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1 B 细胞惰性淋巴瘤的规范治疗 邱录贵 中国医学科学院血液病医院

2 淋巴瘤发病率逐年增加 病例数 /10 万人口 男性女性 年 从 1973 年至二十世纪九十年代, 美国非霍奇金淋巴瘤新发病例数以每年 3 4% 的速度逐年稳步增长 据世界卫生组织统计, 淋巴瘤发病率年增长率为 7.5%, 是目前发病率增长最快的恶性肿瘤之一 Oncogene, 2004, 23,

3 广义 NHL 流行病学 发病率 : 美国 (2002~2006) 男 NHL(100,000) 女 2010 年预计发病情况 总计 男 女 新发病例 65,980 35,380 30,160 死亡 20,210 Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010;0:caac.20073v1

4 常见的惰性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/ 小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 边缘区淋巴瘤 MALT 淋巴瘤 脾边缘区淋巴瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤 / 巨球蛋白血症 多发性骨髓瘤 皮肤 T 细胞淋巴瘤等

5 存率(%) 生 惰性淋巴瘤的生存曲线斯坦福大学 : 中位生存时间 :11 年 年 85% 10 年 60% 15 年 45% 年 Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75 88

6 惰性淋巴瘤观察与早期治疗的比较 B 细胞惰性 NHL: N = 309 随机分组 : 观察 vs chlorambucil 治疗 中位随访 : 16 years 观察组 : 至开始治疗的中位时间 3 年 其中 :4 年不需治疗 39%,10 年 19% 观察过程中发生肿瘤自然消退 22% 早期治疗并不能减少疾病组织类型转化 结果 : 总生存和疾病相关的生存均无差异 Ardeshna KM, et al. Lancet. 2003;362:

7 惰性淋巴瘤的治疗原则 常规治疗不能治愈 多数为老年患者, 常合并影响治疗选择的疾病 ; 对于无治疗指征的患者 观察 和 等待 可能是更合适的 治疗 ; 每次治疗后的有效 ( 缓解 ) 期逐渐缩短 ; 如果符合条件, 推荐入组临床试验 ; 建立有效的预后判断体系意义重大 基本原则 : 掌握治疗指征避免过于积极或过度治疗!

8 NHL 治疗方法 干扰素 常规化疗 +/-RT 烷化剂, 蒽环类,FLU VP-16,DDP,Taxanes 新治疗方法 单克隆 抗体,RIT 造血干细胞移植

9 进展期惰性 NHL 的治疗选择 Observation (watch and wait) Radiation Single-agent therapy Combination chemotherapy Interferon Monoclonal antibodies Hematopoietic transplantation Antisense molecules Vaccines Targeted agents

10 存率MDACC 25 年惰性淋巴瘤治疗进展 ( ) (R-FND) (ATT IFN) (%) 生 (ATT IFN) (CHOP-B IFN) (CHOP-B) 月 ATT: CHOD-B,ESHAP,NOPP 3 种交替的方案 10 Liu Q, et al. Blood 2003;102:398a (Abstract 1446)

11 滤泡淋巴瘤的诊断 (NCCN2010)

12 滤泡淋巴瘤的预后积分 (FLIPI) Characteristic RR (Death) Older than 60 yrs of age 2.38 Stage III-IV 2.00 Hemoglobin < 12.0 g/dl 1.55 Elevated LDH 1.50 Nodal sites > FLIPI and OS Risk Group Risk Factors, 5-Yr OS, % 10-Yr OS, % Low Intermediate High Solal-Céligny, et al. Blood. 2004;104:

13 进展期 FL 的治疗指征 Cytopenias secondary to bone marrow infiltration Threatened end-organ function Symptoms attributable to disease Bulk at presentation Steady progression during > 6 mos of observation Presentation with concurrent histologic transformation Massive splenomegaly Patient preference Candidate for clinical trial

14 惰性淋巴瘤的治疗选择 I-II 期 观察等待 放射治疗 III-IV 期 观察等待 烷化剂 嘌呤类似物 联合化疗 单克隆抗体 化疗 + 单抗 增强化疗 +HSCT 14

15 利妥昔单抗 + 化疗一线治疗 FL:OS 延长 Overall survival (%) Study Regimen Follow-up Control MabThera p-value M CVP ± MabThera 4 years GLSG 2,3 CHOP ± MabThera 5 years M ,5 MCP ± MabThera FL CHVP + IFN ± MabThera 4 years years (high-risk pts) 1. Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: Hiddemann W, et al. Blood 2005; 106: Buske C, et al. Blood 2008; 112:Abstract Herold M, et al. J Clin Oncol 2007; 25: Herold M, et al. Ann Oncol 2008; 19(Suppl 4):Abstract Salles G, et al. Blood 2008; 112:

16 免疫化疗显著延长 FL 生存 CHOP + antibody* Overall survival * SWOG 9911 and SWOG N Death 4-year estimate % % % Time (years) ProMACE CHOP Fisher RI, et al. J Clin Oncol 2005; 23:

17 Event-free probability MabThera plus CVP significantly improves PFS and OS vs CVP alone TTP R-CVP: 34 months CVP: 15 months Time (months) Survival probability OS p < p = R-CVP 4-year OS: 83% CVP:4-year OS: 77% Time (months) 72 Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:

18 Event-free probability MabThera plus CHOP significantly improvesttp and OS vs CHOP alone 1.0 R-CHOP: median not reached TTF CHOP: median 35 months p < p = Event-free probability OS CHOP 90% 84% Time (years) Time (years) Median observation time: 58 months R-CHOP 8 Buske C, et al. Blood 2008; 112:Abstract 2599.

19 MabThera plus CHOP significantly prolongs 5-year time to treatment failure in all risk groups FLIPI risk group R-CHOP CHOP p-value Low 84% 46% Intermediate 73% 37% < High 49% 23% < Buske C, et al. Blood 2008; 112:Abstract 2599.

20 利妥昔单抗维持治疗显著延长初治 FL 的 PFS 1.0 Median follow-up: 3.7 years from randomisation 0.8 Probability % 33% R-maintenance (n = 115) Median PFS: 4.3 years HR: 0.4 p < Observation (n = 113) Median PFS: 1.3 years Time (years) Hochster H, et al. J Clin Oncol 2009; 27:

21 利妥昔单抗维持治疗显著延长复发 FL 的 PFS 100 PFS (%) years R-maintenance (n = 167) Median: 3.7 years HR: 0.55 p < Observation (n = 167) Median: 1.3 years Time (years) van Oers MHJ, et al. Blood 2008; 112:Abstract 836.

22 利妥昔单抗维持治疗延长复发 FL 的 OS years Overall survival (%) % increase R-maintenance 74% Observation 65% 0 0 p = Time (years) van Oers MHJ, et al. Blood 2008; 112:Abstract 836.

23 Rituximab Maintenance for FL: OS Study or Subgroup Log (HR) 9 HR (95% CI) HR (95% CI) Maintenance after first induction Ghielmini 2004 Hochster 2005 Hochster 2007 Subtotal (95% CI) ( ) 0.51 ( ) 4.51 ( ) 0.68 ( ) Heterogeneity: CHi 2 = 3.57; df = 2 (P =.17); I 2 = 44% Test for overall effect: Z = 1.25 (P =.21) Maintenance after 2 or more inductions Forstpointner 2006 Ghielmini 2004 Hainsworth 2005 van Oers 2006 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Chi 2 = 3.09, df = 3 (P =.38); I 2 = 3% Test for overall effect: Z = 3.43 (P =.0006) Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst. 2009;101: ( ) 0.42 ( ) 0.86 ( ) 0.51 ( ) 0.58 ( ) Favors MR Favors Control

24 FL 的治疗指南 (NCCN2010)

25 FL 的治疗指南 (NCCN2010)

26 FL 的治疗指南 (NCCN2010)

27 FL 的一线治疗方案 (NCCN2010)

28 FL 的治疗方案 (NCCN2010)

29 CLL 概述 西方最常见的血液肿瘤, 但东方发病率较低 老年人, 中位年龄 65 岁, 男 女 =2 1 无症状或表现无力, 自体免疫性贫血, 易感染, 骨髓和周围血大多累及, 可伴脾脏肿大 5% 患者进展为 DLBCL(Richter 综合征 ) 总体 5 年生存率 50%-60% 左右, 但异质性强 有的终生无需治疗 ; 有的需立即治疗 ; 有的缓慢进展而最终需要治疗 准确判断预后是决定是否治疗和选择合适治疗的前提

30 SLL/CLL 诊断的建立

31

32 CD19 + 淋巴细胞增多的鉴别诊断 B-LPD (lymphoproliferative disease) FISH:t(11;14) 染色体 :7q-,+3,+18 Dighiero G, Hamblin TJ. Lancet,2008,371,1017

33 CLL 分期 :Binet 分期

34 CLL 分期 :Rai 分期

35 CLL 预后因素 ( v nccn) 免疫球蛋白可变区突变 (IgV) 和流式检测标志 预后良好 预后不良 IgVH 突变 突变 >2% 突变 2% 流式 CD38>30% 阴性 阳性 间期细胞遗传学 ( 荧光原位杂交,FISH) 预后不良预后中等预后良好 t(11q;v) del(11q) del(17p) 正常 +12 del(13q) ( 单纯异常 )

36 CLL 治疗指征 (v NCCN) 符合临床试验指征 重要的疾病相关症状 疲乏 夜间盗汗 体重下降 非感染发热 终末器官功能受损 巨块型病变 ( 脾肋下 >6 cm, 淋巴结 >10 cm) 淋巴细胞倍增时间 6 个月 进行性贫血 血小板 < /L Rai 高危 (Ⅲ-Ⅳ) 组织学转化为弥漫大细胞或霍奇金淋巴瘤 注 : 单纯淋巴细胞绝对数高低不是治疗指证

37 CLL 的治疗选择 烷化剂 瘤可宁 ± 强的松 CTX ± 强的松 CHOP/COP/CAP 核苷类似物 (PA) 氟达拉宾 (FDR, F) 克拉瑞滨 (2-CdA,C) 喷托他丁 (DCF) 免疫治疗 ( 单克隆抗体 ) Rituximab: CD20 Alemtuzumab: CD52 造血干细胞移植 自体移植 异基因移植 清髓性 非清髓性 新药

38 以烷华剂为基础方案治疗 CLL 联合化疗 (COP CHOP) 和 CLB 加或不加 PRED 的比较, 联合化疗的 5 年生存率并不比 CLB 高 ( 均为 48%); 蒽环类不能提高 5 年生存率. Journal of the National Cancer Institute, 91(10): , 1999

39 嘌呤类似物与烷化剂治疗 CLL 的疗效对比 作者 方案 例数 CR % PR % 反应维持时 间 ( 月 ) 中位存活时间 ( 月 ) Rai F/Chl 336/351 20/4 P=0.001 Robak 2-CdA 126/103 14/12 /Chl P=0.001 Leporrier F/CAP 336/ /15.2 P=0.001 Leporrier F/CHOP 336/ /29.6 P= /14 P= /56 p=0.1 40/45 21/18 24/24 P= / / /70 31/ / /67 French Group F/CAP 52/48 23/17 P= /43 NR/7 P= 月时 OS 均为 60%

40 福达华 对比苯丁酸氮芥一线治疗 CLL 研究目的 评估既往未经治疗 CLL 患者的疗效和安全性 评估对苯丁酸氮芥无效患者转用福达华的疗效 ( 交叉 ) 研究设计 (N=509) Fludara (n=179) 25 mg/m 2 i.v. daily for 5 days Chlorambucil (n=193) 40 mg/m 2 p.o. once Fludara (F) plus chlorambucil (Clb)* (n=137) F 20 mg/m 2 i.v. daily for 5 days plus Clb 20 mg/m 2 p.o. once 每月 1 次, 最多 12 个周期 * stopped early due to toxicity Rai et al. N Engl J Med 2000;343: A phase III, long-term, multicentre, pivotal trial of Fludara vs. chlorambucil 40

41 Fludara: 更高的总缓解率和完全缓解率 Response rate [%] Fludara Rai stage I/II (n=103) Chlorambucil Rai stage I/II (n=111) Fludara Rai stage III/IV (n=67) Chlorambucil Rai stage III/IV (n=70) Partial response Complete response 结果 福达华对中危 (Rai 分期 I 或 II; p=0.002) 和高危患者 (Rai 分期 III 或 IV; p<0.001) 患者均有根高的总体及完全缓解率 Rai et al. N Engl J Med 2000;343:

42 长期随访结果显示 Flu 延长 CLL 的 OS CALGB 9011 (Rai) 长期随访结果显示, 应用氟达拉滨可延长患者 OS (unadjusted P =.04; covariate-adjusted P = ASH) 中位 OS : F: 63 月 Chl: 54 月 F+chl: 59 月 Kaplan-Meier 总生存曲线在随访 6 年后出现分离

43 PA+CTX 联合与 PA 单用比较 研究组 方案 例数 OR(%) CR (%) 反应维持时间 ( 月 ) GCLL SG-CLL4 FC/F 180/182 94/83 p=0.001 E 2997 FC/F 136/ /59.5 p=0.013 UK LRF- CLL4 PALG CLL2 PALG CLL3 FC/F iv or po 2-CdA /CC /CMC 196/194 94/80 p< /162/ /83/80 p=0.1 ; p=0.4 CC/FC 158/ /81.2 p=0.6 24/7 p< /4.6 p< /15 p< /29/36 p=0.08; p= /40.2 p= /20 p= /19.2 p< 年 PFS 36%/10% p< PFS 23.5/22.4/ /11.2 p=0.41 中位 OS 均 无 差 别

44 CLL 治疗的比较研究 :F vs FC (CLL-4:GCLLSG ) 病例 : 362 例初治 CLL, 随机分组 方案 : F:25mg/m 2,d1-5, 每 28 天重复 ; FC F 30 mg/m 2, CTX: 250 mg/m 2, d1-3, 每 28 天重复 最多 6 疗程 Blood. 2006;107:

45 CLL-4:FC 优于 Flu

46 CLL-4:FC 优于 Flu 单药 结果 : FC 组中位 PFS (48 月和 20 月 ; P= 0.001) TFS (37 月和 25 月 ;P <0.001) 明显延长 : FC 组血小板和白细胞减少发生率增加, 但严重感染没有增加 AIHA : 发生率 7.7% (F) 和 2.8% (FC), ( P=0.06). 且两组各有 1 例死于 AIHA 最新结果显示 OS 延长 (NR vs 84.6 个月 ) 结论 :FC 可作为符合条件 CLL 患者的一线标准治疗. PFS TFS

47 R 与 PA 联合治疗 CLL 的临床研究 作者方案病例数 OR(%) CR(%) OR 维持时间 Schutz FR 34( 初治 + 复治 ) 周 Byrd FR 104(53 例续贯, 51 例同时应用 ) 未达中位时间 (NR) Keating FCR 224 初治 NR Wierda FCR 177 复发难治 月 Robak CR 46 复发难治 月 (PFS) CCR Kay PCR 64 初治 月 Hallek FCR 817 初治 月 (PFS) FC Robak FCR FC 553 复发难治 随访 25.3 月, 中位 OS 尚未达到

48 CLL-8 研究设计 初治, 活动性 CLL 患者, 体能较好 (CIRS 6, 肌肝清除率 70 ml/ 分 ) R FCR FC 6 疗程 C1 C2 C3 C4 C5 C6 随访 主要终点 - 无进展生存 (PFS) 次要终点 - 总生存 - 分子缓解率, 完全缓解率和部分缓解率 - 治疗相关副作用发生率

49 CLL-8 研究治疗方案 FC 氟达拉滨 25 mg/m 2, i.v., d 1-3 环磷酰胺 250 mg/m 2, i.v., d 1-3 FCR FC + 美罗华 Cycle 1: 375 mg/m 2, d 0 Cycles 2-6: 500 mg/m 2, d 1 推荐与美罗华同时使用 : 抗组胺药 (e.g. 2 mg 氯马斯汀 i.v.) + 对乙酰氨基酚 1000 mg 口服美罗华第一次用药前 30 分钟给药. 淋巴细胞增多病人 > 25 x 10 9 /L ( 可能发生 输注相关反应 或 肿瘤溶解综合征 ) a) 适当的水化和别嘌呤 (300 mg 口服, 每天一次 ), 治疗前 小时使用直至 IRR/TLS 的发生的风险消失. b) 泼尼松 / 泼尼松龙 (100 mg i.v.), 输注美罗华前 30 min 使用. 无抗感染预防, 生长因子支持疗法, 可参照 ASCO 指南.

50 CLL-8: 完成治疗的疗程数 FC FCR

51 FC FCR CR* 21.8% 44.1% PR 66.6% 51.0% ORR 88.4% 95.1% All included in PR CLL-8: 最佳治疗反应 **CR u 4.6% 3.6% **CR i 1.9% 2.3% npr 5.7% 3.4% SD 7.8% 3.9% PD 3.8% 1.0% *According NCI WG Criteria, confirmatory BM assessment performed up to 6 months after final restaging P < 0.01

52 CLL-8: CR 随分期进展而减少 Binet 分期 CR 率 (%) A 57.1 B 43.2 C 29.3

53 CLL-8: PFS FCR 优于 FC 中位观察 25.5 月 中位 PFS: FC 组 32.3 月 vs FCR 组 42.8 月 P=

54 CCL-8: 随机化 3 年后 FCR 显著改善 OS FCR: 87.2% FC: 82.5% n=817, HR 0.664, p=0.012

55 CLL-8: 缓解程度对 OS 影响 Best response until month 6 of FU CR PR SD PD

56 结论 : FCR 一线治疗 CLL FCR 优于 FC, 表现为以下方面 : 缓解率 (CR, OR) PFS FCR 治疗是安全的 : FCR 组中性粒细胞减少症增加 FCR 组的感染和其他严重副作用没有增加. 对 > 65 或 70 岁的适宜病人而言, FCR 耐受性良好. FCR 是治疗适宜 CLL 病人的新的标准治疗方案 Data on prognostic factors and minimal residual disease assessment will be presented by Stephan Stilgenbauer (ASH # 781) and Sebastian Böttcher (ASH # 326).

57 R-FC 是年轻 CLL 的国际标准方案 ORR (%) CR (%) 中位 PFS OS p- value Rai intergroup Eichhorst CLL4 Hallek CLL8 Chlb 中位 56 mo F 中位 66 mo F 中位 84.6mo FC 中位未达到 FC 年 82.5% R-FC 年 87.2% 6 年后有意义 < Rai K, et al. N Engl J Med 2000; 14: Eichhorst B, et al. Blood 2006; 107: Hallek M, et al. Blood 2009; 114:Abstract 535.

58 CLL: 主要发生于老年人群 多有伴发疾病 75 岁 美国 CLL 初诊时的年龄分布 ( ) 0 64 岁 42% 31% 27% Mayo Clinic 自 1995 年的 CLL 资料无伴发疾病 11% 46% 43% 岁 具有较多伴发疾病 具有较少伴发疾病 SEER Cancer Statistics Review

59 CLL-5 老年患者 : 疗效和生存 Chemo CR (%) ORR (%) PFS (mo) OS (%) CLL5 ( 老年患者 ) F Chlb Binet A 和 B 的患者中,F 的 ORR 优于 Chlb. 胸苷激酶和 β2-mg 是差的预后指标, 但在预后差的患者中, F 的 ORR 优于 Chlb. 具有 17p- 的患者两组的治疗有效率均较低 在不能耐受 FC 治疗的老年患者中,PFS 和 OS 无改善 Eichhorst B, et al. Blood 2009; 114:

60 CLL-8: 在适宜治疗患者中, 年龄对疗效无显著影响 < 70 岁 (n = 344) R-FC 70 岁 (n = 42) CR (%) OR (%) 年 PFS (%) 年 OS (%) Hallek M, et al. Blood 2009; 114:Abstract 535.

61 CIRS 评估伴发疾病 疾病累计评分表 (CIRS) 心脏 血压 器官 / 系统 是否患病 / 现存病损, 请详细说明 : 分值 脉管系统呼吸系统耳鼻喉上消化道下消化道肝脏肾脏泌尿生殖系统肌肉骨骼系统内分泌代谢系统神经系统精神系统 总分 : Linn B, et al. J Am Geriatr Soc 1968; 16: Parmelee P, et al. J Am Geriatr Soc 1995; 43:

62 CIRS 积分评价治疗适应性 25 适应 不适应 20 患者 (%) CIRS 积分 Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998; 16:

63 CLL 的治疗选择 : 依据体能状况决定 患者的体能状态, 而非患者的实际年龄是重要的因素 治疗前评估患者的伴发疾病和适应性是极其重要的 疾病累计评分表 (CIRS) Go Slow No 适于标准治疗 适于轻剂量治疗 适于支持治疗

64 复发或难治 CLL 患者存在问题 解救治疗随着一线治疗的改变而改变 ; 考虑因素 : 第一次或以后的解救方案, 先前的治疗方案, 和难治性 ; 解救治疗的目标 ( 考虑患者因素 ): 减轻症状 缓解 移植 支持治疗的重要性 ; 评估新药的疗效

65 复发难治 CLL 的治疗 R-FC 对复发 / 难治 CLL 是一种安全有效的方案 与 FC 相比,PFS 提高 10 个月 (1 st 复发 ) 对于 > 1 st 复发仍然有效 先前治疗中联合利妥昔单抗 (R) 或氟达拉滨 (F) 的患者 CFAR 方案对于先前接受较强治疗的患者仍有效 苯达莫斯丁或来那度胺联合利妥昔单抗值得期待 高风险复发患者 氟达拉滨 (F)- 抵抗 17p- 和复杂的细胞遗传学异常 复发 / 难治性患者需求新的药物

66 CLL/SLL 治疗指南 (NCCN2010) Allo-HSCT

67 CLL/SLL 治疗指南 (NCCN2010) ( 以 >20% 为标准 )

68 CLL/SLL 治疗指南 (NCCN2010)

69 CLL/SLL 治疗指南 (NCCN2010)

70 CLLSLL NCCN(2010) 推荐治疗方案

71 CLLSLL NCCN(2010) 推荐治疗方案

72 CLL 的疗效标准

73 边缘带淋巴瘤

74 胃 MALT 淋巴瘤

75 胃 MALT 淋巴瘤 t(11;18) 抗生素治疗无效 组织学和血清抗体均阴性

76 胃 MALT 淋巴瘤

77 胃 MALT 淋巴瘤

78 胃 MALT 淋巴瘤

79 非胃 MALT 淋巴瘤 ( 结外边缘带 B 细胞淋巴瘤 )

80 非胃 MALT 淋巴瘤 ( 结外边缘带 B 细胞淋巴瘤 )

81 结内边缘带淋巴瘤

82 脾边缘带淋巴瘤 (SMZL)

83 脾边缘带淋巴瘤 (SMZL) 治疗

84 氟达拉滨应用中的注意事项 对 T 细胞免疫功能抑制较明显, 注意继发真菌 病毒及结核感染 ; 年老 (>70 岁 ) 或一般状态差的患者慎用 ; 可能诱发 AIHA 对已发生者避免应用, 应用过程中发生者停用 ; 联合 CTX 和利妥昔单抗可显著减少发生率 ; 应用 Flu 过程中及停药半年内输血制品应进行去白细胞或照射 (20-24Gy); 连续应用不超过 6 疗程

85 我们的联系方式 网站 电话 / 传真 主任办公室 : ; 传真 : 常规治疗病区 (B 座 8 楼 ): , 移植病区 (B 座 8 楼 ): ,

86 THANKS!

87

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