年 临床特点 : 最常累及淋巴结 骨髓 消化道 脾脏和韦氏环, 70% 为 Ⅳ 期, 骨髓受侵率可达 50%~100%, 下消化道受侵率 80%~90%, 上消化道受侵率约 40%, 消化道受侵在内镜下常表现为多发性息肉样

64 套细胞淋巴瘤 病理诊断 MCL 的肿瘤细胞为形态一致的小至中等淋巴细胞, 生长方式有多种, 包括套带性 结节性和弥漫性 需要与 CLL/SLL FL 和 MZL 鉴别 免疫表型大多数病例有 CD5+ Cyclin D1+ 的表达, 在 Cyclin D1- 时确诊困难, 需要寻找其他证据, 如可以 FISH 方法分析 t(11;14) 易位对诊断 MCL 的敏感性和特异性都很高 抗体选择包括 CD20 PAX5 或 CD79a CD3ε CD10 CD23 MUM-1 CD138

65 治疗 套细胞淋巴瘤 应进行全面检查, 准确分期, 发生母细胞变或有中枢神经系统症状者应进行脑脊液检查, 对于拟诊为 Ⅰ~Ⅱ 期的患者, 应进行内镜检查除外胃肠道侵犯 治疗策略 Ⅰ~Ⅱ 期 : 化疗联合放疗, 或单纯放疗 ⅡX Ⅲ~Ⅳ 期 : 联合化疗 部分进展缓慢, 呈明显惰性特征的患者 : 可观察等待

66 初治 套细胞淋巴瘤 尚无标准治疗方案, 推荐临床试验 肿瘤负荷低, 进展慢, 耐受性差, 采用低强度化疗作为初始治疗, 推荐方案包括 :COP CHOP R-CHOP 剂量调整的 R-EPOCH 和剂量调整的 R-HyperCVAD 方案 年轻患者高强度化疗方案, 包括 :R-Hyper- CVAD/ 高剂量 MTX-Ara-C 交替方案 R-CHOP/R- ICE 交替方案 R-CHOP/R-DHAP 交替方案 自体造血干细胞移植作为一线巩固治疗或利妥昔单抗维持治疗 2 年

67 伯基特淋巴瘤 BL, 属于高度侵袭性 NHL, 分为地方流行性 散发性和免疫缺陷相关性三个变异型 占 NHL 的 3%~5%, 占儿童 NHL 的 40% 临床特点 流行型 BL 发生于非洲赤道地区和巴西东北部, 高峰年龄 4 ~7 岁, 男女比为 2 1, 多累及颌骨,EBV 阳性率 95% 散发型 BL 散布于世界各地, 主要 在儿童和青年, 男女比为 2~3 1, 腹部受累多见,EBV 阳性率低于 30% 免疫缺陷相关型多发生于艾滋病患者, 常累及淋巴结和骨髓 BL 是细胞倍增周期最短的肿瘤, 生长迅速 结外受侵常见, 头颈 腹部 骨髓和中枢神经系统等是 BL 最常受累及的部位

68 伯基特淋巴瘤 病理诊断 经典型 BL 呈现弥漫浸润的较单一 中等大小的肿瘤性 B 细胞, 细胞核分裂像及凋亡都很明显, 常见 星空 现象 肿瘤细胞起源于生发中心, 免疫组化显示 sigm+ 单一轻链 + CD19+ CD20+ CD22+ CD10+ 和 bcl-6+ bcl- 2- CD5- CD23- 和 TdT- 增殖指数高, Ki-67+ 细胞近 100% 即使形态学 免疫表型都是典型的 BL, 也要采用 FISH 方法检测 MYC 易位 其中 t(8;14) 占约 80%,t(2;8) 和 t(8;22) 占 15% EBV-EBER 检测是必须的, 但国内更多的是散发性的, EBV-EBER- 多见

69 伯基特淋巴瘤 治疗以化疗为主,CHOP 方案疗效不理想, 高剂量强化治疗可提高疗效 联合利妥昔单抗可以改善长期生存, 特别是对 60 岁以上的患者获益大 中枢神经系统预防性治疗, 预防肿瘤溶解综合征 化疗方案包括 : CALGB10002 方案 + 利妥昔单抗 CODOX-M± 利妥昔单抗 /IVAC± 利妥昔单抗 剂量调整的 EPOCH 或 HyperCVAD 方案

70 淋巴母细胞淋巴瘤 LBL 占成人 NHL 的 3%~4%, 占儿童 NHL 的 40% 属于高度侵袭性淋巴瘤 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (T-LBL),80% B 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (B-LBL) 占 10%~15% LBL 与急淋 (ALL) 是属于不同临床表现及不同发展阶段的同一种疾病, 人为的将骨髓中幼稚淋巴细胞比率小于 25% 的定义为 LBL, 25% 的定义为 ALL

71 淋巴母细胞淋巴瘤 临床表现 T-LBL 的典型临床表现为前纵隔巨大肿块所致的咳嗽, 气短, 可伴有胸腔积液, 约 50% 的患者在就诊时已有骨髓受侵, 20% 有中枢神经系统受侵 B-LBL 往往表现为淋巴结肿大, 以皮肤或骨受侵常见

72 淋巴母细胞淋巴瘤 病理诊断 在细胞形态上 LBL 主要表现为中等大小的肿瘤细胞呈弥漫性生长, 细胞核圆形 不规则或扭曲, 核仁不明显, 胞质少, 染色质细, 核分裂易见 LBL 免疫表型 TdT+ 是特点, 也可以增加 CD99 CD10 协助母细胞分化的判定 B- LBLsIg- cig+ CD10+ CD19+ CD20-/+ PAX5+; T-LBL 的免疫表型为 : CD3ε+/- CD2+ CD4+/CD8+ CD1a+/- 和 CD7+ 纵隔肿物时, 需要鉴别胸腺瘤,CD7 CD43 不能单独作为 T 淋巴细胞的标记物 细胞幼稚时需要增加 CD34 CD117 MPO Lys 以鉴别 AML 由于 LBL 来源于不成熟阶段的淋巴细胞, 可出现肿瘤细胞同时表达 B 或 T 细胞的标记, 甚至表达 NK 或髓系细胞的分子标记

73 淋巴母细胞淋巴瘤 治疗 无论是 Ⅰ 期还是 Ⅳ 期患者, 均应按全身性疾病治疗 化疗方案首选参加临床试验 应采用 ALL 的治疗方案 对于年轻成人患者, 应用儿童 ALL 方案治疗的疗效优于成人方案 初治高危和复发难治的患者可以选择异基因造血干细胞移植 对于没有骨髓受侵者考虑自体造血干细胞移植

74 淋巴母细胞淋巴瘤 预后因素 儿童预后明显优于成人 其他不良预后因素包括 : 白细胞计数高 中枢神经系统受累 获得完全缓解的时间长 诱导化疗结束后有残存病变等 某些基因异常与预后不良相关, 如 :t(9;22) t(4;11) t(8;14) 复杂核型 亚二倍体或近 3 倍体等, 而 t(12;21) 易位预后较好

75 外周 T 细胞淋巴瘤 PTCL 是一组起源于胸腺后成熟 T 淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤 外周 T 细胞淋巴瘤非特指型 (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified,ptcl-nos ) 是 PTCL 中最常见的一种类型 在西方国家, PTCL-NOS 占 7%~10%, 亚洲国家发病率明显高于欧美, 占 15%~22% 由于其在形态学 免疫学 遗传学和临床表现上都无特异性, 所以只有在排除其它独立分型的 T 细胞淋巴瘤后, 方能做出 PTCL-NOS 的诊断

76 外周 T 细胞淋巴瘤 临床表现 发病常见于中老年人, 中位年龄 55 岁, 无明显性别差异 多表现为浅表淋巴结肿大, 半数伴 B 症状 结外常累及皮肤及皮下组织 肝脾肠道 甲状腺及骨髓等 诊断时多为 Ⅲ~Ⅳ 期

77 病理诊断 外周 T 细胞淋巴瘤 PTCL-NOS 是成熟 ( 外周 )T 细胞发育的阶段的肿瘤类型 病理组织学为丰富的血管增生 上皮样细胞增生及炎性细胞浸润的混合性背景 瘤细胞形态多样且变化大, 可以由小 中等或大细胞组成, 多数为中到大细胞, 胞浆淡染, 胞核多形性, 不规则, 染色质多或泡状, 核仁明显, 核分裂像多见 免疫表型检测常表达 T 细胞相关抗原 CD3ε CD2, 成熟 T 细胞的一种或多种抗原 (CD5 或 CD7) 常丢失 ; 免疫表型为 CD3+ CD4+ CD5+ CD45RO+ CD7- CD8-; 存在 T 细胞克隆性增殖的证据 早期诊断常有淋巴结结构的残存 需要注意鉴别源于生发中心辅助 T 细胞来源的淋巴瘤血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 有时 DLBCL 的细胞多形明显时, 酷似 T 细胞特点, 需要进行鉴别,B 细胞标记物不可缺少 有时伴有多量浆细胞增生, 注意浆细胞的克隆性

78 外周 T 细胞淋巴瘤 治疗策略 是一组异质性的疾病, 其最佳治疗方案和治疗策略有争议 对经年龄调整的 IPI(age adjusted IPI,aaIPI) 低危或低中危的 Ⅰ Ⅱ 期患者推荐临床试验 ( 首选 ) 或 6~8 个周期的联合化疗加受累野 30~40 Gy 的放疗. 对于 aaipi 高危或高中危的 Ⅰ Ⅱ 期及 Ⅲ Ⅳ 期患者首先推荐临床试验, 或者 6~8 个周期的联合化疗加或不加局部放疗 对于复发难治的 PTCL-NOS 患者, 则推荐临床试验 二线治疗方案或姑息性放疗

79 外周 T 细胞淋巴瘤 初治化疗方案选择 一线治疗方案包括 CHOP CHOEP EPOCH 和 HyperCVAD/MTX-AraC 不能耐受蒽环类药物治疗, 可考虑含吉西他滨等的方案 对预后不良的年轻患者可以考虑自体或异基因造血干细胞移植

80 蕈样肉芽肿 /Sézary 综合征 (MF/SS) 是最常见的皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL), 占所有 NHL 的 2%~3% 临床特点 MF 临床表现为多形性 多发性皮肤红斑 斑块和瘤样结节 全身皮肤均可发生, 常伴皮肤瘙痒 病程呈反复性进展, 病变可局限于皮肤数月 数年 甚至几十年, 在疾病晚期可发生淋巴结和内脏受侵 约 10%MF 的皮损是广泛性红皮病 MF 如表现为广泛性红皮病伴外周血受侵 ( 循环中异常细胞占淋巴细胞比例 >5%), 即称为 Sézary 综合征

81 蕈样肉芽肿 /Sézary 综合征 病理诊断 MF 的诊断比较困难, 可能需要几年的观察 需要多次活检才能确诊 小的 多形核淋巴细胞聚集在表皮或表真皮交界处, 有向表皮性浸润, 形成 Pautrier 微脓肿是特点 SS 最主要的特征与 MF 类似 免疫表型通常为成熟 T 记忆细胞型表型, 为 CD3ε+ CD4+ CD45RO+ CD8- 偶见 CD4- CD8+ 的成熟 T 细胞表型 存在 T 细胞克隆性增殖的证据 需要注意鉴别滤泡辅助 T 细胞来源的类型 MF 非肿块期的病理诊断困难, 需要注意与非特异性皮炎鉴别 必须密切结合临床

82 蕈样肉芽肿 /Sézary 综合征 治疗 MF/SS 目前尚无根治性方法 早期皮损, 以局部治疗为主或综合应用多种局部治疗手段, Ⅲ Ⅳ 期和难治性病变采用以全身治疗为主的综合治疗 治疗方法包括局部药物涂抹 ( 皮质激素, 氮芥, 卡莫司汀, 贝沙罗汀软膏 ) 电子束照射 光疗法 生物治疗 全身化疗和造血干细胞移植治疗

83 蕈样肉芽肿 /Sézary 综合征 预后 MF 患者的预后较好, 总 5 年生存率近 90% 预后因素取决于 T 分期 (T3 和 T4) 是否有皮肤外的病变 ( 淋巴结和内脏 ) 和年龄 ( 65 岁 ) SS 预后通常不佳, 中位生存时间约 2~4 年

84 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型 (ENKL) 我国多发 病变多原发鼻腔, 常局限于上呼吸道和消化道, 也可完全发生或播散至鼻外部位, 如皮肤 睾丸 胃肠道等 在 WHO 2008 造血与淋巴组织分型中统一命名为结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型 常见症状为鼻塞 鼻出血和面部肿胀, 有时伴恶臭,B 症状常见

85 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型 病理诊断 ENKL 组织病理学特征为弥漫性淋巴瘤细胞浸润, 呈血管中心性 血管破坏性生长, 导致组织缺血坏死以及粘膜溃疡 诊断样本中坏死很常见, 是导致漏诊的主要原因 免疫组化染色包括胞质 CD3ε CD56 CD2 CD4 CD5 CD7 CD8 CD20 PAX5 TIA-1 granzyme B Ki-67 等和 EBV-EBER 原位杂交 典型 NK/T 细胞淋巴瘤为 CD2+ CD3ε+ CD56+ TIA-1+ 和 granzyme B+ EBV-EBER+

86 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型 治疗 无标准治疗 对放射治疗较敏感, 对 CHOP 方案化疗耐药 治疗策略 原发鼻腔的 Ⅰ 期 无危险因素 : 单纯放疗 序贯化放疗或同步放化疗 原发鼻腔的 Ⅰ 期 有危险因素和 Ⅱ 期 : 同步化放疗或序贯化放疗 原发鼻腔的 Ⅳ 期 : 同步化放疗或以左旋天门冬酰胺酶 ( 或培门冬酶 ) 为主的联合化疗 ± 放疗 原发鼻腔外的 Ⅰ Ⅱ 和 Ⅳ 期 : 同原发鼻腔的 Ⅳ 期

87 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型 治疗方案 左旋天门冬酰胺酶联合 GEM MTX IFO 铂类 VP16 和皮质醇激素等 自体或异基因造血干细胞移植治疗可考虑用于初治高危和复发难治的患者 预后 不良预后因素包括 : 1 年龄 60 岁 ;2B 症状 ; 3 ECOG 体能状态评分 2;4 区域淋巴结受侵 ; 5 局部组织受侵, 如骨或皮肤 ;6LDH 升高 ;7 高 Ki-67 增殖指数 ;8EBV DNA 滴度 拷贝 /ml

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