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1 疾病名慢性淋巴细胞白血病英文名 chronic lymphocytic leukemia 别名慢淋; 慢性淋巴细胞性白血病 ICD 号 C91.1 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 2. 发病机制研究进展诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的诊断并不困难, 主要根据淋巴细胞增多形态学和免疫表型作出诊断临床表现无特异性, 可以表现为淋巴结增大乏力盗汗消瘦贫血或感染症状然而 70%~80% 的患者没有明显症状, 只是在检查血常规时偶然被发现 1 血细胞计数 : 淋巴细胞计数大于 5 10 /L 有些患者在血常规检查发现淋巴细胞轻度增多, 后来才发展为临床表现明显的 CLL 对于淋巴细胞在(3~ 5) 10 /L 并且形态学符合 CLL 的成年患者, 需要进行免疫表型分析或者随访血细胞计数 2 淋巴细胞形态 : 根据形态学标准 CLL 可以分为 2 类, 一类是典型 CLL, 90% 以上细胞为小或中等大小的淋巴细色质块状, 核仁模糊或者消失, 胞浆少另一类是不典型 CLL, 占所有 CLL 患者的 15%, 幼淋细胞占 0.10 以上, 或者淋巴浆细胞样分化和 ( 或 ) 核分裂的淋巴细胞占 0.15 以上 3 免疫表型 : 利用流式细胞术 (FCM) 检测外周血或骨髓细胞的免疫表型非常重要, 特别是以下情况 :(1) 淋巴细胞计数轻度增加需要排除反应性淋巴细胞增多以确诊 CLL 时 (2) 形态学不典型者, 已排除其他 B- 淋巴细胞或 T- 淋巴细胞增殖性疾病 CLL 典型的免疫表型为 : 弱表达单克隆膜免疫球蛋白, 表达 CD5 CD19 CD23, 弱表达或不表达 CD79b CD22 FMC7 推荐的抗体组合和评分系统见表 1 应用该评分系统,92% 的 CLL 患者积分为 4 分或 5 分,6% 的患者积分为 3 分,2% 的患者积分为 1 分或 2 分多数其他慢性 B 细胞淋巴瘤和白血病 ( 如 : 套细胞淋巴瘤伴绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤边缘区淋巴瘤毛细胞白血病 ) 积分为 1 分或 2 分, 极少数积分为 3 分但是在实际 FCM 检测中也存在一些问

2 题, 比如应用的抗体生产厂家抗体克隆标记的荧光素以及操作方法等不同都会影响检测结果 (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展 (1) 免疫分型对于慢淋的辅助诊断 : 随着研究进展, 现已知 CLL 在生物学行为临床过程治疗反应等是不均质的, 其中约 1/3 的患者病情进展迅速, 存活期短, 预后很差近几年的研究发现 CLL 似有增多与年轻化趋势 1981 年的 Binet 分期和 1975 年的 Rai 分期是最简单和有效的评估预后的手段该系统规定疾病早期 (Rai 0,Binet A) 中期(Rai Ⅰ/Ⅱ,Binet B) 晚期(Rai Ⅲ/Ⅳ,Binet C) 的平均预估生存期分别为大于 10 年,5~7 年,1~3 年超过 80% 的患者在病程的早期可以确诊, 但无法预测诊断处于该疾病早期的个体患者疾病是否会进展及进展速度, 因此有必要在诊断标准中加入辅助判断预后的标志物 2006 年, 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 在免疫分型中建议加入 CD38 CD10 ZAP-70 (2)IgVH 基因对于诊断的影响 : 最近的资料显示,CLL 存在 2 种独特的重链基因重排,40%~50% 的病例不存在重链可变区基因的体细胞突变, 这与幼稚的 B 细胞一致 ; 而 50%~60% 的病例存在体细胞突变, 这与经过生发中心转化的 B 细胞一致 IgVH 基因突变与未突变 CLL 的细胞来源不同, 临床预后有很大差异根据细胞遗传学特点,CLL 可能是由相同形态学和表型特征的 2 种不同疾病组成但通过对 B 细胞基因表达的研究发现,CLL 具有共同的基因表达特点, 如 BCR 低表达, 这种基因表达独立于 IgVH 突变, 并且与其他淋巴细胞恶性疾病和正常淋巴细胞亚群均不同故认为 IgVH 基因突变和未突变的 CLL 只是一

3 种疾病的 2 种亚型, 因二者在疾病进展及生存期方面有很大差异, 故推荐在诊断时加入该项指标 NCCN2006 的诊断标准中提倡用 FISH 检测基因异常 (3)CD5 阴性慢淋的诊断 :CD5 分子是主要存在于 T 淋巴细胞上的细胞分化抗原, 然而在 1980 年,Royston 首次在 CLL 患者外周 B 细胞表面发现了 CD5 分子, 随后 Casali 进一步证实 CD5 B 细胞由早期的前体细胞发育而来, 不依赖骨髓, 是一类具有重要功能的 B 细胞亚群 1982 年,caligaris 报道,CD5 分子也存在于健康人外周血某些 B 细胞表面, 正常 CD5 B 细胞可通过自我更新来维持自己的数量, 但是这种自我更新能力不能无限发展, 还有一个自身的反馈机制来调节当 CD5 B 细胞数量异常增多, 恶变后导致 CLL 研究中发现这部分恶性 B 细胞相当一部分携带有突变的 Ⅴ 区基因, 能产生高亲和力高反应的抗体, 明显有别于健康的 CD5 B 细胞 95% 的 CLL 表达 CD5, 仅有约 5% 的 CLL 为 CD5 B 细胞,CO5 CLL 似与典型 CD5 CLL 在细胞起源和分化阶段方面均不同, 对于多数不表达 CD5 的 CLL 经过严格的表型和病理分析证实为淋巴细胞增殖性疾病美国国立癌症研究所 (NCI) 将 CD5 作为 CLL 诊断的严格标准, 故对于 CD5 CLL 的诊断要慎重 (4)T-CLL 的诊断 T 细胞慢淋不同于 B 细胞慢淋, 很罕见过去的观点认为,CLL 中,B-CLL 约占 90%,T-CLL 约占 10% 左右关于 T-CLL 作为一种单独的疾病, 还是 T 细胞幼淋巴细胞白血病 (T-FEE) 的一种变异型, 目前尚存在争议既往被诊断为 T-CLL 的大多数病例最终被诊断为 T-PLL 的小细胞变异型和大颗粒淋巴细胞白血病 (LGL) 1995 年,Hoyer 等报道了 25 例真正的慢性 T 细胞白血病病例这些患者的特征是 : 平均年龄 57 岁, 平均淋巴细胞计数 /L, 轻中度脾肿大占 40%, 弹丸样淋巴结肿大占 50% 细胞为小淋巴细胞, 圆形或卵圆形胞核, 核仁模糊或缺如, 胞浆稀少, 缺乏胞浆颗粒免疫表型为成熟 T 细胞免疫表型尽管 Rea1 分类中保留了 T-CLL, 但这些 T-CLL 病例的临床病程和细胞遗传学与 T-PLL 类似, 而与 B-CLL 不同, 故有学者认为这些病例是 T-PLL 的小细胞变异型在最近的 WHO 分类中,T-CLL 的诊断名称已经不存在了 (5) 转化型的诊断 Richter 综合征 : 约 5%B-CLL 在病程中可转化为 Richter 综合征, 当 CLL 发生 Richter 综合征时, 一般出现一些全身症状, 如发热体重减轻盗汗, 淋巴结和脾脏进行性肿大骨髓累及时, 导致全血细

4 胞减少其诊断根据血液学和组织学检查, 血液学表现为幼淋细胞数量增加并呈现类似幼淋白血病的血象, 组织学表现为免疫母细胞淋巴瘤的病理学特点或出现大细胞但 Richter 综合征的诊断必须结合临床, 该疾病不仅是组织学上发生改变, 它同时是疾病临床上的进展治疗与预防方法研究的进展 1. 治疗时机的选择何时对 CLL 患者进行治疗是临床医生面临的一个常见问题 CLL 和急性白血病患者的情况不同,CLL 患者个体之间差异大对同样的治疗反应可以有很大差别, 除了造血干细胞移植 (HSCT) 外, 目前的药物治疗尚不能根治 CLL 并且即使是预后差的 CLL 患者也可以存活几年, 因此需要对何时治疗的问题给出相对明确的答案随机对照研究已经证实对于早期无进展的患者进行治疗并不能延长其生存期, 同时可能带来不必要的副反应而影响生活质量决定开始治疗时应该考虑以下因素 : 临床分期为中晚期出现症状肿瘤负荷年龄伴发的其他疾病不良预后因素可供选择的药物等该指南推荐的治疗适应证如下 :1 进行性骨髓衰竭 : 贫血和 ( 或 ) 血小板减少出现或加重 2 巨大淋巴结 (>10cm) 或进行性增大 3 中度脾肿大 (>6cm) 或进行性增大 4 淋巴细胞增多进行性加重 :2 个月内增加超过 50% 和 ( 或 )LDT 小于 6 个月 5 出现下列全身症状 : 近 6 个月内体重减轻超过 10%; 出现 38% 以上的发热, 持续 2 周及以上 ; 明显乏力 ; 盗汗该适应证包括了 Binet B 或 C 期患者和部分有进展的 A 期患者 A 期患者出现自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 或免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) 需要对自身免疫性血细胞减少进行治疗, 而不一定需要抗白血病治疗少数 Binet B 期患者无明显肿大淋巴结伴或不伴轻度肝脾肿大, 少数 C 期患者表现轻度细胞减少并且无症状者, 对于这 2 种情况可以进行观察, 不需要治疗, 当出现症状或疾病进展时再治疗 CLL 患者淋巴细胞明显增高引起高黏滞血症者罕见淋巴细胞数很高但是倍增时间不快时, 无症状低丙种球蛋白血症和出现副蛋白均不是需要抗白血病治疗的原因 2. 疗效评价疗效判定标准见表 2 自从美国国立癌症研究所(NCI) 工作组推荐的疗效标准制定后, 出现了一些检测微小残留病 (MRD) 的新方法, 比如应用 FCM 根据 CD19/CD5/CD20/CD79b 的表达情况, 可以鉴别 CLL 细胞和正常 B 细胞, 敏感度达到 10 应用实时定量位点特异性聚合酶链反应(PCR) 也达到相似的敏感度, 但是该方法比较费力, 且费用较高最新的治疗方法可以达到 MRD

5 阴性, 在应用嘌呤类似物单克隆抗体自体移植治疗后再出现 MRD 预示临床复发但是异基因移植后早期可以表现为 MRD 阳性, 随后转为阴性 3.CLL 的治疗策略由于发病年龄自然病程, 以及亚临床期诊断率的高度差异,CLL 治疗方面仍存在许多问题在开始治疗前需要考虑以下情况 : 患者相关因素 : 如年龄生活自理能力合并症和患者的意愿 ; 疾病相关因素 : 如症状的严重性具有预后不良因素 ; 治疗相关因素 : 如疗效评价疗效持续时间以及禁忌证和副反应药物费用关键问题是个体化治疗, 而个体化治疗的前提是对预后因素的综合评价首先决定是否需要治疗的问题, 如果有治疗适应证就要决定是姑息性还是根治性治疗, 同时在治疗的过程中根据具体情况作出适当调整进展期患者中位生存期一般较其他血液系恶性肿瘤和实体肿瘤患者长, 但由于缺乏根治性措施, 许多患者往往试用了各种治疗缓解率很高的某种初始治疗措施, 即使在疾病后期使用也可显著提高存活期目前对 CLL 尤其是全身情况较好的患者, 采用与其他血液系恶性肿瘤相似的治疗策略以达到 MRD 阴性该指南对 CLL 治疗选择总结见图 1

6 4. 初始治疗 (1) 早期 CLL 的治疗 :1998 年法国 CLL 协作组的研究结果表明, 早期使用苯丁酸氮芥可延缓疾病进展, 但总体存活率与延迟治疗组比较差异并无显著性意义随后一项临床荟萃分析了 6 个临床研究的 2048 例患者的治疗结果, 显示苯丁酸氮芥 + 泼尼松龙进行早期治疗和延迟治疗相比, 并不能提高患者 10 年存活率法国 CLL 协作组的首次临床研究发现,51% 未治患者疾病进展,A 期患者死于疾病相关原因能否采用比苯丁酸氮芥更有效的新型治疗, 提高无症状低危 A 期患者的存活率, 以及如何合理选择预后指标和治疗方法尚存在争议 (2) 进展期或晚期 CLL 的治疗 : 目前尚无随机研究比较晚期患者治疗组与不治疗组的生存情况治疗组患者临床症状改善, 对治疗有反应者生存情况较好, 为主张治疗的间接证据治疗药物包括烷化剂嘌呤类似物皮质激素单克隆抗体等 HSCT 是有根治可能的治疗手段 1 烷化剂 : 尽管早期临床研究采用低剂量苯丁酸氮芥 + 泼尼松龙或泼尼松治疗的完全缓解率和部分缓解率达 45%~86%, 但无证据表明可改善总存活率持续口服还是间断口服苯丁酸氮芥的疗效无差异此外, 尽管苯丁酸氮芥联合 COP 方案 ( 环磷酰胺 + 长春新碱 + 泼尼松 ) 可缩短达缓解时间提高缓解率, 但

7 总存活率与单用苯丁酸氮芥相比差异并无显著性意义 1986 年法国 CLL 协作组报道, 未治晚期患者采用改良 CHOP 方案较之 COP 方案可显著改善生存情况, 但 COP 治疗组的生存情况比既往报道的研究结果还差一项临床荟萃分析包括了 10 个临床研究的 2022 例患者, 其中 6 个临床研究在治疗方案中包含蒽环类药物, 结果表明包含苯丁酸氮芥的联合方案, 无论是否联用泼尼松龙,2 组的 5 年存活率均为 48%, 而且蒽环类药物也不能进一步提高存活率但也有研究表明, 持续大剂量苯丁酸氮芥可提高完全缓解率, 延长存活期 2 嘌呤类似物 : 氟达拉滨单药治疗的总有效率为 70%~80%, 完全缓解率约 30%, 中位存活期 73 个月年龄 <70 岁中危而非高危患者治疗反应好 ( 尤其分子水平完全缓解者 ) 的患者可能长期生存联用泼尼松龙不能提高总存活率氟达拉滨口服与静脉用药的缓解率相似 2 项前瞻性随机对照研究表明, 氟达拉滨单药治疗较之其他烷化剂 ± 蒽环类的方案, 尽管长期存活率差异无显著性意义, 但总有效率完全缓解率和缓解持续时间优于 CAP 方案 ( 环磷酰胺阿霉素泼尼松龙 ) 或苯丁酸氮芥德国 CLL 研究组 (GCLLSG) 进行了一项包括 375 例患者的前瞻性随机对照研究, 比较 FC 方案 ( 氟达拉滨 + 环磷酰胺 ) 和单用氟达拉滨的疗效, 结果显示 FC 方案在完全缓解率总体缓解率中位缓解持续时间无病存活期均优于单用氟达拉滨方案但是氟达拉滨或包含蒽环类药的联合方案较之苯丁酸氮芥更易导致严重感染恶心呕吐和脱发此外, 氟达拉滨联合苯丁酸氮芥, 治疗相关性急性髓性白血病 (AML) 发病率为 3.5%, 而单用氟达拉滨或苯丁酸氮芥,AML 发生率分别为 0.5% 和 0 氟达拉滨和持续大剂量苯丁酸氮芥治疗组在治疗有效率疗效持续时间和存活率方面相似克拉屈滨对初治患者的总反应率和完全缓解率分别为 75% 和 38%, 疗效持续时间约 2 年克拉屈滨 + 泼尼松龙方案较苯丁酸氮芥 + 泼尼松龙方案的总有效率完全缓解率和无疾病进展率高, 但总存活率方面无差异克拉屈滨治疗对苯丁酸氮芥耐药者的有效率达 67%, 但克拉屈滨治疗失败的患者接受苯丁酸氮芥二线治疗的有效率仅 27%, 尽管疗效与氟达拉滨相似, 但因证据有限, 目前尚难以推荐克拉屈滨替代氟达拉滨作为 CLL 初始治疗的常规药物 3 皮质激素 : 无证据表明 CLL 初次治疗时长期应用皮质激素 ( 无论剂量大小 ) 有效但是对于 C 期患者应用苯丁酸氮芥前推荐给予短程皮质激素

8 4 单克隆抗体 : 美罗华 (CD20 单抗 ) 单药治疗初治患者的疗效较弱, 不如对滤泡细胞淋巴瘤强, 但是与化疗联合可以明显提高疗效美罗华和氟达拉滨具有协同作用, 其完全缓解率可达 67%,PCR 检测表明 57% 的患者达分子水平缓解 41 例 PCR 转阴的患者, 其中 13 例在 6 个月随访期内 PCR 转为阳性而美罗华 + 氟达拉滨 + 环磷酰胺的联合方案优于既往采用的治疗方案, 总体缓解率达 95%, 完全缓解率达 71%,4 年时无疾病进展病例占 69% 阿伦单抗 (alemtuzumab,cd52 单抗 ) 可提高初治患者总有效率, 但由于随访时间短, 尚不能证明它优于传统治疗方法在既往用过烷化剂并且用氟达拉滨二线治疗失败或复发的进展期 CLL 患者, 阿伦单抗单药缓解率 33%~53%, 疗效中位持续时间 8.7~15.4 个月阿伦单抗用在氟达拉滨治疗后的巩固阶段可以使无进展存活期延长, 分子水平缓解率提高该指南对初始治疗的推荐 :1 对于早期患者无预后不良因素的患者不需治疗有治疗适应证不适合移植无氟达拉滨应用禁忌证者, 建议进入 MRC CLL4 研究该研究将患者随机给予氟达拉滨 + 苯丁酸氮芥或者氟达拉滨 + 环磷酰胺方案, 对预后因素生活质量预后进行评价对于不愿意进入该项研究的患者推荐应用氟达拉滨或苯丁酸氮芥 2 无氟达拉滨应用禁忌证并且接受姑息性治疗的患者推荐给予苯丁酸氮芥 3 晚期患者接受苯丁酸氮芥初始治疗时, 联用蒽环类药物并不能改善存活期 4 是否推荐大剂量苯丁酸氮芥作为晚期 CLL 初始治疗, 尚须进一步研究证实 5 对拟进行或适合异基因 HSCT 或进入 MRC CLL5 方案者, 应选择可使患者获得完全缓解或部分缓解的方案 6 初治患者不推荐使用阿伦单抗 7 初治患者不推荐单独使用美罗华 8 美罗华 + 氟达拉滨 (± 环磷酰胺 ) 对初治患者的疗效有待进一步评估 (3) 二线治疗和后续治疗的推荐 :1 小剂量苯丁酸氮芥治疗有效后复发者, 可再次使用苯丁酸氮芥治疗 2 小剂量苯丁酸氮芥治疗无效者, 建议采用氟达拉滨治疗不适合氟达拉滨治疗者, 可选择 CHOP 方案 3 氟达拉滨治疗 1 年后病情进展, 或氟达拉滨初始治疗有效者, 可再次氟达拉滨单药治疗 4 氟达拉滨治疗 1 年之内病情进展者, 建议氟达拉滨联合环磷酰胺治疗 5 氟达拉滨治疗无效或耐药者预后不佳可考虑以下治疗措施 :A. 氟达拉滨耐药者, 尤其是伴巨大淋巴结肿块和 ( 或 )p53 异常者, 建议采用大剂量甲泼尼龙 (HDMP) 方案 B. 无巨大淋巴结肿块既往烷化剂和氟达拉滨治疗无效者, 建议使用阿伦单抗 C.

9 经治患者不建议使用美罗华单药治疗美罗华联合氟达拉滨 (± 环磷酰胺 ) 可能对难治性 CLL 有效, 但需进一步评估 6 可耐受大剂量化疗和全身放疗并处于完全缓解或良好部分缓解期的患者, 可考虑自体 HSCT 7 全身情况较好的经治高危年轻患者, 可考虑异基因 HSCT 8 脾切除术有助于减轻脾大所致症状, 改善因继发于脾亢或自身抗体引起的外周血细胞减少 9 具有 17p 或 p53 突变者对氟达拉滨 ± 环磷酰胺的方案反应欠佳, 可能需要给予含有阿伦单抗的方案作为一线治疗 (4)HSCT: 移植适应证 : 对于高危组和低危组部分年轻患者并且符合移植基本要求者自体 HSCT 与传统化疗相比, 可以延长总生存期和无病生存期, 但是不能根治 CLL 清髓性异基因 HSCT 尽管可以根治 CLL, 但是移植相关并发症和病死率比自体 HSCT 高, 主要应用于预后较差的患者虽然没有进行清髓性 HSCT 和非清髓性 HSCT 的疗效对照比较, 鉴于多数 CLL 患者年龄偏大, 选择非清髓性 HSCT 似乎更合理自体 HSCT 的最佳时机尚未确定, 经验表明 CLL 的早期治疗和移植时肿瘤负荷低的患者预后较好, 对于有移植适应证患者在首次获得完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 后尽早进行移植最佳干细胞动员和预处理方案以及外周血或骨髓净化的作用有待证实 IgVH 基因突变自体移植时完全缓解采用全身放疗作为预处理方案的患者, 自体移植效果较好 11q23 缺失的患者自体 HSCT 后达 MRD 阴性的机会很小由于移植后患者生存曲线无平台期, 以及移植后不能达分子水平缓解或出现分子水平复发的患者发生临床复发的危险性增大, 说明白体 HSCT 并不能根治 CLL 复发是自体 HSCT 的主要问题, 移植后应用 FCM 和 PCR 方法动态监测 MRD 有利于预测复发异基因 HSCT 具有移植物抗白血病效应, 是目前惟一具有根治 CLL 可能的方法大多数异基因 HSCT 患者移植前接受过各种化疗, 可能具有耐药性移植方式包括 HLA 相合同胞或非血缘 HSCT, 移植后患者可持续完全缓解尽管目前晚期老年患者移植相关性病死率有所降低, 但与 CLL 复发无关的发病率和病死率仍然很高, 而且移植物抗宿主病显著降低了患者生活质量目前尚未确定最佳预处理方案和移植物抗宿主病防治措施

10 总之, 目前国内应加强对 CLL 的不同预后指标的认识, 采用个体化治疗, 选择合适的治疗时机和治疗药物, 开展不同临床试验方案的随机对照前瞻性研究, 进一步提高我国对 CLL 的临床治疗水平 (5) 新的嘌呤类似物单用或联合方案可先于瘤可宁用于临床高危初治患者 : 对于 Binet A 期患者, 由于基于使用瘤可宁的荟萃分析表明延后治疗与早期治疗总的预后差异并无显著性意义, 治疗与不治疗 10 年的生存期差异也无显著性意义, 故对早期患者用瘤可宁治疗并不合适, 这一点已经达成共识但对于其他措施, 如 CD52 单抗 ( 阿仑单抗 ) 以及嘌呤类似物 ( 如氟达拉滨, 克拉曲滨 ) 等新药对于早期患者进行干预后的结果在 2004 年指南中并无体现, 尤其当面临有不良预后的早期患者如何进行治疗是一个新的挑战在既往使用瘤可宁的试验中完全缓解 (CR) 率一般均小于 10%, 而多项研究表明氟达拉滨单用其 CR 率均高于 20%, 其疗效甚至高于 CHOP 或 CVP 方案但 CD38 CLL 对氟达拉滨疗效差对于克拉曲滨以及 2- 去氧克福霉素而言, 同样具有单药治疗有效的特点尽管长期生存的结果尚不得而知, 但从明显提高的 CR 率以及部分缓解 (PR) 率均提示新药可能会带来更好的结果联合用药 : 氟达拉滨联合环磷酰胺 (FC) 比单用氟达拉滨疗效更好在德国 CLL 研究组 CLL4 的结果显示,FC 与单用氟达拉滨相比 ( 每组分别有 164 例患者, 均为初治 65 岁以下患者 ) 具有更高的 CR 率,PR 率以及更长的无病生存期 (PFS) 其 CR 率分别为 24% 对 7%,PR 率分别为 95% 对 83%,PFS 分别为 48 个月对 20 个月联合组虽然骨髓抑制更强, 但感染的发生率并未增高 E2994 以及英国白血病研究基金组织发起的 CLIA 试验, 也是比较 FC 与单用氟达拉滨, 每组病例数均在 100 例以上, 同样得出与德国 CLL4 研究类似的结果, 但感染发生率在 FC 组高于单用氟达拉滨组 (9% 对 2%,P<0.05) 在克拉曲滨单药 (n=166) 与克拉曲滨联合环磷酰胺方案 (n=162) 以及克拉曲滨联合环磷酰胺米托蒽醌 (n=151) 的方案相比,3 药联合方案的 CR 率高达 30% 但 3 组间 PFS 以及整体存活期 (OS) 差异并无显著性意义此外,2- 去氧克福霉素可 1 天给药, 相对于氟达拉滨连续 3~5 天给药要方便一些, 骨髓抑制比氟达拉滨要轻

11 遗憾的是, 目前在嘌呤类似物之间如氟达拉滨克拉曲滨以及 2- 去氟克福霉素之间尚缺乏可信的平行对照试验, 还无法判断各种嘌呤类似物之间的优劣以上近年来新的试验结果表明, 新药用于初治患者 ( 包括氟达拉滨克拉曲滨以及 2- 去氧克福霉素 ) 其 CR 率以及 PR 率均明显高于单用瘤可宁组, 尤其是联合用药 ( 如下述的 FCR 方案 ) 更显示了其优越性, 尽管其对生长生存的影响尚不得而知, 但从目前随访资料看还是显示了很好的 PFS 以及 OS, 故笔者认为完全可以在临床初治患者中试用, 尤其对其中有高危因素的患者, 如伴有 CD38 (>30%),IgVH 未突变,TK 升高以及 ZAP70 阳性 (>30%) 以及高危染色体 ( 如涉及 14q 11q 以及 17p- +12), 分期较靠后或伴有大细胞转变这些不良预后因素的患者, 对这些患者中的年轻者甚至可以考虑进行异基因造血干细胞移植而对于预后较好因素的低分期患者, 如 13q, 我们可以进一步等待但在解释结果时需注意,ZAP70 是一种胞浆内蛋白, 这种蛋白的流式分析即使是在经验丰富的流式实验室重复性也并不好, 因而笔者认为, 我们不能单靠一个指标作出预后的判断, 综合检查也许会给临床医师更多的信心目前的问题是国内可获得的药物种类较少, 除氟达拉滨可常规用于临床之外, 其他药物尚不能从正常渠道获得, 联合用药面临的主要问题可能是伴随的免疫抑制的增强, 应该在这类患者中注意预防感染的问题对极度衰弱的老年患者应以安慰治疗以及抗感染治疗为主, 这种患者可能只能追求缓解症状在这方面烷化剂 ( 瘤可宁 ) 有其优越性, 例如服用方便, 相对而言副反应较小等, 尽管对生存期可能没有改善, 但对于病情晚期的老年患者而言不失为一种选择另外从经济角度, 相比于新出现的价格不菲的嘌呤类似物以及单抗, 也是一个不错的选择 (6) 免疫化学治疗与嘌呤类似物联合有更好疗效 : 阿仑单抗在 2004 年指南中被推荐用于 p53 突变或缺失 ( 即 17p 患者 ) 的 CLL 认为可以根治这种类型的 CLL 在阿仑单抗与瘤可宁单药对比中,CR 率分别为 22% 对 29%,PR 率分别为 85% 对 56%, 其中 11% 患者出现巨细胞病毒 (CMV) 的激活感染, 需要继续随访评估 PFS 以及 OS 阿仑单抗皮下给药比静脉给药耐受性更好皮下给药的主要问题是局部出现红斑等而静脉输注单抗, 通常很少出现寒战高热等输注相关毒副反应

12 CD20 单抗可与氟达拉滨合用或序贯, 并不推荐单药用于初治患者由于 CD20 在 CLL/SLL 表达并不高, 而且有可溶性胞浆 CD20 出现, 所以在 CLL/SLL 中, 美罗华的用量比其他淋巴瘤要大在没有进一步循证医学证据支持情况下, 建议仍按 2004 年指南进行单抗对 CLL 的治疗联合用药 : 在合用 FCR 方案 [ 氟达拉滨 25mg/m ( 第 1~3 天 )+ 环磷酰胺 250mg/m ( 第 1~3 天 )+ 美罗华 250mg/m ( 第 1 天 ) 第一疗程,500mg/m ( 第 1 天 ), 后 5 个疗程 )] 的研究中, 其 CR 率高达 70%, 而 PR 率 95%, 该方案中患者数高达 224 例,4 年无疾病进展存活率 69% 这应该是迄今为止用于初治 CLL 疗效最好的方案由于其卓越疗效, 该方案的 Ⅲ 期试验 ( 比较 FCR 与 FC) 正在进行目前有各种各样的组合方案, 对于这些组合方案的优劣仍需要进一步探索 (7) 应以追求清除微小残留病 (MRD) 为治疗目的 : 对于 CR 后的治疗由于目前多项研究提出清除 MRD 的重要性, 故 MRD 的检测对临床医生而言变得格外重要, 但由于 MRD 的检测通常只能在较大的研究机构才可完成, 故需更多随机对照前瞻性研究来了解方案与 MRD 之间关系这样可为无法进行 MRD 检测的医生直接提供信息来进行方案的选择较为统一的认识是阿仑单抗在清除 MRD 上有作用, 但剂量以及具体方案还在进一步探讨之中至于复发后的治疗, 治疗时须仔细评估患者的危险因素, 对既往治疗的反应性以及疗效持续时间, 患者的并发症等如既往有效方案疗效持续时间 3~5 年以上, 可考虑重复使用原方案 ; 如年轻患者, 疗效持续时间小于 1~2 年, 可考虑异基因造血干细胞移植 5. 注意并发症的治疗由于 50% 的 CLL 患者均死于感染, 注意预防感染以及感染的积极治疗, 尤其在新药使用之后例如氟达拉滨使用之后经常出现的带状疱疹的感染以及卡氏肺囊虫的感染 ; 阿仑单抗针对的 CD52 不仅表达于 B 细胞, 还表达于 T 细胞以及自然杀伤 (NK) 细胞, 其免疫抑制甚至强于氟达拉滨, 故在阿仑单抗使用之后还应注意较少发生于常规化疗之后的 CMV 再激活以及 EB 病毒的感染在 CLL/SLL 中约有 15% 会合并有自身免疫性疾病, 如自身免疫性溶血性贫血, 免疫性血小板减少性紫癜以及结缔组织病等尤其当以自身免疫性疾病为主要表现时, 医生会被眼前的自身免疫性疾病挡住视线, 忽略了主要矛盾因

13 此当激素治疗有效但激素减量之后很快反复的患者, 需警惕合并淋巴瘤存在的可能性另外, 在使用嘌呤类似物之后大约有 20% 的患者可发生自身免疫性溶血性贫血, 这常常与疾病本身合并发生的自身免疫性溶血性贫血无法鉴别, 故我们建议在 CLL 患者使用嘌呤类似物之前均进行自身抗体过筛网织红细胞计数以及 Coomb 试验, 以便在出现自身免疫性溶血性贫血时对比判定是原发病引起还是药物引起 6. 异基因造血干细胞移植仍是目前惟一根治 CLL 的手段对于常规剂量预处理方案进行异基因移植, 迄今为止报道的病例数都不多, 其中在初治患者中有 78% 获得 5 年无疾病进展, 在难治复发患者有 31% 获得 5 年无疾病进展异基因造血干细胞移植例数较少可能与 CLL 多发于老年患者, 一般状况较差有关常规预处理强度的异基因造血干细胞移植可能更适于年轻患者最近开展的降低预处理强度的移植也许是解决这一问题的途径之一但目前关于降低预处理强度的异基因造血干细胞移植的预处理方案的组成以及强度, 移植物抗宿主病的预防以及供者淋巴细胞输注的运用等方面差异很大, 尚缺乏有价值的随机试验自体移植目前显示了 50%~60% 的复发率, 但早期应用有可能会改变患者的预后 7. 未来有望用于 CLL 治疗的药物 Flavopiridol: 是一种人工合成的黄酮类药物, 最早提取于印度的一种植物它是一种小分子的细胞周期依赖代谢酶 (CDK) 的抑制剂, 主要影响短的转录半衰期的蛋白, 前期试验表明对 50% 难治复发患者有效含 Flavopiridol 方案的 Ⅱ 期试验正在进行 Lenalidomide: 反应停类似物, 已被 FDA 批准为用于 5q 综合征在 CLL 的试验也正在进行 Ⅱ 期 29 例难治 / 复发 CLL 患者中,3/19CR,10/19PR 用法 :25mg 口服,21 天或 28 天为 1 个周期 Oblimersen:bcl-2 的定义寡核苷酸 Ⅰ/Ⅱ 期试验确定其最大耐受剂量 (MTD) 为 3mg/(kg d) 7d Ⅲ 期入组 241 例患者, 比较 FC 方案加或不加 Oblimersen 的疗效, 结果显示含 Oblimersen 方案有更高的 CR 率或接近 CR 率

14 Lumiliximab: 是一种人 - 猴嵌合型抗 CD23 单抗 Ⅰ 期试验发现剂量达 500mg/m 每周 3 次, 连用 4 周, 未出现毒性反应且临床有效与 FCR 的联合正在进行抗 CD40 单抗 :CHIR 是一种人源化 CIMO 单抗体外可介导针对 CD40 B 细胞的抗体介导的细胞毒作用 (ADCC) Ⅰ 期临床正在进行 Clofarabine: 是新近证实对儿童急性白血病有效的嘌呤类似物, 体外细胞株的初步实验证实其疗效优于克拉曲滨关于其有效性的临床试验正在进行之中总之, 更好地理解疾病的生物学特性, 才能更有针对性对疾病进行治疗随着我们对疾病生物学的不断认识, 在 CLL 的治疗上会有突破性的进展目前存在问题和研究热点近期期刊发表的部分论文慢性淋巴细胞白血病治疗进展 [1] 慢性淋巴细胞白血病治疗进展 [2] 慢性淋巴细胞白血病的免疫表型研究慢性淋巴细胞白血病的治疗现状慢性淋巴细胞白血病的细胞遗传学研究慢性淋巴细胞白血病预后因素研究进展氟达拉宾治疗难治性慢性淋巴细胞白血病临床疗效观察邓道昌教授治疗慢性淋巴细胞白血病的经验骨髓活检与涂片同步观察对诊断慢性淋巴细胞白血病的探讨

12 CD3/CD19 检测试剂盒检测人体生物标本中 CD3,CD19 的表达, 用于白血病和淋巴瘤分析, 淋巴亚群分析 13 CD3/CD56 检测试剂盒检测人体生物标本中 CD3,CD56 的表达, 用于白血病和淋巴瘤分析, 淋巴亚群分析 14 CD3/HLA-DR 检测试剂盒检测人体生物标本中

12 CD3/CD19 检测试剂盒检测人体生物标本中 CD3,CD19 的表达, 用于白血病和淋巴瘤分析, 淋巴亚群分析 13 CD3/CD56 检测试剂盒检测人体生物标本中 CD3,CD56 的表达, 用于白血病和淋巴瘤分析, 淋巴亚群分析 14 CD3/HLA-DR 检测试剂盒检测人体生物标本中附件 1 流式细胞仪配套用体外诊断试剂分类调整产品清单序号产品名称预期用途管理类别 1 CD19 检测试剂检测人体骨髓细胞中 CD19 的表达, 用于白血病和淋巴瘤分析 2 CD20 检测试剂检测人体生物标本中 CD20 的表达, 用于白血病和淋巴瘤分析 3 CD22 检测试剂检测人体生物标本中 CD22 的表达, 用于白血病和淋巴瘤分析 4 CD34 检测试剂用于造血干细胞检测和白血病分型 5