小儿免疫特点及 原发性免疫缺陷病

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1 小 儿 免 疫 特 点 及 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 孙 梅 1

2 概 述 机 体 保 持 自 身 完 整 性 和 稳 定 性 的 一 种 保 护 性 反 应 防 御 反 应 自 身 稳 定 免 疫 监 视 正 常 抵 御 病 原 微 生 物 和 毒 素 侵 袭 过 低 反 复 感 染 过 高 变 态 反 应 清 除 衰 老 死 自 身 免 疫 病 亡 和 损 伤 的 细 胞 识 别 和 清 除 突 变 的 细 胞 发 生 肿 瘤 2

3 免 疫 器 官 胸 腺 骨 髓 中 枢 性 免 疫 器 官, 免 疫 细 胞 分 化 成 熟 的 部 位 脾 脏 全 身 淋 巴 结 周 围 免 疫 器 官, 成 熟 T B 淋 巴 细 胞 粘 膜 淋 巴 组 织 定 居 和 发 生 免 疫 应 答 的 场 所 3

4 免 疫 细 胞 造 血 干 细 胞 stem cells,sc 淋 巴 细 胞 单 核 吞 噬 细 胞 粒 细 胞 红 细 胞 肥 大 细 胞 血 小 板 等 等 CD4 + T 细 胞 的 功 能 为 调 节 免 疫 反 应, 故 称 辅 助 性 T 细 胞 (T H ), 分 泌 IFN-γ IL IL-2 者 为 T H 1 细 胞 ; 分 泌 IL 者 为 T H 2 细 胞 CD8 + 细 胞 的 主 要 功 能 是 杀 伤 抗 原, 称 为 细 胞 毒 性 T 细 胞 (CTL) 4

5 BM 5

6 免 疫 分 子 免 疫 细 胞 通 过 合 成 分 泌 和 表 达 免 疫 分 子 及 其 受 体 发 挥 其 生 物 学 活 性 包 括 : 细 胞 膜 分 子 : 如 抗 原 识 别 受 体 分 子 BCR 和 TCR 主 要 组 织 相 容 性 分 子 共 刺 激 分 子 CD40-CD40 配 体 和 CD28- CD80/86 等 可 溶 性 分 子 : 如 免 疫 球 蛋 白 补 体 各 种 细 胞 因 子 趋 化 因 子 : 如 粘 附 因 子 及 其 受 体 等 6

7 免 疫 反 应 (1) 1. 抗 原 呈 递 阶 段 APC 吞 噬 分 解 抗 原 分 泌 IL-1 6 TNF-α IL-12 组 织 相 容 抗 原 (MHC) 调 节 扩 大 反 应 T H 细 胞 表 面 接 受 抗 原 的 受 体 (TCR) 将 抗 原 信 息 传 入 T 细 胞 7

8 免 疫 反 应 (2) 淋 巴 细 胞 增 殖 阶 段 IL-2 ( 被 活 化 的 )T 细 胞 增 殖 DC 1 IL-12 T H 0 T H 1 IFN-γ 激 活 CD8 + 细 胞 (CTL( CTL) IL-4 和 自 然 杀 伤 细 胞 (ΝΚ( ΝΚ) T H 0 T H 2 B 细 胞 Ig 的 合 成 和 转 换 不 成 熟 DC T H 0 T H 3 分 泌 转 化 生 长 因 子 β 经 IL-10 处 理 的 DC T H 0 Tr1 (TGF-β) 8

9 免 疫 反 应 (3) 免 疫 效 应 阶 段 细 胞 免 疫 是 感 染 早 期 和 抗 肿 瘤 最 重 要 的 防 御 机 制 CTL 触 发 靶 细 胞 凋 亡 ; NK 杀 伤 病 毒 和 肿 瘤 ; INF-γ 促 进 CTL 和 NK 活 性,INF-α 和 INF-β 对 抗 微 生 物 体 液 免 疫 参 与 感 染 后 期 的 防 御 机 制 循 环 Ig 和 抗 体 具 有 中 和 抗 原 和 抗 毒 素 作 用, 抗 体 与 病 原 形 成 免 疫 复 合 物 有 利 于 吞 噬 调 理 功 能 ; 分 泌 型 IgA 可 防 止 微 生 物 定 植 ; 抗 体 依 赖 性 细 胞 毒 性 细 胞 (ADCC) 可 直 接 杀 伤 抗 原 补 体 作 用 诱 导 肥 大 细 胞 脱 颗 粒 ; 促 进 白 细 胞 趋 化 性 ; 中 和 病 毒 ; 诱 导 膜 攻 击 复 合 物, 可 溶 解 细 胞 ; 调 理 素 中 性 粒 细 胞 趋 化 吞 噬 细 胞 内 杀 菌 9

10 小 儿 免 疫 系 统 发 育 特 点 非 特 异 性 免 疫 1) ) 先 天 性 的 2) ) 可 以 遗 传 的 3) ) 非 特 异 的, 由 非 淋 巴 细 胞 介 导 的 特 异 性 免 疫 :1): ) 后 天 获 得 的,2), ) 不 遗 传,3), ) 具 有 特 异 性 传 统 认 为 小 儿 时 期, 特 别 是 新 生 儿 和 未 成 熟 儿 处 于 不 成 熟 阶 段, 其 某 些 免 疫 防 御 能 力 亦 显 低 下 实 际 上, 出 生 时 免 疫 器 官 和 免 疫 细 胞 均 已 相 当 成 熟, 其 免 疫 反 应 能 力 低 下 可 能 是 免 疫 系 统 无 经 验 (na( naïve) 之 故 即 其 免 疫 系 统 虽 业 已 完 善, 但 因 以 往 未 曾 接 触 抗 原, 故 未 能 建 立 免 疫 记 忆 反 应 10

11 1. 皮 肤 粘 膜 2. 淋 巴 结 组 成 及 作 用 屏 障 滤 过 3. 单 核 巨 噬 细 胞 吞 噬 4. 中 性 粒 细 胞 5. 血 脑 胎 盘 屏 障 6. 组 织 液 汗 尿 7. 补 体 小 儿 特 点 薄 嫩, 易 破 损 不 完 善, 易 扩 散 提 呈 抗 原 能 力 差 吞 噬 溶 菌 酶 表 达 HLA-DR 差, 抗 原 提 呈 GA34 周 后 成 熟, 但 生 后 暂 时 低 下 缺 氧, 补 体, 调 理 素, 趋 化 因 子 易 透 过 胃 酸,, 皮 肤 乳 酸,, 自 净 能 力 足 月 儿 C 1 C 2 C 3 C 4 C 7 和 备 解 素 为 成 人 的 60%,, 生 后 6-12 个 月 可 达 到 成 人 的 浓 度 11

12 细 胞 免 疫 防 御 : 抗 胞 内 寄 生 菌 真 菌 病 毒 感 染, 如 结 核 杆 菌 麻 疹 水 痘 风 疹 巨 细 胞 病 毒 白 色 念 珠 菌 免 疫 监 视 : 防 肿 瘤 皮 肤 迟 发 性 超 敏 反 应 : 排 斥 反 应 胎 儿 期 细 胞 免 疫 不 成 熟, 易 遭 致 宫 内 感 染, 长 期 带 病 毒, 风 疹 CMV CMV 生 后 成 熟, 如 新 生 儿 接 种 卡 介 苗 数 周 后, 结 核 菌 素 试 验 即 呈 阳 性 反 应 12

13 小 儿 细 胞 免 疫 (T( 细 胞 免 疫 ) 特 点 胸 腺 : 出 生 时 7~15g, 与 体 重 之 比 值 是 一 生 中 最 大 的, 直 到 3~4 岁 胸 腺 X 线 影 消 失, 到 青 春 期 后 胸 腺 开 始 萎 缩 T 细 胞 : 来 自 骨 髓 的 淋 巴 干 细 胞 成 熟 (CD3) CD4 CD8 胎 龄 13 周 起 出 现 对 同 种 异 型 移 植 物 的 排 斥 反 应, 对 有 丝 分 裂 原 的 增 殖 反 应 40 周 龄 时 具 备 对 各 种 抗 原 的 特 异 性 细 胞 免 疫 应 答 足 月 新 生 儿 外 周 血 T 细 胞 绝 对 数 已 达 到 成 人 水 平, 小 于 胎 龄 儿 和 早 产 儿 的 T 细 胞 数 量 少, 对 有 丝 分 裂 原 的 转 化 率 低 13

14 绝 大 多 数 脐 血 T 细 胞 (97%) 为 CD45RA + 原 始 T 细 胞 表 型 ( 成 人 外 周 血 为 50%), 而 CD45RO + 记 忆 性 T 细 胞 极 少 新 生 儿 活 化 的 T 细 胞 表 达 CD25( 活 化 标 志 ) 较 成 人 为 弱 新 生 儿 T 细 胞 功 能 缺 陷 表 现 为 : 辅 助 B 细 胞 产 生 免 疫 球 蛋 白 的 能 力 受 限 ; 活 化 吞 噬 细 胞 和 产 生 CTL 的 能 力 下 降 ; CD40 配 体 在 活 化 的 T 细 胞 上 表 达 低 下, 影 响 B 细 胞 免 疫 球 蛋 白 的 同 种 型 转 换 ; 产 生 细 胞 因 子 能 力 低 于 成 人 ( 缺 乏 抗 原 刺 激 所 致 ) 14

15 细 胞 因 子 (cytokine( cytokine): 抗 原 Th1 IL-2, IFN-γ 调 节 免 疫 细 胞 CD4 T cell 应 答 时 的 模 式 Th2 IL IL-4,5,6,8,9,10,13 和 强 度 新 生 儿 :IFN 量 为 成 人 的 1/8~1/10 T 细 胞 应 答 呈 IL-4 量 为 成 人 的 1/3 Th2 偏 移 有 利 于 避 免 约 3 岁 时,IL-4,IFN-γ 达 成 人 水 平 发 生 母 子 免 疫 排 斥 反 应 NK 细 胞 的 表 面 标 记 CD56 于 出 生 时 几 乎 不 表 达,NK 于 生 后 5 个 月 时 达 成 人 水 平 ;ADCC 功 能 仅 为 成 人 的 50%, 于 1 岁 时 达 成 人 水 平 15

16 小 儿 体 液 免 疫 (B( 细 胞 免 疫 ) 特 点 骨 髓 和 淋 巴 结 :B: 细 胞 成 熟 的 场 所, 起 到 类 囊 的 作 用 颈 和 肠 系 膜 淋 巴 结 发 育 最 早 ( 胚 胎 10 周 ); 足 月 新 生 儿 能 扪 及 腹 股 沟 浅 表 淋 巴 结 ;2; 岁 后 扁 桃 体 增 大, 后 稍 缩 小,6~7, 岁 又 增 大 12~13 岁 淋 巴 结 发 育 达 顶 点 B 细 胞 : 比 T 细 胞 发 育 较 迟 胎 儿 B 细 胞 对 抗 原 刺 激 可 产 生 相 应 的 IgM 类 抗 体, 而 有 效 的 IgG 类 抗 体 应 答 需 在 3 个 月 才 出 现 足 月 新 生 儿 外 周 血 B 细 胞 量 略 高 于 成 人, 小 于 胎 龄 儿 出 生 时 B 细 胞 数 量 少 16

17 免 疫 球 蛋 白 (immunoglobulin( immunoglobulin,ig ): 1.IgG 1) 含 量 最 多 ; 2) ) 可 通 过 胎 盘, 孕 期 32 周 进 入 胎 儿 循 环 的 母 亲 IgG 明 显 增 加, 出 生 时 脐 血 IgG 水 平 甚 至 可 高 于 母 亲 IgG 水 平 10%; 3) ) 早 产 儿 小 于 胎 龄 儿 IgG 水 平 低 于 母 亲 ; 4) ) 来 自 母 体 的 IgG 在 生 后 6 个 月 内 起 重 要 抗 感 染 作 用 ; 5) ) 生 理 性 低 丙 球 血 症 : 生 后 3 月 虽 然 自 身 合 成 能 力 增 加, 但 来 自 母 亲 的 IgG 大 量 衰 减, 至 6 个 月 时 全 部 消 失, 故 3~6 月 龄 婴 儿 血 清 IgG 水 平 降 至 最 低 点 17

18 18

19 IgG 含 4 种 亚 类 成 分, IgG 亚 类 所 占 比 例 半 衰 期 达 到 成 人 水 平 的 年 龄 针 对 抗 原 IgG 1 70% 3W 5 岁 细 菌 病 毒 的 蛋 白 质 抗 原 IgG 2 20% 3W 14 岁 抗 多 糖 抗 原 ( 肺 炎 球 菌 荚 膜 ) IgG 3 6% 7-8 天 10 岁 IgG 4 4% 3W 14 岁 与 过 敏 症 有 关 若 仅 为 某 一 种 IgG 亚 类 生 成 障 碍 将 会 产 生 比 较 特 殊 的 病 原 反 复 感 染 19

20 2.IgM 1) 虽 然 胚 胎 12 周 时 已 能 合 成 IgM, 但 因 缺 乏 抗 原 刺 激, 胎 儿 自 身 合 成 的 IgM 量 极 少, 母 亲 IgM 不 能 通 过 胎 盘 ; 2) ) 因 而 出 生 时 脐 血 IgM 水 平 很 低, 若 发 现 脐 血 IgM 水 平 升 高 (> / 0.3/L), 即 提 示 胎 儿 有 宫 内 感 染 ; 3) ) 是 抗 革 兰 氏 阴 性 菌 的 重 要 抗 体 20

21 3.IgA 1) 脐 血 IgA 水 平 很 低 ( 多 <0.05g/L g/l), 若 脐 血 IgA 水 平 升 高 也 提 示 宫 内 感 染, 2) ) 分 泌 型 IgA 可 从 母 乳 中 获 取, 3) ) 分 泌 型 IgA 不 易 被 水 解 蛋 白 酶 分 解, 是 呼 吸 道 肠 道 泌 尿 道 粘 膜 局 部 抗 感 染 的 重 要 因 素 4) ) 新 生 儿 婴 幼 儿 期 分 泌 型 IgA 低 下 是 易 患 呼 吸 道 消 化 道 尿 路 感 染 的 原 因 21

22 4.IgD 和 IgE 两 者 均 难 以 通 过 胎 盘, 在 新 生 儿 血 清 中 IgD 和 IgE 含 量 极 少, IgD 生 物 学 功 能 不 清 楚, IgE 参 与 I 型 变 态 反 应, 与 过 敏 性 疾 病 有 关 生 后 可 从 母 乳 中 获 取 部 分 IgE, 自 身 合 成 的 能 力 也 不 弱 患 过 敏 性 疾 病 时 血 IgE 水 平 可 显 著 升 高 22

23 小 儿 免 疫 球 蛋 白 水 平 及 变 化 情 况 开 始 合 成 合 成 情 况 达 成 人 水 平 时 间 IgG 胚 胎 12 周 1 岁 达 成 人 60% 8~10 岁 IgM 胚 胎 12 周 3~4 月 达 成 人 50% 6~8 岁 1 岁 达 成 人 75% SIgA 生 后 1 岁 时 达 成 人 3% 2~4 岁 血 清 型 IgA 生 后 1 岁 时 达 成 人 20% 12 岁 IgD 生 后 5 岁 时 达 成 人 20% IgE 生 后 7 岁 23

24 24

25 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 (primary immunodeficiency diseases, PID) 是 指 免 疫 系 统 的 器 官 免 疫 活 性 细 胞 ( 如 淋 巴 细 胞 吞 噬 细 胞 中 性 粒 细 胞 ) 及 免 疫 活 性 分 子 ( 免 疫 球 蛋 白 可 溶 性 分 子 白 细 胞 介 素 补 体 和 细 胞 膜 表 面 分 子 ) 发 生 缺 陷 引 起 的 某 种 免 疫 反 应 缺 失 或 降 低, 导 致 机 体 防 御 能 力 普 遍 或 部 分 下 降 的 一 组 临 床 综 合 征 25

26 因 遗 传 因 素, 如 基 因 突 变 (mutation) mutation) 缺 失 (deletion) 等 所 致 免 疫 功 能 缺 陷 病 称 为 原 发 性 免 疫 缺 陷 病, 若 因 后 天 因 素 ( 理 化 因 素 感 染 因 素 营 养 因 素 疾 病 因 素 生 理 发 育 不 成 熟 老 年 退 化 等 ) 致 免 疫 缺 陷 称 为 继 发 性 免 疫 缺 陷 病 由 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV( HIV) 感 染 所 致, 称 为 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 征 (AIDS( AIDS) 26

27 病 因 和 发 病 机 制 病 因 尚 不 清 楚, 可 能 与 多 种 因 素 有 关 如 遗 传 因 素 宫 内 因 素 胎 儿 感 染 风 疹 病 毒 后 引 起 低 丙 球 血 症 伴 高 IgM; 因 感 染 CMV 使 胎 儿 的 干 细 胞 受 累 而 致 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 27

28 发 病 率 自 1952 年 Bruton 报 告 首 例 先 天 性 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 以 来, 全 球 报 道 的 PID 病 例 已 近 万 例, 但 其 总 发 病 率 尚 无 确 切 资 料 以 活 产 婴 的 发 病 数 计 算,1981, 年 日 本 和 1983 年 澳 洲 的 报 道 约 为 1/10000 至 2002 年 已 发 现 120 个 病 种 我 国 至 今 缺 乏 发 病 率 资 料 香 港 特 区 于 1990 年 前 未 发 现 原 发 性 免 疫 缺 陷 病, 但 在 开 展 此 病 研 究 之 后, 仅 仅 8 年 间 在 600 万 人 口 中 已 发 现 99 例 不 同 类 型 PID, 表 明 PID 在 中 国 人 群 中 并 不 少 见, 若 按 PID 总 发 病 率 >1/8000 计 算, 我 国 每 年 大 约 2500 万 新 生 儿 中, 至 少 有 3000 例 PID 累 计 存 活 病 例 可 达 3~8 万 这 还 不 包 括 无 症 状 的 IgA 缺 乏 和 正 在 研 究 之 中 的 甘 露 聚 糖 结 合 蛋 白 (MBP( MBP) 基 因 缺 陷 患 儿 28

29 根 据 日 本 和 瑞 士 的 资 料 (1988( 年 ): 在 PID 中 18% 2% 50% 抗 体 缺 陷 细 胞 免 疫 缺 陷 联 合 免 疫 缺 陷 吞 噬 细 胞 粒 细 胞 缺 陷 补 体 缺 陷 20% 10% 29

30 在 细 胞 免 疫 缺 陷 中 常 因 T 细 胞 功 能 低 下, 不 能 提 供 辅 助 B 细 胞 合 成 分 泌 免 疫 球 蛋 白 的 信 息 ( 包 括 细 胞 因 子 和 细 胞 表 面 分 子 介 导 的 信 息 传 递 ), 因 而 也 发 生 不 同 程 度 的 抗 体 产 生 减 少, 因 而 在 全 部 PID 患 儿 中, 约 80%PID 病 例 存 在 免 疫 球 蛋 白 和 ( 或 ) 抗 体 缺 陷 30

31 按 照 WHO 专 家 委 员 会 对 各 种 PID 分 类 的 第 七 次 审 定 (1997( 1997), 部 分 PID 分 类 : 联 合 免 疫 缺 陷 病 (combined( immunodeficiency,cid CID) 1) 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 (severe( CID, SCID) 2) 伴 高 IgM 的 免 疫 球 蛋 白 缺 乏 症 3) 嘌 呤 核 苷 磷 酸 化 酶 (PNP( PNP) 缺 陷 以 抗 体 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 1) X 连 锁 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 2) 选 择 性 IgG 亚 类 缺 陷 3) 常 见 变 异 型 免 疫 缺 陷 病 4) IgA 缺 陷 5) 婴 儿 暂 时 性 低 丙 种 球 蛋 白 血 症 31

32 其 他 以 T 细 胞 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 免 疫 缺 陷 合 并 其 它 重 要 特 征 1) 湿 疹 - 血 小 板 减 少 伴 免 疫 缺 陷 (Wiskott( Wiskott-Aldrich syndrome,was) 2) 共 济 失 调 毛 细 血 管 扩 张 综 合 征 (ataxia( ataxia-telangiectasia,at) 3) 胸 腺 发 育 不 全 综 合 征 (DiGeorge( syndrome) 吞 噬 细 胞 数 量 和 功 能 缺 陷 1) 严 重 先 天 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 2) 慢 性 肉 芽 肿 病 补 体 缺 陷 32

33 诊 断 病 史 1. 性 别 : 与 疾 病 种 类 有 关 2. 家 族 史 3. 发 病 年 龄 : 生 后 不 久 发 病 细 胞 联 合 免 疫 缺 陷 6 个 月 以 后 发 病 体 液 免 疫 缺 陷 33

34 临 床 表 现 : 反 复 感 染 recurrent infections 1) 反 复 性 频 繁 发 作, 以 致 无 法 以 次 数 计 算, 只 有 轻 重 之 分 2) 难 治 性 迁 延 不 愈, 一 般 抗 感 染 措 施 难 以 奏 效 3) 严 重 性 肺 炎 脑 膜 炎 败 血 症 皮 肤 感 染 湿 疹, 但 症 状 不 典 型,WBC, 不 高, 不 发 热, 肺 罗 音 不 多,X-Ray, 肺 影 不 明 显 4) 弱 毒 菌 株 感 染 : 表 皮 葡 萄 球 菌 大 肠 副 大 肠 杆 菌 白 色 念 珠 菌 隐 球 菌 CMV CMV EBV 等 5) 病 原 菌 种 类 : 真 菌 病 毒 细 胞 ID 化 脓 菌 体 液 ID 两 者 都 有 联 合 免 疫 缺 陷 34

35 自 身 免 疫 病 autoimmune diseases 自 溶 贫 SLE SLE 类 风 湿 ITP ITP 过 敏 性 鼻 炎 哮 喘 恶 性 肿 瘤 malignant tumor 淋 巴 造 血 系 统 神 经 系 统, 体 液 联 合 免 疫 缺 陷 时 多 见 如 淋 巴 细 胞 白 血 病 淋 巴 瘤 何 杰 金 氏 病 35

36 体 格 检 查 : 1. 发 育 差, 营 养 不 良, 慢 性 病 容, 贫 血 2. 体 液 免 疫 缺 陷 常 伴 有 淋 巴 组 织 发 育 不 良, 扁 桃 体 发 育 不 良 或 缺 陷, 全 身 浅 表 淋 巴 结 难 触 及, 但 肝 脾 大 常 见 X-Ray: 1. 胸 腺 阴 影 : 新 生 儿 显 示 率 90% 以 上, 帆 状 影 联 合 细 胞 免 疫 缺 陷 时 消 失 2. 鼻 咽 部 腺 样 体 阴 影, 体 液 免 疫 缺 陷 时 消 失 36

37 实 验 室 检 查 B 细 胞 缺 陷 : 血 清 IgG A M 水 平 测 定, 与 当 地 同 龄 正 常 人 群 血 清 含 量 (X±2S) 相 比 较 若 IgG 含 量 低 于 正 常 低 限, 则 作 IgG 亚 类 检 测 同 族 血 型 凝 集 素 测 定 :1 岁 以 上 非 AB 血 型 者, 抗 A, 抗 B 的 同 种 血 凝 素 效 价 低 于 1:4, 说 明 对 抗 原 刺 激 后 缺 乏 以 IgM 类 为 主 的 抗 体 缺 乏 嗜 异 凝 集 素 也 具 有 同 样 意 义 大 于 2 岁 小 儿 抗 链 球 菌 溶 血 素 O 效 价 <1:10, 提 示 抗 体 缺 陷 抗 体 反 应 : 接 种 破 伤 风 白 喉 风 疹 流 感 杆 菌 伤 寒 肺 炎 球 菌 疫 苗 后, 做 皮 肤 锡 克 试 验 ( 阳 性 为 特 异 性 抗 体 缺 乏 ) 或 相 应 特 异 性 抗 体 测 定 B 细 胞 计 数 :CD 19 或 CD 20 单 克 隆 抗 体, 正 常 在 外 周 血 单 个 核 细 胞 中 占 20% 左 右 37

38 T 细 胞 缺 陷 T 细 胞 数 量 : 1) 外 周 血 淋 巴 细 胞 绝 对 数, 正 常 值 为 2~ /L,< /L 提 示 T 细 胞 缺 陷 2)T 细 胞 亚 群 计 数 :McAb: McAb, 免 疫 荧 光 技 术, 流 式 细 胞 仪 测 定 CD 3 CD 4 CD 8 绝 对 数 或 比 值 T 细 胞 功 能 : 1) 淋 巴 细 胞 转 化 率 : 丝 裂 原 增 殖 反 应 或 混 合 淋 巴 细 胞 培 养 2) 细 胞 因 子 及 其 受 体 测 定 : 如 IL-2 IFN IFN-γ γ TNF-α, 细 胞 毒 细 胞 功 能 (NK( NK CTL ADCC) 3) 迟 发 皮 肤 过 敏 试 验 (DCH( DCH): 腮 腺 炎 念 珠 菌 破 伤 风 类 毒 素 毛 霉 菌 素 结 核 菌 或 衍 生 物 等 注 入 皮 内,24, 小 时 观 察 反 应, 红 肿 硬 节 6-15mm 为 阳 性,>15, >15mm 为 强 阳 性,<5, <5mm 为 阴 性 DCH 阳 性 提 示 T H 1 细 胞 功 能 正 常 4) 酶 测 定 : 周 围 血 红 细 胞 ADA PNP PNP 38

39 吞 噬 细 胞 缺 陷 外 周 血 中 中 性 粒 细 胞 计 数 < /L 者 为 高 危 易 感 病 人 硝 基 四 唑 氮 蓝 (NBT( NBT) 还 原 试 验, 内 毒 素 刺 激 中 性 粒 细 胞 后, 正 常 还 原 率 >90%,<1% 提 示 酶 缺 乏, 慢 性 肉 芽 肿 病 白 细 胞 趋 化 试 验 吞 噬 功 能 测 定 39

40 补 体 缺 陷 血 清 C 3 含 量 测 定, 反 映 体 内 补 体 激 活 情 况 总 补 体 溶 血 力 (CH( 50 ) 测 定, 反 映 参 与 补 体 经 典 激 活 的 各 成 分 依 次 激 活 后 的 总 活 性 40

41 治 疗 ( 一 ) 一 般 治 疗 保 护 性 隔 离, 采 取 有 效 措 施 预 防 感 染 加 强 家 庭 宣 教 以 增 强 父 母 及 患 儿 对 抗 疾 病 的 信 心 加 强 营 养, 供 给 充 足 的 脂 肪 蛋 白 碳 水 化 合 物 维 生 素 微 量 元 素, 提 倡 母 乳 喂 养 合 并 感 染 时 应 用 合 适 的 抗 生 素 治 疗 下 呼 吸 道 慢 性 感 染 者, 应 定 期 作 肺 功 能 检 查 对 症 治 疗, 如 WAS 患 儿 发 生 血 小 板 减 少 性 严 重 出 血, 可 输 新 鲜 血 小 板 胸 腺 发 育 不 全 综 合 征 出 现 低 钙 抽 搐 时 应 补 充 钙 剂 及 VitD 或 甲 状 旁 腺 素 一 般 不 作 扁 桃 体 和 淋 巴 结 切 除 术, 脾 切 除 术 为 禁 忌, 糖 皮 质 激 素 类 药 物 应 慎 用 41

42 ( 二 ) 替 代 治 疗 补 其 所 缺, 可 使 免 疫 功 能 得 到 改 善, 但 不 持 久 静 脉 注 射 丙 种 球 蛋 白 (IVIG( IVIG) 适 用 于 低 IgG 血 症 剂 量 为 每 月 一 次 静 注 IVIG100~600mg/kg 持 续 终 身 新 鲜 血 浆 补 充 各 种 Ig 和 补 体,10~20, 10~20ml/kg 输 红 细 胞 内 有 大 量 嘌 呤 核 苷 磷 酸 酶 (PNP( PNP) 和 腺 苷 脱 氨 酶 (ADA( ADA), 因 而 用 洗 涤 红 细 胞 可 以 治 疗 PNP,ADA 缺 陷 症 患 者 输 白 细 胞 用 于 治 疗 吞 噬 功 能 缺 陷, 伴 严 重 感 染 者 细 胞 因 子 1) ) 胸 腺 素 thymosin, 1mg/kg.d, 渐 增 加 至 4mg/kg, 症 状 改 善 后, 逐 渐 减 至 1mg/kg. 周, 长 期 治 疗 2) ) 转 移 因 子 transfer factor 疗 效 有 争 议 3) ) 其 他 IL-2 IFN IFN 等 42

43 ( 三 ) 免 疫 重 建 移 植 免 疫 器 官 组 织 细 胞 或 基 因 片 断, 再 建 免 疫 功 能 骨 髓 移 植 (bone marrow transplantation,bmt BMT) 至 1997 年 已 有 近 千 例 原 发 性 免 疫 缺 陷 患 儿 接 受 了 骨 髓 移 植 同 种 异 体 同 型 合 子 BMT: 取 自 同 胞 兄 弟,HLA, HLA-A 和 HLA-B 同 源, 混 合 淋 巴 细 胞 培 养 (MLC) 无 反 应 的 骨 髓 为 供 体 若 患 儿 尚 存 在 部 分 T 细 胞 功 能,MLC, 呈 阳 性 反 应 时, 于 移 植 前 后 均 应 给 予 免 疫 抑 制 治 疗 同 种 异 体 半 合 子 BMT: 在 同 胞 中 仅 有 1/4 机 会 为 同 型 合 子, 为 此 可 采 用 同 种 异 体 半 合 子 骨 髓 供 体, 常 为 家 庭 成 员 父 母 或 兄 弟 B 细 胞 移 植 的 成 功 率 较 T 细 胞 移 植 低, 且 常 发 生 慢 性 GVRH 无 关 供 体 骨 髓 移 植 (matched( unrelated marrow donor, MUD) : 随 着 一 些 国 家 和 地 区 骨 髓 库 的 建 立, 无 关 供 体 骨 髓 移 植 变 为 可 能 MUD 移 植 可 不 必 移 除 T 细 胞, 但 在 移 植 后 均 应 接 受 免 疫 抑 制 治 疗 MUD 移 植 成 功 率 约 为 50%,5 岁 以 内 接 受 移 植 者, 成 功 率 可 达 85% 43

44 2. 干 细 胞 移 植 (stem cell transplantation) (1) 脐 血 干 细 胞 移 植 : 脐 血 富 含 造 血 干 细 胞, 可 作 为 免 疫 重 建 的 干 细 胞 重 要 来 源 无 关 供 体 配 型 脐 血 干 细 胞 移 植 后 GVRH 较 无 关 供 体 配 型 骨 髓 移 植 为 轻 也 是 选 用 该 方 法 的 原 因 无 关 供 体 配 型 移 植 无 论 是 脐 血 或 骨 髓, 均 应 进 行 移 植 前 后 免 疫 抑 制 治 疗, 故 使 免 疫 功 能 重 建 延 迟 和 增 大 继 发 感 染 的 机 会 同 胞 纯 合 子 脐 血 干 细 胞 移 植 则 可 不 必 进 行 免 疫 抑 制 治 疗, 因 此 成 功 率 明 显 增 高 (2)) 外 周 血 干 细 胞 移 植 : 将 CD + 34 细 胞 分 离, 在 体 外 无 菌 扩 增 或 定 向 培 养 后, 再 静 脉 输 注 患 儿, 目 前 尚 处 于 实 验 阶 段 44

45 胸 腺 组 织 移 植 1) 胎 儿 胸 腺 组 织 移 植 : 将 14 周 以 内 的 胚 胎 胸 腺 植 于 腹 膜 下 或 皮 下 用 于 治 疗 细 胞 免 疫 缺 陷 病, 尤 其 是 胸 腺 发 育 不 全 症 胎 儿 胸 腺 移 植 后 很 快 ( 常 在 数 天 内 ) 出 现 胸 腺 重 建 的 表 现, 并 持 续 存 在 胎 儿 胸 腺 组 织 来 之 不 易, 使 胸 腺 移 植 的 使 用 受 到 很 大 限 制 2) 胸 腺 上 皮 细 胞 培 养 物 移 植 : 胸 腺 组 织 培 养 8~9 天, 淋 巴 细 胞 和 吞 噬 细 胞 均 死 亡, 仅 留 下 胸 腺 上 皮 细 胞, 即 能 分 泌 胸 腺 素, 又 不 发 生 GVHR, 可 用 于 改 善 T 细 胞 功 能 45

46 4. 胎 肝 移 植 : 胎 肝 中 含 有 多 能 干 细 胞 ( 第 4 周 出 现 ),12 周 出 现 具 有 免 疫 活 性 的 淋 巴 细 胞, 选 择 合 适 的 胎 龄 既 能 减 少 GVHR, 又 达 到 免 疫 重 建 的 目 的 一 般 用 8~10 周 的 胎 儿 的 肝 脏, 血 型 匹 配 即 可, 制 成 单 细 胞 悬 液 10 5 ~10 8 /ml, 静 脉 输 注 46

47 5.. 基 因 治 疗 许 多 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 的 突 变 基 因 已 被 克 隆, 其 突 变 位 置 已 经 确 立, 这 给 基 因 治 疗 打 下 了 基 础 将 正 常 的 目 的 基 因 片 段 整 合 到 患 儿 干 细 胞 基 因 组 内 ( 基 因 转 化 ), 被 目 的 基 因 转 化 的 细 胞 经 过 有 丝 分 裂, 使 转 化 的 基 因 片 段 能 在 患 儿 体 内 复 制 而 持 续 存 在, 并 发 挥 功 能 理 论 上 讲, 凡 骨 髓 移 植 成 功 的 疾 病 均 是 基 因 治 疗 的 指 征 主 要 程 序 包 括, 分 离 脐 血 外 周 血 或 骨 髓 中 的 CD + 34 细 胞, 体 外 在 生 长 因 子 和 辅 助 细 胞 存 在 下, 使 其 扩 增 又 不 进 行 分 化 ( 即 保 持 CD + 34 细 胞 的 原 始 特 征 ); 在 体 外,CD, + 34 与 带 有 目 的 基 因 的 载 体 病 毒 共 培 养, 使 CD + 34 细 胞 被 目 的 基 因 转 化, 将 目 的 基 因 转 化 的 CD + 34 细 胞 静 脉 输 入 患 者 体 内 CD 34 47

48 治 疗 中 应 注 意 问 题 : 选 择 性 IgA 缺 乏 患 者 应 避 免 输 血 和 血 制 品 以 及 使 用 丙 种 球 蛋 白, 因 其 含 有 IgA, 可 诱 导 患 儿 产 生 抗 IgA 抗 体 ( 属 IgG 2 类 ) 已 确 诊 为 T 细 胞 缺 陷 患 儿 不 宜 输 新 鲜 血 制 品, 以 防 发 生 移 植 物 抗 宿 主 反 应 (GVHR), 必 需 输 血 或 新 鲜 血 制 品 时, 应 先 用 放 射 线 (2000~3000rad) 处 理, 血 制 品 还 要 严 格 筛 查 CMV, 以 防 血 源 性 CMV 感 染 有 T 细 胞 缺 陷 患 儿 应 禁 种 活 疫 苗, 不 宜 口 服 灰 髓 炎 疫 苗, 以 防 发 生 严 重 感 染 有 一 定 抗 体 反 应 者 可 考 虑 给 予 死 疫 苗 接 种, 有 些 病 例 需 长 期 给 予 抗 菌 药 物 以 预 防 感 染 48

49 较 常 见 的 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 以 抗 体 缺 陷 为 主 的 免 疫 缺 陷 病 1.X 连 锁 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 (X-linked agammaglobulinaemia, XLA) 常 见 变 异 型 免 疫 缺 陷 病 (common variable immunodeficiency, CVID) 婴 儿 暂 时 性 低 丙 种 球 蛋 白 血 症 (infants trensient hypogammaglobulinemia ) 选 择 性 IgA 缺 陷 (selective IgA deficiency) 49

50 X 连 锁 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 (XLA( XLA), 又 称 Bruton 病, 因 定 位 于 Xq 上 的 Bruton 酪 氨 酸 激 酶 (btk( btk) 基 因 缺 失 或 突 变, 使 B 细 胞 发 育 受 阻 于 原 B 细 胞, 极 少 成 熟 B 细 胞 (CD ,CD 19 发 病 年 龄 :6: 个 月 以 后 + 19,SIg + B 细 胞 少 于 2%) 性 别 : 男 孩,XR, XR, 有 1/3 患 儿 找 不 到 阳 性 家 族 史 反 复 化 脓 性 感 染, 以 呼 吸 道 为 主, 也 有 全 身 性 感 染 病 毒 感 染 过 程 和 对 活 病 毒 疫 苗 的 反 应 均 正 常 50

51 伴 自 身 免 疫 病 :1/3: 出 现 幼 年 类 风 湿 关 节 炎 可 伴 发 恶 性 肿 瘤 扁 桃 体 淋 巴 结 腺 样 体 发 育 不 良 实 验 室 : 外 周 血 B 细 胞 极 少 或 缺 如 (<5/1000( 个 淋 巴 细 胞 ) 浆 细 胞 亦 缺 乏 淋 巴 器 官 生 发 中 心 缺 如, 血 Ig 均 明 显 下 降 或 缺 如 (IgG( IgG<2g/L,IgA<0.1g/L); T 细 胞 数 量 和 功 能 正 常 男 孩 低 Ig 血 症 者, 均 应 进 行 btk 基 因 筛 查 分 析 可 确 诊 本 病 终 身 IVIG 治 疗 本 病 有 效, 骨 髓 干 细 胞 移 植 可 能 有 效, 基 因 治 疗 在 探 索 之 中 51

52 常 见 变 异 型 免 疫 缺 陷 病 (CVID( CVID) 为 一 组 病 因 不 清, 表 现 为 Ig 低 下 的 综 合 征, 病 变 严 重 程 度 一 般 低 于 XLA 发 病 年 龄 : 常 发 生 于 年 长 儿 或 成 人 性 别 : 男 女 均 可 发 病 遗 传 方 式 不 定, 可 为 常 染 色 体 隐 性 或 显 性 遗 传, 也 可 为 X- 连 锁, 常 见 为 无 遗 传 家 系 的 散 发 病 例 反 复 呼 吸 道 感 染 为 其 特 征 外 周 淋 巴 结 肿 大 和 脾 肿 大 自 身 免 疫 性 疾 病 淋 巴 系 统 肿 瘤 和 胃 肠 道 恶 性 瘤 的 发 生 率 很 高 B 细 胞 Ig 基 因 表 达 及 Ig 合 成 分 泌 无 异 常, 但 B 细 胞 数 量 可 能 减 少, 患 儿 血 清 IgG A 显 著 低 于 正 常 同 龄 人,SIgA, 水 平 亦 低 下 T 细 胞 功 能 也 异 常, 如 CD4/CD8 细 胞 比 率 IL IL-2 IL-5 和 IFNγ 活 性 下 降 52

53 婴 儿 暂 时 性 低 丙 种 球 蛋 白 血 症 母 体 产 生 抗 胎 儿 Ig 的 抗 体, 通 过 胎 盘 破 坏 或 抑 制 新 生 儿 产 生 的 Ig, 使 出 生 后 一 段 时 间 内 血 清 IgG IgA IgA IgMIgM 均 低 下 发 病 特 点 与 先 天 性 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 相 似 自 限 性, 患 儿 产 生 Ig 的 功 能 推 迟 到 生 后 9-18 个 月, 至 2~4 岁 时 达 正 常 水 平 血 清 Ig 量 低 下, 但 仍 能 合 成 低 水 平 的 血 型 物 质 抗 体 骨 髓 和 淋 巴 组 织 中 可 找 到 浆 细 胞 53

54 选 择 性 IgA 缺 陷 本 病 发 病 机 制 不 明, 可 能 与 TH2 细 胞 对 B 细 胞 合 成 IgA 调 控 失 调 有 关, 部 分 病 例 为 常 染 色 体 隐 性 或 显 性 遗 传 较 为 常 见, 在 白 种 人 发 病 率 约 1/500~1500,, 日 本 人 为 1/18500,, 中 国 人 约 为 1/5000~10000 轻 症 患 儿 可 无 症 状 或 在 婴 儿 期 发 生 反 复 呼 吸 道 感 染 及 肠 道 泌 尿 道 感 染 男 女 均 可 发 病, 家 族 中 可 有 数 人 发 病, 多 数 人 能 活 到 壮 年 和 老 年, 部 分 病 例 血 清 IgA 可 逐 渐 升 至 正 常 水 平 54

55 可 伴 发 自 身 免 疫 性 疾 病, 哮 喘 和 肠 吸 收 不 良 血 清 IgA 低 于 0.05g/L g/l,igm IgGIgG 正 常 或 升 高, 分 泌 型 IgA 也 明 显 减 少 应 避 免 使 用 丙 种 球 蛋 白, 因 其 含 有 微 量 IgA, 可 诱 导 患 儿 产 生 抗 IgA 抗 体 ( 属 IgG 2 类 ) 而 发 生 对 IgA 的 过 敏 反 应, 但 所 幸 的 是 一 部 分 IgA 缺 陷 病 患 儿 同 时 伴 发 IgG 2 亚 类 缺 陷, 这 些 人 一 般 不 会 发 生 对 IgA 的 过 敏 反 应 55

56 细 胞 免 疫 缺 陷 胸 腺 发 育 不 全 综 合 征 (DiGeorge syndrome) 嘌 呤 核 苷 磷 酸 化 酶 (purine nucleoside phosphorylase, PNP) 缺 陷 56

57 胸 腺 发 育 不 全 综 合 征 (DiGeorge( syndrome) 为 一 系 列 基 因 异 常 的 综 合 征, 约 80%~90% 病 例 伴 有 染 色 体 22q11 q11-pter 缺 失 这 段 连 续 基 因 缺 失 引 起 心 脏 畸 形 (Cardiac abnormalitis) 面 部 异 常 (Abnormal facies) 胸 腺 发 育 不 良 (Thymic hypoplasia), 腭 裂 (Cleft palate) 和 低 钙 血 症 (Hypocalcemia), 故 称 为 CATCH22 患 儿 生 后 将 发 生 低 钙 惊 厥, 因 甲 状 旁 腺 功 能 低 下 I-IIII 咽 弓 受 累 时, 出 现 特 殊 面 容 : 眼 距 宽 上 唇 短 小 下 颌 ( 鱼 样 嘴 ) 及 耳 位 低 并 有 切 迹 等 III-IV IV 咽 弓 发 育 不 良 导 致 先 天 性 心 脏 病, 如 大 血 管 转 位, 法 乐 四 联 症 57

58 胸 腺 缺 如 使 T 细 胞 数 量 减 少 患 儿 易 于 病 毒 感 染 胸 腺 体 积 变 小 或 萎 缩 而 代 以 外 胚 叶 组 织, 但 本 病 免 疫 缺 陷 表 现 轻, 部 分 缺 失 者 上 述 表 现 仅 部 分 出 现, 称 为 不 全 性 胸 腺 发 育 不 全 仅 约 20% 的 病 例 出 现 T 细 胞 功 能 异 常, 多 数 患 儿 随 年 龄 增 长,T, 细 胞 缺 陷 可 自 行 恢 复 至 正 常 X 线 无 胸 腺 阴 影 化 验 : 细 胞 免 疫 功 能 低 下, 体 液 免 疫 功 能 正 常 治 疗 : 用 胸 腺 素 胸 腺 移 植, 禁 用 减 毒 活 疫 苗 或 输 血 58

59 嘌 呤 核 苷 磷 酸 化 酶 (purine( nucleoside phosphorylase,, PNP) 缺 陷 PNP 存 在 于 淋 巴 细 胞 红 细 胞 纤 维 细 胞 内,PNP, 缺 乏 导 致 毒 性 中 间 代 谢 产 物 脱 氧 三 磷 酸 鸟 苷 (dgtp( dgtp) 累 积, 对 淋 巴 细 胞, 尤 其 是 T 细 胞 损 伤 尤 为 严 重 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 第 9 号 染 色 体 相 应 基 因 缺 陷 反 复 感 染,6, 个 月 以 内 发 病 由 于 PNP 低 下, 出 现 神 经 系 统 症 状, 瘫 痪 震 颤 共 济 失 调 化 验 : 细 胞 免 疫 低 下, 体 液 免 疫 正 常 RBC 内 PNP 水 平 低 下, 血 和 尿 中 尿 酸 含 量 明 显 减 少 治 疗 : 输 RBC 59

60 联 合 免 疫 缺 陷 病 (combined immunodeficiency,cid) 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 (severe( combined immunodeficiency, SCID) (1)T 细 胞 缺 陷,B, 细 胞 正 常 SCID(T - B + SCID) (2)T 和 B 细 胞 均 缺 如 SCID(T - B - SCID) 腺 苷 脱 氨 酶 (ADA( ADA) 缺 陷 湿 疹 - 血 小 板 减 少 伴 免 疫 缺 陷 (Wiskott( Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) 共 济 失 调 毛 细 血 管 扩 张 综 合 征 (ataxia( ataxia-telangiectasia, AT) 60

61 严 重 联 合 免 疫 缺 陷, SCID, 分 为 两 组 : T 细 胞 缺 陷,B, 细 胞 正 常 SCID(T - B + SCID) X 连 锁 或 常 染 色 体 T - B + SCID : 病 因 为 定 位 于 X 13.1 q 上 的 白 细 胞 介 素 2 受 体 r 链 (IL( IL-2Rr) 基 因 突 变 ; 或 是 由 于 细 胞 内 激 酶 Jak3 基 因 突 变 导 致 SCID 生 后 1~2 个 月 发 病 早 期 反 复 严 重 霉 菌 细 菌 和 病 毒 感 染 及 发 生 移 植 物 抗 宿 主 反 应 (GVHR( GVHR) 可 伴 有 自 身 免 疫 病 和 恶 性 肿 瘤 外 周 血 T 细 胞 缺 乏 或 明 显 减 少,B, 细 胞 可 正 常 或 增 高, 但 血 清 IgM,IgA IgA,IgGIgG 水 平 低, 淋 巴 细 胞 增 殖 活 性 低 多 在 1 岁 内 死 于 严 重 感 染 病 情 轻 重 取 决 于 基 因 突 变 位 点 和 性 质 骨 髓 移 植 在 本 病 的 成 功 率 可 达 90% 61

62 T 和 B 细 胞 均 缺 如 SCID(T - B - SCID) 腺 苷 脱 氨 酶 (adenosine deaminase, ADA) 缺 陷 :ADA 存 在 于 淋 巴 细 胞 红 细 胞 中 基 因 突 变,ADA 缺 乏 引 起 嘌 呤 旁 路 和 甲 基 化 旁 路 的 中 间 代 谢 产 物 脱 氧 三 磷 酸 腺 苷 (datp) 和 S- 腺 苷 同 型 半 亮 氨 酸 (S-adenosyl homocysteine) 堆 积, 它 们 具 有 细 胞 毒 效 应, 抑 制 T B 细 胞 增 殖 和 分 化 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 位 于 22 号 染 色 体 上 相 应 基 因 缺 失 或 点 突 变 多 数 病 例 早 年 发 病, 若 基 因 突 变 位 点 影 响 ADA 功 能 较 少, 即 可 在 年 长 儿 和 成 人 发 病, 症 状 也 轻 主 要 症 状 为 反 复 感 染 骨 骼 异 常 : 肋 软 骨 突 出, 骨 盆 发 育 不 良, 脊 椎 扁 平, 长 骨 干 骺 端 不 整 齐 实 验 室 : 细 胞 及 体 液 免 疫 低 下,RBC 中 ADA 水 平 低 下 治 疗 : 输 RBC 62

63 湿 疹 - 血 小 板 减 少 伴 免 疫 缺 陷 (Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) WAS 蛋 白 存 在 于 造 血 干 细 胞 及 由 其 分 化 而 来 的 细 胞 的 细 胞 浆 中, 其 功 能 可 能 与 细 胞 内 信 息 传 递 和 细 胞 骨 架 再 组 建 等 有 关 WAS 蛋 白 基 因 突 变 或 缺 失, 使 淋 巴 细 胞, 血 小 板 功 能 异 常 XR:WAS 蛋 白 (WASP) 编 码 基 因 位 于 Xq11.22 早 期 表 现 为 出 生 后 即 有 出 血 倾 向, 皮 肤 瘀 点, 血 便, 颅 内 出 血 ; 63

64 湿 疹 可 轻 可 重, 可 局 限 于 面 部 ; 肝 脾 肿 大 及 反 复 或 慢 性 感 染 是 另 一 特 征, 淋 巴 瘤 和 自 身 免 疫 性 血 管 炎 发 生 率 高 实 验 室 发 现 IgM 下 降,IgA IgE 上 升 而 IgG 正 常 ; 抗 体 反 应 差, 抗 同 族 凝 集 素 效 价 低 下, 淋 巴 细 胞 增 殖 反 应 和 吞 噬 细 胞 趋 化 功 能 降 低, 血 小 板 数 量 减 少, 体 积 变 小 本 病 在 采 用 骨 髓 移 植 前, 多 数 患 儿 在 3 岁 左 右 因 严 重 出 血 或 感 染 死 亡 64

65 共 济 失 调 毛 细 血 管 扩 张 综 合 征 (ataxia( ataxia-telangiectasia,, AT) 该 病 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 缺 陷 基 因 位 于 11 号 染 色 体 长 臂 的 补 体 基 因 组 分 内 进 行 性 小 脑 共 济 失 调, 舞 蹈 样 动 作, 智 能 发 育 不 良 眼 结 膜 和 皮 肤 的 毛 细 血 管 扩 张, 常 发 生 于 耳 垂 和 球 结 合 膜 出 现 反 复 呼 吸 道 感 染 血 清 甲 胎 蛋 白 增 高 见 于 95% 的 病 例 早 期 免 疫 缺 陷 不 明 显, 后 期 约 70% 病 例 免 疫 功 能 异 常 不 同 程 度 血 清 IgG 2 IgG 4 IgA 和 IgE 下 降 甚 或 缺 如, 抗 体 反 应 下 降 ;T; 细 胞 数 量 和 功 能 多 有 减 弱 患 儿 易 患 肿 瘤, 且 常 为 其 死 因 65

66 吞 噬 细 胞 缺 陷 慢 性 肉 芽 肿 病 (chronic grannlomatous, CGD) 有 X- 连 锁 和 常 染 色 体 隐 性 遗 传 两 类 X 连 锁 的 临 床 表 现 较 重, 常 染 色 体 隐 性 遗 传 者 则 症 状 轻 微 X- 连 锁 CGD 是 由 于 还 原 型 辅 酶 II(NADPH) 氧 化 酶 的 组 成 部 分 基 因 突 变, 不 能 产 生 超 氧 根 单 态 氧 和 H 2 O 2, 部 分 病 人 为 Xp21 缺 失 所 致 表 现 为 吞 噬 细 胞 杀 菌 功 能 减 弱, 导 致 慢 性 化 脓 性 感 染, 形 成 肉 芽 肿, 尤 其 多 见 于 淋 巴 结 肝 肺 和 胃 肠 道 病 原 菌 为 葡 萄 球 菌 大 肠 杆 菌 和 霉 菌 等 2/3 病 例 于 1 岁 以 内 发 病, 以 肺 部 皮 肤 葡 萄 球 菌 感 染 尤 为 严 重 四 唑 氮 蓝 染 料 试 验 (NBT) 可 作 为 本 病 的 初 筛, 进 一 步 确 诊 有 赖 于 NADPH 氧 化 酶 活 性 测 定 及 基 因 分 析 治 疗 原 则 为 预 防 和 治 疗 感 染 骨 髓 移 植 和 基 因 治 疗 已 有 成 功 的 病 例 66

67 甘 露 糖 结 合 蛋 白 (mannose, MBL) 缺 陷 MBL 属 于 凝 集 素 (collectin) 家 族, 在 宿 主 尚 未 获 得 特 异 性 免 疫 能 力 之 前, 它 的 抗 感 染 作 用 尤 其 重 要 2 岁 以 前 的 婴 儿, 获 得 性 抗 体 反 应 尚 不 完 善 时,MBL 在 保 护 宿 主 免 受 感 染 中 具 有 重 要 意 义 未 成 熟 儿 MBL 水 平 较 成 人 为 低, 尤 以 中 国 未 成 熟 儿 更 低 足 月 新 生 儿 血 浆 MBL 的 含 量 应 与 成 人 相 同 因 此, 可 筛 查 脐 血 中 含 量 MBL 的 基 因 突 变 率, 高 加 索 人 为 0.17, 丹 麦 人 0.13, 中 国 香 港 人 0.11; 其 基 因 缺 陷 致 低 MBL 血 症 发 生 率 为 5%~7% MBL 缺 陷 可 导 致 对 各 种 感 染, 特 别 是 胞 外 菌 易 感 性 增 加, 突 出 表 现 为 婴 幼 儿 的 反 复 呼 吸 道 感 染 MBL 缺 陷 还 可 以 导 致 各 种 的 自 身 免 疫 病, 如 SLE, KD, JIA 等 67

68 病 例 1 病 例 介 绍 男 孩,3, 岁 以 间 断 发 热 伴 腿 疼 2 个 月 为 主 诉 入 院 该 患 儿 平 素 体 弱, 经 常 发 热, 每 年 患 肺 炎 2-3 次, 经 常 腹 泻 此 次 2 个 月 来 间 断 发 热, 体 温 37~38 双 侧 膝 盖 和 踝 部 腿 痛, 伴 红 肿 有 周 身 皮 疹 时 隐 时 现 家 族 史 中 其 母 亲 曾 婚 嫁 3 次, 共 生 育 有 儿 女 5 人, 2 女 3 男,2, 个 女 儿 均 健 康,3, 个 男 孩 分 属 于 3 个 不 同 的 父 亲, 前 两 个 男 孩 均 在 1-2 岁 时 以 同 样 病 症 发 病, 不 治 身 亡 68

69 体 格 检 查 : 营 养 发 育 可, 轻 度 贫 血 貌 颈 部 散 在 脓 疱 及 结 痂 疹, 躯 干 可 见 散 在 充 血 性 斑 疹 未 触 及 浅 表 淋 巴 结, 咽 充 血, 扁 桃 体 不 大 双 肺 呼 吸 音 粗 糙, 有 少 许 干 罗 音 腹 平 软, 肝 脾 未 扪 及 双 膝 关 节 踝 关 节 红 肿, 活 动 受 限 69

70 实 验 室 检 查 :Hb 99g/L,WBC /L, N 0.51,L L 0.49,PLT /L, 血 清 IgG, IgA,IgM IgM 均 侧 不 出, 淋 巴 细 胞 转 化 率 68%,E 玫 瑰 花 形 成 试 验 60%,, 血 清 蛋 白 电 泳 :γ: 球 蛋 白 区 空 缺 骨 髓 涂 片 : 感 染 骨 髓 像, 未 找 到 浆 细 胞 双 下 肢 X 线 片 : 双 膝 关 节 踝 关 节 附 近 软 组 织 肿 胀, 骨 骺 部 骨 质 稀 疏 初 步 诊 断 :X: 连 锁 无 丙 种 球 蛋 白 血 症, 因 患 儿 家 长 坚 决 要 求 出 院, 未 作 进 一 步 检 查 出 院 后 失 去 随 访 70

71 病 例 2 男 孩,7, 岁 以 反 复 口 腔 溃 疡, 上 腹 痛 2 年 余, 于 1987 年 5 月 就 诊 于 我 院 儿 科 门 诊 患 儿 从 生 后 7 个 月 起 患 肺 炎, 以 后 经 常 患 上 呼 吸 道 感 染 和 肺 炎 在 1.5 岁 时 患 中 耳 炎 一 次, 持 续 约 3 个 月 近 2 年 持 续 口 腔 溃 疡, 上 腹 灼 痛, 进 食 困 难, 偶 有 呕 吐 无 腹 泻, 时 有 发 热 37~38 体 格 检 查 : 营 养 发 育 差, 体 重 13kg kg, 消 瘦 轻 度 贫 血 貌, 未 触 及 浅 表 淋 巴 结 口 腔 粘 膜 破 溃, 覆 以 白 色 乳 酪 样 物, 扁 桃 体 不 大 双 肺 散 在 干 鸣 音, 心 无 杂 音 腹 平 软, 肝 脾 未 扪 及 71

72 实 验 室 检 查 :WBC: /L, S 0.62, L 0.36, M 0.02 患 儿 一 岁 时 化 验 各 种 免 疫 球 蛋 白 均 为 0,, 此 次 仍 然 测 不 出, 淋 巴 细 胞 转 化 率 58%,E 玫 瑰 花 形 成 试 验 62% 粪 便 涂 片 可 见 真 菌 菌 丝, 便 培 养 有 白 色 念 珠 菌 生 长 钡 餐 透 视 呈 食 管 炎 样 改 变 初 步 诊 断 : 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 - X 连 锁 无 丙 种 球 蛋 白 血 症, 鹅 口 疮, 消 化 道 霉 菌 感 染, 霉 菌 性 食 管 炎 家 长 拒 绝 住 院 治 疗, 半 月 后 患 儿 死 亡 72

73 病 例 3 男 孩,6, 个 月 以 皮 肤 血 肿 为 主 诉 入 院 患 儿 于 来 诊 前 3 天 发 热 38.2,, 注 射 一 针 退 烧 针 后, 次 日 发 现 右 臀 部 注 射 部 位 出 现 一 个 血 肿, 逐 渐 增 大 患 儿 足 月 顺 产, 平 素 体 弱, 经 常 感 冒 发 热, 生 后 反 复 腹 泻, 时 有 血 便, 各 种 治 疗 效 果 不 佳 生 后 不 久 于 头 面 部 出 现 湿 疹, 迁 延 不 愈, 时 有 结 痂 或 渗 出, 颈 部 前 胸 曾 有 脓 疱 疮, 当 地 静 点 消 炎 药 后 好 转 家 族 史 中 有 一 位 舅 舅 1 岁 左 右 患 病 夭 折, 据 其 外 祖 母 回 忆, 该 舅 舅 幼 时 一 直 患 有 湿 疹 及 腹 泻, 时 轻 时 重, 从 未 治 愈 过, 直 至 便 血, 不 治 身 亡 73

74 体 格 检 查 : 营 养 发 育 一 般, 轻 度 贫 血 貌 头 面 颈 部 腘 窝 及 前 胸 后 背 均 可 见 湿 疹, 毛 发 部 可 见 黄 色 渗 出 性 结 痂, 颈 部 可 见 脓 疱 后 结 痂 前 胸 散 在 出 血 点 心 肺 正 常, 腹 软, 肝 肋 下 3 cm,, 剑 下 4cm,Ⅰ 硬, 脾 肋 下 2cm,Ⅰ 硬 右 臀 部 外 上 可 见 一 个 直 径 7cm 血 肿, 隆 起 于 皮 肤, 无 波 动 感, 触 痛 明 显 双 足 部 散 在 瘀 斑 实 验 室 检 查 :WBC: /L, L 0.22, S 0.67, E 0.11, RBC /L, Hb 98 g/l, PL /L, 血 块 退 缩 试 验 显 示 退 缩 不 良 大 便 常 规 正 常, 隐 血 试 验 阴 性, 便 肠 道 菌 群 分 析 显 示 重 度 失 调 血 清 IgG 正 常,IgA, 增 高,IgM, 明 显 降 低,IgE, 增 高 淋 巴 细 胞 转 化 率 明 显 降 低 (35%( 35%), ),E 玫 瑰 花 形 成 降 低 (46% 46%) 入 院 诊 断 : 湿 疹 血 小 板 减 少 伴 免 疫 缺 陷 (WAS( WAS) 74

75 治 疗 措 施 1. 入 院 后 间 断 输 入 血 小 板 4 次, 每 次 1 单 位, 使 血 小 板 达 到 正 常 水 平 2. 静 脉 给 予 头 孢 氨 噻 肟 钠 治 疗 感 染 3. 口 服 思 密 达 收 敛 止 泻, 同 时 给 予 大 剂 量 肠 道 微 生 态 制 剂, 调 整 肠 道 菌 群 4. 住 院 期 间 静 脉 输 注 丙 种 球 蛋 白 每 周 1 次, 连 2 次, 每 次 2.5g (400mg/kg) 经 上 述 治 疗 后, 患 儿 未 再 出 现 新 鲜 出 血 现 象 住 院 一 周 后, 体 温 转 平 稳, 但 仍 有 腹 泻 继 续 治 疗 至 腹 泻 好 转, 患 儿 家 长 要 求 出 院, 住 院 天 数 :16: 天 出 院 后 未 能 取 得 联 系, 失 去 随 访 75

76 病 例 4 赵, 男,2 月 主 诉 间 断 发 热 伴 肛 周 红 肿 1 月 余 现 病 史 足 月 顺 产, 生 后 不 久 起 间 断 发 热, 体 温 37.5~39 不 等 人 工 喂 养, 经 常 腹 泻, 大 便 为 不 消 化 样, 带 奶 瓣, 有 时 带 粘 液, 每 日 7~10 次, 每 次 量 不 多 生 后 10 余 天 起, 肛 门 周 围 红 肿, 渐 加 重, 曾 于 当 地 医 院 诊 断 为 肛 周 脓 肿, 给 予 脓 肿 切 开 引 流, 至 今 不 愈 无 呕 吐, 无 关 节 肿 痛, 无 周 身 皮 疹 病 后 曾 在 当 地 医 院 行 各 种 抗 生 素 治 疗, 效 果 不 显 生 后 第 3 天 曾 出 现 黄 疸, 经 治 疗 于 40 天 后 消 退 家 族 史 患 儿 父 亲 39 岁, 母 亲 36 岁 身 体 均 健 康, 并 否 认 其 双 方 家 族 中 有 特 殊 病 史 该 患 儿 为 第 4 胎, 第 4 产 第 1 胎 第 2 胎 均 为 男 孩, 均 于 生 后 不 久 出 现 腹 泻 发 热 咳 嗽 等 症 状, 分 别 于 生 后 2 个 月 和 6 个 月 不 治 身 亡 第 3 胎 为 一 女 孩, 现 已 6 岁, 身 体 健 康 76

77 体 格 检 查 体 温 38.3, 体 重 3.5kg 营 养 发 育 差, 轻 度 贫 血 貌 无 皮 疹, 颈 部 可 触 及 直 径 0.5cm 的 浅 表 淋 巴 结, 咽 充 血, 扁 桃 体 不 大 双 肺 呼 吸 音 粗 糙, 有 少 许 干 罗 音 腹 平 软, 肝 肋 下 2cm, 质 软, 脾 未 扪 及 肛 门 及 会 阴 部 红 肿, 肛 周 9 点 处 可 见 一 脓 肿, 已 切 开, 创 面 红, 有 少 量 脓 汁 覆 盖 辅 助 检 查 Hb 8.7g/L,RBC /L, WBC /L, N 0.62,L 0.38,PLT /L; 便 常 规 可 见 1~3 个 白 细 胞 /HP, 便 肠 道 菌 群 分 析 可 见 菌 群 中 度 失 调, 可 见 大 量 霉 菌, 便 细 菌 培 养 为 见 细 菌 生 长 血 培 养 未 见 细 菌 生 长 血 CMV- IgM 抗 体 阳 性, 尿 CMV-DNA 定 量 copy/ml 77

78 进 一 步 检 查 1 免 疫 球 蛋 白 测 定, 血 清 IgG 正 常,IgA,IgM 略 高 于 正 常 ; 2T 细 胞 亚 群 测 定 CD 3 76%, CD 4 45%, CD 8 31% 3 补 体 C3 CD50 含 量 正 常 故 该 患 儿 高 度 怀 疑 诊 断 为 X 连 锁 慢 性 肉 芽 肿 病, 经 抗 感 染 周 身 支 持 疗 法 后, 好 转 出 院 78

79 作 业 : 小 儿 体 液 免 疫 细 胞 免 疫 及 联 合 免 疫 缺 陷 病 感 染 的 特 点 有 何 不 同? 为 什 么? 小 儿 体 液 免 疫 细 胞 免 疫 缺 陷 的 筛 查 方 法? 列 举 小 儿 体 液 免 疫 缺 陷 细 胞 免 疫 缺 陷 及 联 合 免 疫 缺 陷 病 各 一 何 谓 Bruton 病 DiGeorge 综 合 征 WAS? 79

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