何为惰性淋巴瘤? 常见的临床问题小 B 细胞淋巴瘤就是惰性淋巴瘤吗? 小 B= 惰性?MCL? 为何关注发病形式和原发部位? SLL 与 CLL? SMZL? 胃 MALT 淋巴瘤与非胃 MALT 淋巴瘤? 为何关注病因? HP?HBC?HCV?

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1 2014 年北京国际淋巴瘤会议对惰性淋巴瘤的再认识与初步思考淋巴肿瘤科北京大学肿瘤医院朱军北京

2 何为惰性淋巴瘤? 常见的临床问题小 B 细胞淋巴瘤就是惰性淋巴瘤吗? 小 B= 惰性?MCL? 为何关注发病形式和原发部位? SLL 与 CLL? SMZL? 胃 MALT 淋巴瘤与非胃 MALT 淋巴瘤? 为何关注病因? HP?HBC?HCV?

3 治疗选择的问题? 治疗的目的? 早期或中晚期患者治疗选择的差异? 为何观察等待? 哪些情况应该观察等待? 如何观察等待? 如何选择一线治疗? 如何选择造血干细胞移植的时机与方式? 局部治疗的选择与意义? 维持治疗的得与失? 如何看待临床试验?

4 ILSG 建议的惰性淋巴瘤类型滤泡淋巴瘤 (FL) B- 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 边缘带淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤 (LPL) 毛细胞白血病 (HCL) 浆细胞骨髓瘤 / 浆细胞瘤 (PCM/PCL) 颗粒淋巴细胞白血病 (T-LGL) 成人 T 细胞淋巴瘤 / 白血病 (ATCL/L) 菌样霉菌病 /Sezary 综合征 (MF/SS)

5 常规治疗不能治愈基本治疗原则美罗华时代的疗效和 OS 明显提高多数为老年患者常合并影响治疗选择的疾病掌握治疗指征避免过于积极或过度治疗! 对于无治疗指征的患者适合观察等待每次治疗后的有效 ( 缓解 ) 期逐渐缩短有转化为侵袭性淋巴瘤的风险如果符合条件推荐入组临床试验

6 滤泡淋巴瘤观察和等待在利妥昔单抗时代是否仍有地位? 如何确定造血干细胞移植的时机与方式 FL 中位生存 12 余年常规治疗通常无法治愈每年可有 3% 转为侵袭性淋巴瘤根据肿瘤负荷及有无症状确定治疗选择高肿瘤负荷有症状者予以 R-Chemo±MR 低肿瘤负荷无症状者观察和等待 (W&W) 或单药利妥昔单抗或 R-Chemo 或放射免疫治疗与临床试验

7 FL 患者瘤负荷的判断 GELF FLIPI FLIPI2 LDH 正常淋巴结区域 >5 淋巴结最长直 >6cm 最大淋巴结或结外病灶 <7cm LDH 升高 β-2 微球蛋白升高 >3cm 淋巴结 <3 个年龄 >60 岁 >60 岁循环肿瘤细胞 <5*10 9 /L III 或 IV 期骨髓受侵 HGB>10g/dL HGB<12g/dL HGB<12g/dL NEUT>1.5*10 9 /L PLT>100*10 9 /L 无明显浆膜腔积液无器官受压或受损的风险 CT 扫描脾 16cm 鉴定需要立即治疗的患者提示 OS/PFS 的差异

8 观察和等待 (W&W) 利妥昔单抗前时代由斯坦福大学首次提出后获 NCCN 指南推荐 2 项回顾性研究证实对患者无害 3 项 RCT:W&W vs ProMACE-MOPP +STN; vs 氮芥 ;vs 瘤可宁早治疗未改善 OS W&W 患者至首次治疗的中位时间年利妥昔单抗联合化疗时代高肿瘤负荷患者中的 4 项 RCT 提示 R-Chemo 可延长 PFS 和 OS 低肿瘤负荷患者中无比较 R-Chemo 和 W&W 的 RCT S0016 研究 >500 例比较 HTB 和 LTB 的 FL 患者 R-CHOP VS CHOP 之后行 I 131 tositumomab 治疗 5 年时 >60% 处于 CR1 推测对低肿瘤负荷患者早期行 R-Chemo 可能治愈部分患者? Press OW, et al. Blood. 2011;118:78

9 W&W 与利妥昔单抗单药英国协作组研究 ( ) A 组 W&W n=187 Ardeshna KM, et al. Blood 2010; 116:Abstract 6. III 或 IV 期无症状无大包块 FL 计划入组 360 例 B 组 R 诱导 (R qw*4)n=84 C 组 R 诱导 + 维持 (R qw*4 Rq2m*12)n=192) 随访 ECOG 4402 研究 (RESORT) 370 例低肿瘤负荷 III/IV 期 FL CR 或 PR 至治疗失败的时间无差异 R 维持 375mg/m2 q12w 进展时再次 R 治疗 375mg/m2 qw*4 R 维持组在至首次化疗时间有轻微优势但 R 的次数是再次 R 治疗组的 3.5 倍推荐疾病进展时再利妥昔单抗治疗 Kahl BS, et al. Blood. 2011;118:LBA-6

10 观察等待 vs 立即美罗华治疗立即开始美罗华治疗, 显著延长患者的至新治疗时间 Ardeshna KM, et al. Blood 2010; 116:

11 W&W 与 QOL 1-2 级局限期 (I-II) 可尽早开始局部治疗 ( 放疗或手术 ) R-Chemo, 利妥昔单药,W&W 的三组患者均适应良好利妥昔单抗治疗对 QOL 无不良影响利妥昔单抗治疗的患者较 W&W 患者更少感到焦虑但多数患者无焦虑或抑郁 (13% 和 3%) W&W 仍是一种有效的治疗选择利妥昔单药延迟了至化疗的时间少数患者可有 QOL 的获益进展时再次利妥昔单抗治疗是推荐方案 Ardeshna KM,et al. Ann Oncol. 2011;22:88

12 2014 年 NCCN 推荐的 FL 一线治疗方案 RCHOP RCVP 利妥昔单抗 (375mg/m 2 1/w X4) 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗年老或体弱的一线治疗放射免疫治疗利妥昔单抗单药烷化剂 ( 瘤可宁或 CTX)± 利妥昔单抗

13 西方最常见的血液肿瘤东方发病率较低 SLL/CLL 中位年龄 65 岁, 男女 =2 1 CLL: 外周血单克隆 B 细胞 5*10^9/ 持续 3 个月以上 SLL: 淋巴结或脾脏肿大, 外周血单克隆 B 细胞 <5*10^9/L, 无骨髓侵犯所致的血细胞减少 SLL/CLL 均表达 CD5 及 CD23 阳性 SLL/CLL 可转化为淋巴细胞白血病或 DLBCL 等 SLL 按照 Ann-Arbor 分期 CLL 按照 Rai 分期

14 边缘带淋巴瘤 MZL 起源于次级淋巴滤泡边缘区的记忆 B 细胞 MZL 占所有 B 细胞淋巴瘤的 5-17% 现分三种亚型 : MALT SMZ NMZ MALT 的发病机制和遗传学异常慢性抗原刺激部位微生物与疾病微生物感染胃幽门螺杆菌肠空肠弯曲菌眼附属器鹦鹉热衣原体皮肤伯氏疏螺旋体自身免疫病甲状腺桥本甲状腺炎涎腺干燥综合征 Roggero 2000;Ferreri 2004 ;Hermine 2002

15 MALT 的临床特征和治疗见于胃, 肠道, 眼附属器皮肤肺唾液腺和甲状腺等 5 年 OS>85% 约 10% 发生大细胞转化 85~90% 胃 MALT 淋巴瘤与幽门螺旋杆菌感染有关 HP 感染可抗 HP 治疗局限期胃 HP 阳性者的抗 Hp 治疗为标准治疗 (Hp 阴性?) 眼附属器 MALT 予以强力霉素治疗 ( 鹦鹉热衣原体?) 免疫化疗受累野放疗 (25-35Gy) 的疗效可但副作用大手术适应症与时机

16 19% 存在 HCV 感染 SMZL 部分患者伴 AIHA 和 AITP 或血 M 蛋白中位 OS 5-10 年约 10-20% 发生大细胞转化无症状者可观察等待脾大有症状者可切脾切脾后至再次治疗的中位时间为 8 年脾切除禁忌者可脾放疗 (50% 失败率 ) 或化疗术后进展者可化疗

17 NMZL 原发于淋巴结而无除骨髓外的结外部位受累无典型的细胞遗传学异常临床多存在播散性的浅表及腹腔淋巴结受累 5 年 OS 60%-70% 暂无治疗共识和指南现遵循 FL 的治疗指南伴 HCV 相关肝炎且不需立即化疗者选择干扰素 + 病毒唑局限期可选择手术或放疗晚期选择免疫化疗新药 : 硼替佐米 Veltuzumab( 人源化的抗 CD20 单抗 )

18 Auto-HSCT 的相关问题 Auto-HSCT 治疗 CR1 后的 4 项 RCT 提示 PFS 延长但 OS 无差异不常规推荐作为 CR1 后的巩固治疗预处理方案 BEAM,BEAC,CBV 等常用 TBI 方案可能增加第二肿瘤放射免疫药物并未改善疗效推荐利妥昔单抗体内净化 Auto-HSCT 治疗复发患者可延长 PFS 及 OS 3 项回顾性研究的 10 年 OS 52-75%; 复发率 50% Auto-HSCT 后利妥昔单抗维持治疗可延长 PFS 但 OS? Rohatiner AZ et al. J Clin Oncol. 2007;25:2554 Schouten HC et al. J Clin Oncol. 2003;21:3918

19 5 年 PFS 68%;5 年 OS 77%;2 年 TRM 6% Khouri IF, et al. Blood. 2012;119:6373 Bethqe WA, eta l. Blood. 2010;116:1795 Abou-Nassar KE, et al. BMT. 2011;46:1503 Cohen S, et al. Biol BMT. 2012;18:951 Allo-HSCT 的选择清髓预处理方案 3 项单中心回顾性显示 FL 行清髓 allo-hsct 的 5 年 EFS 45-75% CIBMTR 和 EBMT 研究提示复发 FL 行清髓 allo-hsct 和 auto-hsct 相比复发率低 (21% vs 55%); 治疗相关死亡率高 (30%-38%)OS 相似 (50%-62%) 减量的预处理方案 (RIC) 5 项 FL 行 RIC allo-hsct 的前瞻性临床试验中位随访 3-10 年,OS 52-87%,TRM8-42%;RFC 方案有前景 Auto-HSCT 后行 RIC 的 Allo-HSCT 加拿大前瞻性研究 27 例高危 FL3 年 PFS 和 OS 均为 96% 意大利回顾性分析 34 例高危 NHL( 其中 14 例为 FL)

20 我科参与的部分惰性淋巴瘤临床试验项目适应症入组例数 Ibrutinib/ 瘤可然初治 65 岁以上 CLL 1 GA101/R+CHOP 初治 FL 1-3a 级 15 进口苯达莫司汀单药美罗华后复发惰性 B(FL, 5 SLL,MZL) Ofatumumab/R 美罗华后复发 FL 1-3a 5 抗 CD-52 单抗复发难治 CLL 7 国产苯达莫司汀单药美罗华后复发惰性 B(FL, SLL,MZL) 8 GA101 单药复发难治 CLL,FL,DLBCL 13

21 小结滤泡淋巴瘤利妥昔单抗时代仍可选择观察和等待个体化选择造血干细胞移植的时机与方式有症状的 MZL给予治疗强烈治疗无明显获益关注 HCV 治疗与特殊部位的处理恩环类药物仍是目前化疗的基础药物

美罗华注射液

美罗华注射液 2006 10 13 2007 05 10 2007 11 12 2008 06 03 2008 11 14 2009 03 09 2009 06 17 2009 07 30 2010 02 26 2010 05 21 2011 03 30 2012 01 04 2012 04 12 2012 05 17 2012 08 24 2013 07 11 2013 10 16 2014 07 22 2015

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