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1 疾病名小儿慢性粒细胞白血病英文名 pediatric chronic myelocytic leukemia 缩写别名 chronic granulocytic leukemia of childhood;chronic myelogenous leukemia of childhood; 小儿慢粒 ; 小儿慢性粒细胞性白血病 ; 小儿慢性髓细胞性白血病 ;pediatric chronic granulocytic leukemia; pediatric chronic myelogenous leukemia; 儿童慢性粒细胞白血病 ICD 号 C94.7 概述 CML 是白血病中最先被认识的一种血细胞疾病, 其临床表现及血液学检查有其特殊性慢性白血病在小儿较少见, 其中绝大多数为慢性粒细胞白血病 ( 慢粒,CML) 本病以白细胞升高和脾肿大为主要特征, 急变后呈急性白血病表现 CML 在婴儿时期其临床及生物学特性与成人 CML 有显著差别, 因此可分为成人型和幼年型两种类型 CML 发病机制至今不明, 一般认为本病为多能造血干细胞疾病, 其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系流行病学 1844 年 Doune 首先描述了它的临床特征, 至 1870 年 Neumann 提出本病起源于骨髓而不是脾脏,1960 年 Nowell 和 Hungerford 在费城发现本病的细胞遗传学特征 Ph 染色体 CML 好发于中年人,40~50 岁为发病高峰, 在儿童中 80% 病人在 4 岁后发病,60% 在 6 岁后发病, 也有生后 3 个月即发病的报告性别无差异, 尚未证实有明确的遗传因素参与辐射与发病有关, 但在儿童中未证实这一因素的参与病因 Ph 是 CML 的标志性染色体变化, 由非随机 t(9;22)(q34;q11) 形成在 9 号染色体断裂点上有 c-abl 基因, 它的变异性可大于 100kb bcr 基因位于 22 号染色体, 是一个变异性很小的 5.8kb DNA 小片段, 易位后 22q- 和 9q 结合部形成 bcr/abl 融合基因, 编码一个特异的 210kb 蛋白质 (P210), 它是一种酪氨酸激酶, 在肿瘤的发病中起作用 Ph 染色体在儿童 CML 中尚有它的特殊情况 1.Ph 阴性 CML 5%~10% 有典型 CML, 临床表现的病例 Ph 阴性, 可能有以下原因 :

2 (1) 其他染色体片段结合于 22q, 使 Ph 的 22q- 在细胞遗传学水平不易检测到 (2)9 号染色体有断裂或基因重排, 但 22q11 未断裂, 分子生物学技术可检测出 CML Ph 阴性时的这些变化 2.Ph 阳性急性白血病 Ph 染色体并不只存在于 CML 中, 约 3%~10% 的儿童急性白血病有 Ph 染色体 Ph 阳性急性白血病可以是 CML 急变, 也可能是原发的急性白血病在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难, 但细胞遗传学结合分子生物学技术检查, 可发现 Ph 阳性急性白血病常为非 CML 特异的非随机的染色体异常 t(9;22)(q34;q11), 有 bcr 基因以外的基因重排, 并产生 190kb 蛋白 (P190), 在治疗缓解后骨髓细胞中的 Ph 染色体和 P190 即可消失而 CML 则相反, 有 CML 特异的非随机染色体异常 t(9;22)(q34;q11), 无论在疾病的哪一个时期,Ph 染色体和 bcr 基因重排所产生的 210kb 蛋白 (P210) 始终存在发病机制 1. 克隆特征 CML 是一个起源于骨髓单株多能干细胞的获得性疾病, 由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能,CML 急变时具不均一性, 如急淋变急粒变急单变 2. 细胞生长特性 CML 从单个病变细胞增殖, 直至骨髓外周血脾脏中堆积大量的 CML 细胞, 多种机制参与了这一过程 ( 表 1)

3 3. 细胞动力学 CML 慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数, 这些细胞可自由循环于骨髓外周血脾脏间 ;CML 细胞的半衰期比正常人粒细胞长 5~10 倍, 这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞, 同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长 2~4 倍 CML 细胞的增殖速度比正常人慢, 因此细胞寿命延长是 CML 外周血中粒细胞明显增高的主要原因, 而不是它的增殖速度 CML 慢性期时髓系定向干细胞明显增多, 因此在干细胞培养中粒 - 单细胞集落形成单位 (GM-CFU) 数明显增多, 可高于正常人 10~20 倍 4. 疾病转化基础 CML 起病时多能造血干细胞发生 c-abl 基因重排, 形成肿瘤前期血细胞克隆, 这一转化过程中的克隆出现细胞遗传学变化, 即形成 Ph 染色体使 ber/abl 融合, 融合基因下调酪氨酸激酶活力, 使细胞凋亡紊乱这些细胞中基因的不稳定性增加和 DNA 复制过程中的自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展, 直至出现另一个新的细胞遗传学变化随着这些变化, 细胞的增殖与分化失去正常关系, 异常克隆抑制正常克隆生长, 异常的未成熟克隆呈优势, 最终进入急性白血病期临床表现 1. 成人型 CML 分为 3 个阶段, 即慢性期加速期和急变期各阶段代表疾病的性质由高增生性基本正常的相对成熟血细胞成分为主, 进展为分化停滞未成熟细胞为优势的过程 (1) 慢性期 : 主要由造血细胞池扩张造成的一系列变化, 此期粒细胞数明显增高, 主要浸润于骨髓外周血脾脏和肝脏, 血黏稠度增高病人有非特异性症状如发热盗汗乏力左上腹饱满或疼痛骨痛这些临床情况相对容易控制, 这一期平均可持续 3 年此期可有很高的白细胞数, 称为白血病危象, 造成血管阻塞并出现相应的临床情况如中枢神经系统症状呼吸窘迫综合征视力障碍等 (2) 加速期 : 出现进展性加重的全身症状, 如发热盗汗乏力消瘦和出血倾向, 肝脾增大, 化疗难于控制 (3) 急变期 : 可缓可快, 约 5% 病人急剧进入急变期急变期临床表现与急性白血病相似, 贫血出血发热, 肝脾肿大, 并可伴有其他髓外浸润灶

4 2. 幼年型慢粒发病年龄 <4 岁, 多为 1~2 岁发病起病急, 病程较短, 类似 AL 初发症状常为反复感染, 其次为出血瘀斑皮疹腹痛骨痛及肝脾淋巴结中度肿大并发症反复感染, 其次为出血倾向贫血和消瘦髓外浸润, 肝脾淋巴结增大, 脾脏肿大可呈巨脾, 腹痛骨痛可伴有其他髓外浸润灶, 造成血管阻塞并出现相应的临床情况, 如中枢神经系统症状呼吸窘迫综合征视力障碍等可出现白血病危象实验室检查 1. 外周血象 (1) 慢性期 : 轻度贫血, 粒细胞数明显增高伴左移, 计数在 (8.0~ 80) 10 /L, 平均为 /L, 大于 /L 的病例较成人多见, 涂片分类各期细胞均可见, 但未完全成熟粒细胞小于 15%, 嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值增高, 并可见嗜酸嗜碱双染细胞血小板数常增高, 接近 /L (2) 加速期 : 粒细胞数下降, 但原始及幼稚细胞比例明显增高血小板数下降此期病人 50% 发展为急性白血病, 另约 45% 逐渐发展为骨髓增生异常综合征样状态 (3) 急变期 : 血小板血色素进一步下降, 原始加幼稚细胞比例进一步增高与急性白血病相似 (4) 幼年型 : 多有重度贫血, 网织红细胞增加, 白细胞计数 (15~ 100) 10 /L, 血小板减少, 白细胞分类以中性晚幼分叶核粒细胞为主, 嗜碱性粒细胞不增多 2. 骨髓象 (the bone marrow characteristics) (1) 慢性期 : 骨髓高度增生, 以粒系为主, 见各阶段细胞, 以中晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主, 原始加幼稚细胞比例小于 5% 易见嗜碱和嗜酸细胞骨髓纤维化不明显偶见类似高雪细胞和海蓝细胞的有脂质沉积的组织细胞组织化学染色示白细胞碱性磷酸酶 (AKP) 活力明显减低 (2) 加速期和急变期 : 骨髓中原始加幼稚细胞比例大于 30% 是急变的主要依据, 加速期原始加幼稚细胞比例在 5%~30% 60%~70% 病人向髓系急变, 但此时过氧化物酶 (POX) 通常阴性, 用单抗作表面抗原检测可发现幼稚细胞中也包含

5 有少量巨核系红系和单核系细胞 30% 病人向淋巴系急变, 大部分为前 B 细胞型, 极少数为 T 细胞型小部分病例有双克隆或多克隆表型, 如粒 - 淋双表型 ( 或双克隆 ) (3) 幼年型 : 骨髓象没有特殊的形态学异常, 可见中性成熟粒细胞显著增生, 红系巨核系减少 3. 细胞遗传学大部分病人 Ph 染色体阳性, 同时可检测到 bcr/abl 融合基因 (P210) 急变期常有新的染色体变化, 如 Ph 复制,8- 三体,19- 三体, 17q 异构等 4. 其他 Ph 染色体阴性, 胎儿血红蛋白增高 (40%~60%, 少数 <9%), 血红蛋白 A 减少其他辅助检查常规做胸部 X 线片检查 B 超检查, 必要时做 CT 等检查 1.X 线平片胸部 X 线平片可发现是否同时伴有纵隔增宽和肺门淋巴结增大骨 X 线平片可有虫蚀样病变或骨骺部白血病线 2. 腹部 B 型超声或 CT 可发现部分病例有不同程度的肾脏肝脏的浸润性病变及腹腔淋巴结肿大有骨浸润时骨扫描有异常浓集灶诊断上述临床特点加实验室检查可确诊 CML 鉴别诊断鉴别诊断见表 2

6 1. 骨髓纤维化本病外周血出现较多有核红细胞, 泪滴状红细胞和碎片骨髓穿刺常干抽, 骨髓象增生低下, 活检为纤维组织增生可与慢粒区别 2. 类白血病反应常有原发病末梢血白细胞数可显著增高, 并可见到 5% 以上的幼稚细胞, 易与慢粒混淆但类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加, 且无染色体异常 3. 石骨症 (osteopetrosis) 成人型慢粒应与石骨症 (osteopetrosis) 鉴别, 后者又称大理石病, 以全身性骨质硬化进行性贫血肝脾肿大容易骨折为特点往往可查询到家族史 X 线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据治疗常规治疗很难达到细胞遗传学水平缓解, 即彻底清除 Ph 染色体阳性细胞目前异基因骨髓移植是 CML 获得长期无病生存的惟一治疗手段慢性期药物治疗的目的是缓解症状体征和血液学水平的异常表现对急变期的病例, 治疗目的是将其逆转至慢性期 1. 非特异性处理高尿酸血症, 水电解质紊乱, 白血病危象, 高血小板血症需紧急对症处理 ( 同急性白血病 ), 有脑膜浸润时按脑膜白血病处理 2. 慢性期治疗 (1) 单药化疗 : 标准药物为白消安 ( 马利兰 ) 或羟基脲, 可有效地控制临床症状体征和血液学变化, 但不会使急变期延迟羟基脲是一种核苷酸还原酶抑制剂, 抑制核苷酸转化为脱氧核苷酸, 从而影响 DNA 合成, 推荐剂量为 10~ 20mg/(kg d), 根据临床情况作调整, 它与白消安 ( 马利兰 ) 疗效相仿, 它的作用时间较短, 因此相对安全, 全身性的毒副作用也相对较小白消安 ( 马利兰 ) 是一种烷化剂, 为非细胞周期特异性药物, 常用剂量为 0.06~ 0.1mg/(kg d), 用药 10~14 天后血细胞开始明显下跌肝脾缩小晚于血象变化, 约 3 个月肝脾完全恢复正常白消安 ( 马利兰 ) 特点为作用反应出现较晚但持续时间长, 因此在白细胞计数跌至 (30~40) 10 /L 时药物剂量应减半, 至 /L 时应停药停药后 2~3 周内白细胞计数仍可继续下跌除骨髓抑制外, 白消安 ( 马利兰 ) 尚有肺纤维化色素沉着消瘦和低血压等不良反应 (2) 干扰素 α: 其作用机理未明确 70% 病人对干扰素治疗有效, 达到血液学水平缓解 15% 病人可达到细胞遗传学水平缓解干扰素 α 和白消安 ( 马利兰 )

7 合用时骨髓抑制严重, 缓解率不高于单用干扰素 α 与羟基脲合用时达缓解时间缩短, 毒性反应可以耐受, 但并不提高细胞遗传学水平的缓解率与小剂量阿糖胞苷合用可提高细胞遗传学水平的缓解率和慢性期后期缓解率干扰素 α 与羟基脲合用时推荐用法如下 : 先用羟基脲, 在白细胞数降至 (10~20) 10 /L 时减停, 同时加用干扰素 α, 干扰素 α 从小剂量开始,3~7 天后增加剂量, 在 2 周内达全量干扰素 α 最好在睡前应用, 并同时加用退热剂, 以避免发热反应其他的不良反应尚有疲劳抑郁失眠等当白细胞降至 2 10 /L 或血小板低于 /L 时减量 α- 干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解 3 年以上异基因骨髓移植目前仍是惟一已证实的可治愈 CML 的治疗方法 ( 参见干细胞移植 ) CML 慢性期非亲缘供体骨髓移植结果见表 3 3. 急变后治疗急变后可按急性白血病相应类型治疗预后目前常用的治疗手段可使 CML 的中位生存期达 5~5.5 年,35%~40% 的病人可生存 7~8 年急变后生存期很短, 以月计算影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于 15cm, 肝右肋下大于 6cm, 血小板低于 /L 或大于 /L, 外周血幼稚细胞大于 1% 或未完全成熟 ( 核左移 ) 细胞大于 20% CML

8 急变后预后不良, 对治疗常耐药, 急变后平均生存期为 3 个月, 急淋变生存期稍长预防 1. 避免接触有害因素避免接触有害化学物质电离辐射等引起白血病的因素, 接触毒物或放射性物质时, 应加强各种防护措施 ; 避免环境污染, 尤其是室内环境污染 ; 注意合理用药, 慎用细胞毒药物等 2. 大力开展防治各种感染性疾病, 尤其是病毒感染性疾病做好预防接种 3. 做好优生工作, 防止某些先天性疾病, 如 21- 三体范可尼贫血等加强体育锻炼, 注意饮食卫生, 保持心情舒畅, 劳逸结合, 增强机体抵抗力

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Ó×ÄêÐÍÂýÐÔÁ£Ï¸°û°×Ñª²¡ 疾病名幼年型慢性粒细胞白血病英文名 juvenile chronic myelogenous leukemia 缩写别名小儿慢性髓性白血病; 小儿亚急性髓性白血病 ; 婴儿慢性髓性细胞白血病 ICD 号 C94.7 概述慢性白血病在小儿较少见, 其中绝大多数为慢性粒细胞白血病 ( 慢粒, CML) CML 在婴儿时期其临床及生物学特性与成人 CML 有显著差别因此可分为成人型和幼年型两种类型