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1 疾病名 原发性巨球蛋白血症 英文名 primary macroglobulinemia 缩写 别名 Waldenström 巨球蛋白血症 ; 华氏巨球蛋白血症 ICD 号 C88.0 概述 原发性巨球蛋白血症 (primary macroglatulinemia,pm), 是指血中 IgM 含量显著升高 (>10.0g/L) 巨球蛋白即免疫球蛋白 M(IgM), 人体 IgM 正常含量是 0.6~2.0g/L 因其分子量巨大(950000), 故又称巨球蛋白 巨球蛋白是人体免疫抗体之一, 具有溶菌 血型抗体 细胞膜抗原识别受体 激活补体等生物功能 巨球蛋白血症有原发和继发之分 原发性巨球蛋白血症又称 Waldenstrǒm 巨球蛋白血症, 属恶性浆细胞病范畴, 其 IgM 为单克隆性 ; 继发性巨球蛋白血症多继发于慢性淋巴细胞白血病 恶性淋巴瘤 自身免疫性疾病等, 其 IgM 多为多克隆性 原发性与继发性巨球蛋白血症在临床表现 治疗原则 预后诸方面均有区别, 故应鉴别 流行病学 白种人中男性的发病率为 6.1/10 万, 女性发病率为 2.5/10 万 Waldenström 巨球蛋白血症系老年性疾病, 中数发病年龄在欧美国家是 63 岁, 40 岁以下罕见, 男 > 女, 我国依然 病因 尚不明确, 可能与遗传 慢性感染及一些肿瘤疾病有关 发病机制 细胞遗传学研究,89% 患者有克隆性改变 但异常表现多端或较复杂 涉及到染色体 2 4 及 5 的变化, 或单体 及 22 另外有三体 12, 被认为是原发性的巨球蛋白血症的核型变化 免疫学研究, 用免疫荧光分析骨髓与外周血标本的活细胞与固定细胞, 证实存在大量的表面有单株 IgM 的淋巴样细胞并呈现显著的多形性 在骨髓标本中, 荧光点的数量 大小及亮度在各个细胞之间变化多端, 与慢淋不同 外周血淋巴细胞不增多, 但很多淋巴细胞有 SIgM, 也有 SIgD 单克隆抗体研究表明, 这种单克隆的恶性细胞的组成包含有各个不同发育阶段的 B 细胞 细胞标

2 志从淋系祖细胞 pro-b 细胞 (CD19) pre-b 细胞 (SIg-) 与 B 细胞 (SIg+, 如 CD24) 成熟 B 细胞 (CD20), 甚至浆细胞 (PCA-1) 抗原, 都能在单克隆 B 细胞上表达 存在各种不同的 CD45 亚型, 从较少分化的 CD45RA 到 CD45RO( 后期 B 细胞 ), 此外还有 CD5 CD10 抗原, 以及黏附细胞及黏附细胞相关的分子如 CD116 及 CD9, 与骨髓瘤不同, 血液中存在大量异质性的肿瘤细胞群 流式细胞分析的研究表明, 一些形态上似乎是正常的 B 细胞, 可表达单克隆蛋白 随着疾病进展, 形态上可见的异常细胞逐渐增多 单克隆 B 细胞群的多少往往与病程相关 另外 CD4 减少,CD4/CD8 比率降低或倒置 临床表现 病程进展缓慢, 早期可数年无临床症状, 而后逐渐出现贫血 淋巴结和肝脾肿大 高黏滞血综合征 血中单克隆 IgM 大量增加使血液黏滞性显著升高而导致高黏滞血综合征, 表现为头晕 头痛 视力障碍 周围神经和 ( 或 ) 中枢神经损害 出血倾向, 严重者可出现充血性心力衰竭 昏迷 雷诺现象及淀粉样变性见于部分患者 溶骨病变仅见于个别患者 并发症 最常见的并发症为感染发热 多为肺部感染 贫血严重时引起贫血性心脏病 肾功能不全, 肾病综合征 神经系统病变 肝脾肿大等 实验室检查 1. 外周血呈贫血 也可有白细胞及血小板减少 外周血涂片中可出现少量浆细胞样淋巴细胞 红细胞常呈缗钱状排列 2. 血沉明显增快 3. 骨髓象显示浆细胞样淋巴细胞弥漫性增生, 常伴有淋巴细胞 浆细胞 组织嗜碱性细胞增多 4. 血清蛋白电泳显示 γ 区出现 M 成分 应用免疫电泳可进一步鉴定此 M 成分为单克隆 IgM 免疫球蛋白定量法可测定单克隆 IgM 含量 其他辅助检查 1. 根据病情 临床表现 症状 体征选择做 CT MRI 胸片 B 超 心电图等检查

3 2. 病理检查骨髓病理可见淋巴样细胞浸润, 呈弥散型或结节型 淋巴结病理显示多型性细胞浸润 淋巴结与周围脂肪中可见不典型淋巴细胞 单核细胞 浆细胞及淋巴浆细胞等 这些细胞浆内有 PAS 阳性物质存在 诊断 1. 诊断标准 (1) 老年患者有贫血 出血倾向 肝脾淋巴结肿大 高黏滞血综合征表现 (2) 血清中单克隆 IgM>10g/L (3) 骨髓 肝脾淋巴结中有淋巴样浆细胞浸润 血清中单克隆 IgM>10g/L 和骨髓中淋巴样浆细胞浸润是诊断本病的必要依据 2. 诊断评析 (1) 本病是老年性疾病 : 年龄是诊断本病时必须考虑的条件之一 对 40 岁以下患者诊断本病需慎重考虑 (2) 本病是克隆性浆细胞病 : 由克隆性浆细胞合成 分泌的 IgM 必然是单克隆性, 故本病血清中出现的大量 IgM 必定是单克隆性 IgM 本病属恶性浆细胞病范畴, 病程虽呈慢性过程, 但却具有持续进展性特征, 故其 IgM 不仅具有单克隆性特点, 而且呈现不断增加趋势, 同时正常免疫球蛋白 ( 多克隆性 IgM IgG IgA 等 ) 的合成与分泌受到抑制, 呈下降趋势 (3) 本病的原发部位在骨髓 : 淋巴样浆细胞即病变浆细胞, 因此在骨髓中发现淋巴样浆细胞浸润是诊断本病的必要依据之一 (4) 本病的病程进展快慢 严重程度在不同患者中有很大不同 : 临床表现在不同患者中也表现不一 因此, 贫血 出血倾向 高黏滞血综合征 淀粉样变性 雷诺现象 肝脾淋巴结肿大 溶骨性病变在不同患者中可有可无, 在不同病期中可轻可重, 故不能作为诊断本病的依据, 只可作为判断病情轻重 病期早晚的根据 鉴别诊断 1. 继发性巨球蛋白血症继发性巨球蛋白血症多为多克隆 IgM 增多且增高水平有限, 若通过蛋白电泳 免疫电泳证实增多的 IgM 属多克隆性, 则可诊断为继发性巨球蛋白血症 但是, 少数继发性巨球蛋白血症是单克隆性, 鉴别此类继发性巨球蛋白血症与 Waldenström 巨球蛋白血症的要点是 :1 继发性巨球

4 蛋白血症有其原发病 ( 慢性淋巴细胞白血病 淋巴瘤 类风湿关节炎等 ) 的明显临床表现 2 继发性巨球蛋白血症无骨髓中淋巴样浆细胞浸润的特点 3 继发性巨球蛋白血症的单克隆 IgM 增高水平有限, 往往不具有持续不断增高的特征 4 正常多克隆性免疫球蛋白水平在继发性巨球蛋白血症一般保持正常 2. 本病与多发性骨髓瘤 IgM 型的鉴别要点 1 多发性骨髓瘤的骨髓中是骨髓瘤细胞 ( 原始或幼稚浆细胞 ) 浸润, 而本病的骨髓中是淋巴样浆细胞浸润 2 溶骨性病变在多发性骨髓瘤常见, 而在本病少见 ( 仅 2% 左右 ) 3 肾功能损害在多发性骨髓瘤常见, 而在本病少见 在上述 3 点中第 1 点最为关键 3. 本病与意义未明单克隆 IgM 血症的鉴别要点 1 意义未明单克隆 IgM 血症 (MGUS) 无任何临床症状, 而本病有贫血 出血 肝脾淋巴结肿大 高黏滞血综合征等临床表现 2MGUS 的单克隆 IgM 增高水平有限 ( 一般 <15g/L), 且常保持多年无显著变化, 而本病的单克隆 IgM 呈持续增多特点 3MGUS 的骨髓中是正常形态的浆细胞增多且增多数量有限, 而本病的骨髓中是淋巴样浆细胞浸润且呈进展状态 需要指出的是, 部分 IgM 型的 MGUS 多年发展后可转化为 Waldenström 巨球蛋白血症 治疗 当患者没有临床表现时, 即无贫血 出血倾向 高黏滞综合征 肾功能不全或神经系统症状时, 不宜进行化疗 进行治疗的指征是患者有上述临床表现 烷化剂是治疗本病的主要化疗药物, 其中苯丁酸氮芥是应用最多的一种, 通常用 6~12mg/d 口服,2~4 周, 病情缓解后, 改为维持剂量 2~4mg/d, 维持剂量及维持治疗期长短酌情而定 其他烷化剂如苯丙氨酸氮芥 ( 美法仑 ) 环磷酰胺 卡莫司汀也对本病有效 联合化疗如长春新碱 环磷酰胺 苯丙氨酸氮芥 ( 美法仑 ) 和泼尼松可用于疾病进展期 对烷化剂耐药的患者, 可采用多柔比星或依托泊苷治疗 干扰素 α 在部分患者可获得部分缓解效果 近年来应用氟达拉滨 (nudarabin)20~30mg/m, 静脉注射, 第 1~5 天或克拉屈滨 (cladribine)0.1mg/kg, 静脉注射, 第 1~7 天, 治疗本病获得的疗效优于苯丁酸氮芥 对苯丁酸氮芥耐药病例应用氟达拉滨或克拉屈滨仍可能奏效 当发生严重高黏滞综合征而引起视力障碍 严重出血倾向或昏迷时, 应采取放血法 一般至少放血浆 500ml, 必要时可重复放血 有条件者应采用血细

5 胞分离机进行血浆置换, 可迅速去除部分患者含有异常增多的 IgM 血浆, 而代之以正常血浆或血浆代用品, 缓解病情 疗效标准 : 完全缓解标准 (CR) 是血清 M 蛋白消失 IgM 定量正常 血象及骨髓象正常及体格检查无异常发现, 血浆黏滞度降至正常 部分缓解标准 (PR) 是 IgM 减少 50% 以上, 淋巴结缩小 50% 以上, 血浆黏滞度降低 50% 以上 达不到上述标准者称为未缓解 预后 本病系慢性进展性疾患, 患者的病程长短不一, 中数生存期约为 5 年, 部分患者可生存 10 年以上 骨髓造血功能衰竭 感染 栓塞 心功能衰竭是常见的死亡原因 预防 目前暂无相关资料

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