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1 淋巴浆细胞淋巴瘤 / 巨球蛋白血症的治疗进展 (Lymphoplasmacytic Lymphoma /Waldenström macroglobulinemia, LPL/WM)

2 Case- 病史 M64, 第一次入院 2004 年 1 月 发现血 IgM 升高 9 年, 消瘦 淋巴结肿大 3 月 1995 年查体发现血 IgM 18g/L, 2000 年查体腹腔 LN 肿大 近 3 月浅表 LN 肿大, 消瘦 盗汗 否认骨痛 PE: 双腋下 腹股沟 右滑车上 LN 肿大, 贫血貌, 肝脾大

3 病史 CBC:Hb 80g/L, 肾功能正常 IgM 56.1g/L 尿 κ 定量 :34.1mg/dl BM: 淋巴浆细胞 15%, 组化 :k (++), lambda(+), CD20(++),AE1/AE3(-), MPO(-), 网织 (+) LN 病理 :NHL(B 细胞型 ),CD43(+),CD3(+), CD79a (+),CD20(++) 诊断 淋巴浆细胞淋巴瘤 / 巨球蛋白血症

4 治疗 - 第一阶段 1 年 日期 疗程 方案 疗效 ~3 1~2 COMP:CTX d1,vds d1, MEL d1-5, 强的松 ~ ~12 SD IgM:55.6g/L;CT 腹膜后肿物缩小 3~6 R-CHOP 全身淋巴结及腹部包块明显缩小, 水 肿消退, 体力增加, IgM 37.2g /L 7~8 CHOP 胸腹 CT: 纵隔内软组织影, 左下肺压 缩性肺丌张, 左上叶舌段段性丌张, 肺门增大 ; 肝脾大, 腹腔内软组织影 IgM 29g/L, IgM 34.3g/L

5 治疗 - 第二阶段 5 年 日期 疗程 方案 疗效 ~8 9~ 11 FC:F50mg d1-3,ctx 0.4g d1-3 胸水提示不典型分支杆菌, 三联抗痨 4 个月 (INH+RFP+EMB), IgM 27.3g/L IgM11.2g/L;BM: 淋 - 浆细胞 1.5% 腹部 BUS: 肝门多发肿大 LN ~ FC IgM 3.3g/L; 1~ IgM31g/L;BM: 淋浆细胞 1%; 胸腹 CT: 脾大, 脾内新发低密度灶 FC IgM 15.5g/L; g/L FC IgM 13.9g/L; 出现自身免疫性血小板减低, 泼尼松治疗 后恢复正常

6 治疗 - 第三阶段 1.5 年 日期 疗程 方案 疗效 Hb 84g/L,IgM 41.4g/L, 听力下降 BM: 淋浆细胞占 7.5% 胸腹 CT: 腹膜后 肠系膜 盆腔及双侧腹股沟区多发淋巴结增大 R-CVP IgM 31.3g/L,Hb 76g/L, R-CVP+ 沙利度胺 感染, 水肿, 消耗 IgM 30g/L,Hb 54g/L, 配血不成功 死于感染性休克 从 IgM 升高 - 死亡 :16 年 开始治疗 - 死亡 :7.5 年 R-CHOP 反应维持 6m FC 反应维持 46m

7 IgM(g/L) 60 COMP CHOP±R R-CVP 50 FC 观察 R 为基础 FC 挽救支持 0

8 LPL/WM 几个概念问题 诊断和鉴别诊断 治疗方案

9 (1)LPL 不一定是 WM 中位发病年龄 63-68,M:F=3:2(2:1) 发病率 3.8/ 百万人年 表现贫血 高粘滞 淋巴结肿大, 肝脾肿大 血 IgM 单克隆增高,5% 为其他类型 BM/LN: 淋巴浆细胞浸润 不可治愈, 中位 OS 约 5 年 Stephen M. Ansell, et al. Mayo Clin Proc. 2010;85(9): Gertz. Am. J. Hematol. 88: , 2013

10 (2) 不是 LPL/WM 都需要治疗

11 (3)IgM 相关疾病的演变 IgM 型 MGUS 转化为 LPL/WM 的几率 2%/ 年 LPL/WM 伴有神经病变和 λ 轻链者要排除合并淀粉样变 Gertz. Waldenstr om Macroglobulinemia: 2013 Update on Diagnosis, Risk Stratification, and Management. Am. J. Hematol. 88: , 2013

12 LPL/WM 诊断 -WHO/WIW 标准 LPL: 小 B 细胞, 浆细胞样淋巴细胞, 浆细胞性恶性肿瘤 累及骨髓, 淋巴结和脾脏 不符合其他小 B 细胞标准 WM LPL 伴有 BM 受累 + 单克隆 IgM 升高 WM 国际工作组标准 (WM) 单克隆 IgM 骨髓中异常小 B 细胞, 浆细胞样淋巴细胞, 浆细胞 可累及淋巴结, 脾脏和其他组织 表达全 B 标记 CD19, CD20,CD22,sIgM, 可以弱表达 CD5,CD10,CD23. NCCN 2014

13 LPL/WM 鉴别诊断 IgM 型 MM: 罕见,MM 有 骨破坏, 肾衰, BM 见 MM 细胞 免疫表型 :CD138+,CD38+,CD20- LPL/WM 的 CG:del(6)(q21) IgM 型 MGUS: 单克隆 IgM 升高 无相关临床症状 预后好 MZL 伴单克隆 IgM BM 累及瘤细胞比例高, 淋巴结病理典型表现 免疫表型 : 缺乏 CD138,CD38 IgM 型淀粉样变性 : 骨髓中正常浆细胞 伴随症状少 : 贫血, 高黏滞综合征, 冷球蛋白血症等 Stephen M. Ansell, et al. Mayo Clin Proc. 2010;85(9):

14 LPL/WM 鉴别诊断 -MYD88 突变 MYD88 L265P 突变 LPL/WM:87%~90% IgM 型 MGUS:10~47% MALT: 7% SMZL: 4% 激活 BTK 和 IRAK1/4 增强 NF-κB 活性 Monge J et al. Curr Oncol Rep 2013 Yang G et al. Blood. 2013;122(7):

15 LPL/WM 预后指标 -IPSSWM IPSSWM 5 年 OS 0-1 低危 87% 2 分中危 68% 2 分以上高危 36% Morel P, International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2009;113:

16 LPL/WM 生存改善 Kristinsson et al. Am. J. Hematol. 88:60 65, 2013.

17 早期治疗经验 - 三种药物比较

18 利妥昔单抗 (R) 为基础方案 单药 ECOG 34 例 vs35 例初治 vs 复发 / 难治 R 375mg/m2 QWx4 ORR 35% vs 20% 反应持续时间 (DOR) 27m 比留可然疗效差 联合 初治患者 :R+CTX+ 克拉屈滨 : ORR 94%,DOR 58m 初治 + 复发 : R+F ORR 81%, 随访 17 个月,3/39 例进展 Meletios A et al. Rituximab-Based Treatments in Waldenström s Macroglobulinemia. Clinical Lymphoma & Myeloma 2009

19 单抗为基础方案 R 维持治疗仍有争议, 增加感染发生几率 单药可能使 IgM 短时间内增加 (flare), 建议联合用药 其他单抗类 : Ofatumumab( 人源性 CD20 单抗 ) CD52 单抗 :28 例患者 CR 1 例,PR 9 例,MR 11 例 TTP 14.5m CMV 感染,ITP 发生率增加 Gertz. Waldenstr om Macroglobulinemia: 2013 Update on Diagnosis, Risk Stratification, and Management. Am. J. Hematol. 88: , 2013

20 单抗为基础方案 - 联合治疗 C Buske and V Leblond. How to manage Waldenstrom s macroglobulinemia. Leukemia (2013) 27,

21 F 单药用于 LPL/WM Tedeschi et al. Fludarabine-Based Combination Therapies for Waldenström s Macroglobulinemia. Clinical Lymphoma & Myeloma, 9; 67-70, 2009

22 F 单药用于 LPL/WM 与留可然单药对照的 RCT 研究 414 例 WM/LPL/NON-MALT C: 8mg/m 2 /d 10 天,28 天一疗程,12 次 F: 40mg/m2/d 5 天,28 天一疗程,6 次 中位年龄 67 vs 68 岁 肾功能正常 ORR: 38.6% vs 47.8% (p=0.07) 第二肿瘤 :14+6 vs 4+1 Leblond V, et al. J Clin Oncol 2013; 31:

23 F 单药优于留可然 中位随访 36m PFS 27.1 vs 36.3 (p=0.012) OS 69.8m vs 未达到 (p=0.014) Leblond V, et al. J Clin Oncol 31:

24 F 联合化疗用于 LPL/WM Laetitia Souchet-Compain, et al.expert Rev. Hematol. 6(3), (2013)

25 FC 联合化疗 49 例患者 OS 49 例患者 EFS 35 例既往接受其他治疗, 其中 29 例为难治复发,14 例初治 ORR:77.6% Fludarabine plus cyclophosphamide in Waldenstrom s macroglobulinemia: results in 49 patients. Leukemia 2005

26 FR 联合化疗 29 例 LPL/WM,19 例 R/R,10 例初治 RFC 18 例,FC 7 例,FM 3 例,FR 1 例 Peinert S et al. Fludarabine based combinations are highly effective as first-line or salvage treatment in patients with Waldenstro m macroglobulinemia.leukemia & Lymphoma 2010

27 NR vs 38.2m 81m vs 39m Peinert S et al. Fludarabine based combinations are highly effective as first-line or salvage treatment in patients with Waldenstro m macroglobulinemia.leukemia & Lymphoma 2010

28 蛋白酶体抑制剂 Dimopoulos MA. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2013; 13, 235-7

29 其他新药用于 LPL/WM

30 其他新药用于 LPL/WM

31 其他新药用于 LPL/WM Novel Treatment Options for WM. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2013; 13, No. S2, S310-6

32 造血干细胞移植 EBMT 158 例 ASCT 预处理 :BEAM/ 化疗 /TBI: 113/73/45 5y 复发率 52.1% 5y PFS 39.7%, OS 68.5% Kyriakou C, et al. J Clin Oncol 2010; 28:

33 治疗 -How I treat WM Blood 2009 Primary therapy

34 治疗 -How I treat WM Blood 2009 Salvage therapy

35 Mayo 治疗流程

36 How to manage WM- 新诊断 C Buske and V Leblond. Leukemia (2013) 27,

37 How to manage WM-R/R C Buske and V Leblond. Leukemia (2013) 27,

38

39 总结 LPL/WM 为惰性 B 细胞淋巴瘤, 不可治愈, 早期可以观察随访 MYD88 L256P 突变有助于和其他惰性淋巴瘤相鉴别 治疗 : 烷化剂 / 利妥昔单抗 / 核苷类似物 / 蛋白酶体抑制剂, 均有一定疗效, 建议联合治疗, 年轻患者可考虑 ASCT

40 谢谢

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有 不 良 企 图 时, 就 要 立 即 躲 开 他 当 你 实 在 难 以 分 辨 对 方 是 真 心 实 意 还 是 虚 情 假 意 时, 可 向 父 母 老 师 或 周 围 较 成 熟 和 亲 近 的 朋 友 请 教, 请 他 们 帮 你 分 析 情 况, 做 出 判 断 此 时, 拒 绝 帮 第 一 章 女 生 安 全 2009 年 11 月 2 日 深 夜,51 岁 的 农 民 李 某 翻 墙 进 入 某 中 学 行 窃, 他 悄 悄 来 到 一 小 屋 前, 并 无 所 获 见 屋 内 3 名 少 女 都 已 熟 睡, 便 生 邪 念, 欲 行 不 轨 3 少 女 慷 醒 后, 遭 李 某 的 殴 打 和 猥 亵, 其 中 一 名 16 岁 女 生 乘 机 溜 出 房 外, 将 房

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