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侗壤周
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1 疾病名毛细胞白血病英文名 hairy cell leukemia 缩写别名毛细胞性白血病; 白血病样网状内皮细胞增生 ; 多 hairy-cell leukemia ICD 号 C91.4 概述毛细胞白血病 (hairy cell leukemia,hcl) 是一种少见的 B 淋巴细胞肿瘤, 常以全血细胞减少和脾脏肿大为特点, 约占全部白血病的 2% 本病最早于 1923 年描述, 开始称为白血病样网状内皮细胞增生, 毛细胞的概念自 20 世纪 70 年代中期才开始采用后来逐渐发现 HCL 的毛细胞常有单克隆免疫球蛋白基因重排, 表达 pan-b 细胞分化抗原, 提示 HCL 为一种 B 细胞恶性肿瘤 20 世纪 80 年代中期以前这类疾病对大多数治疗药物无效, 主要的治疗手段是脾切除 20 世纪 80 年代中期发现了一些新的药物 ( 如 2-chlorodeoxyadenosine) 对 HCL 较敏感, 改善了其预后, 目前认为 HCL 是一种有治愈可能的疾病流行病学 HCL 占美国白血病的 2%, 每年约有 600 例新病人非洲及亚洲更为少见, 北京协和医院近 40 余年来, 每年仅发现 2~3 例,HCL 主要发生于中老年, 发病的中数年龄为 52 岁, 男性多于女性, 二者发病为 4 1 病因 HCL 的病因未明, 曾提出人 T 细胞白血病病毒 Ⅱ(HTLV-Ⅱ) EB 病毒感染和 HCL 有关接触射线或有机溶剂者发病率高手相对应的健康人群上述病因均颇有争论, 未获认可因有家族中多例发生 HCL 的报告, 同时部分 HCL 患者分别有 12 号染色体克隆性畸变 14q 5 del(5q13) 等染色体异常, 故认为遗传因素可能与 HCL 发病有关, 但同样未获共识发病机制 HC 存在克隆性 IgH 基因重排, 但从未检出 TCR 基因重排, 故已确定为 B 淋巴细胞来源 HC 表达 B 细胞表面分化抗原, 如 CD19 CD20 CD22 及 sig, 而不表达早期 B 细胞标记 CD10, 提示 HC 是一种中度成熟水平的 B 细胞有作者提出淋巴结边缘区 B 细胞是 HC 的起源细胞, 相当于正常循环中的幼稚 B 淋巴细胞及

2 单核样 B 淋巴细胞同时发现 HC 还表达早期浆细胞标志 PCA-1, 表明其处于前浆细胞阶段 HC 表面可检出多种 Ig 重链, 更支持边缘区 B 细胞可能为恶性 HC 的正常相应细胞癌基因在发病中的作用知之甚少已发现 c-fms 编码的 M-CSF 受体在 HC 呈高表达, 从而可通过 M-CSF 的刺激促进 HC 的增生另发现 HCL 的原癌基因 c- src 产物 pp60, 即一种酪氨酸激酶的水平及活性增高, 导致 HC 的增生 HC 同时表达 IL-2 受体 α 链和 β 链, 而正常 B 细胞只表达 α 链, 或仅同时极低水平表达 β 链 HCL 患者血清中 IL-2 受体水平升高, 且和病情呈正相关, 经干扰素 α 治疗后会下降但 HC 的 IL-2 受体不应答 IL-2 的刺激, 故推测其在 HCL 的发病中不起主要作用 TNFα 能刺激 HC 生长,HC 也能分泌 TNFα, 患者血清 TNFα 水平升高, 且和肿瘤负荷相关, 经干扰素 α 治疗后血清 TNFα 水平下降此外,TNFα 还抑制骨髓的正常造血功能, 故推测 TNFα 在 HCL 的发病中有重要地位 HC 也分泌少量 IL-6, 患者血清 IL-6 水平也升高 TNFα 可刺激 HC 分泌 IL-6, 而 IL-6 具细胞增殖作用, 故提出 TNFα 和 IL-6 在 HCL 的发病中可能起协同作用临床表现 HCL 的特点为脾大, 全血细胞减少和体重减轻,26% 的患者淋巴结肿大周围血中和骨髓内出现形态和大小一致的单核毛细胞, 具有明显的胞浆突起感染为最常见的皮肤损害起源, 占病例的 60% 此外,HCL 常伴发血管炎白血病性皮肤浸润罕见, 在文献报告的 60 例中, 白血病皮肤浸润中本病占 48 例 (8%), 但仅 8 例被活检证实损害通常为红色斑丘疹, 亦可见深部浸润性结节并发症 1. 合并感染 HCL 极易发性粒细胞缺乏而合并感染, 这可能由于肿瘤细胞浸润和巨脾功能亢进, 也可能是细胞受损或单核细胞缺乏等引起的 2. 脾大脾功能亢进部分患者可合并脾破裂 3. 合并骨损害如溶骨表现病理性骨折 4. 合并结节性多动脉炎, 通常在脾切除后发生 5. 合并骨髓纤维化

3 实验室检查 1. 血象约 2/3 的患者有中重度全血细胞减少, 血细胞比容 20%~35%; 轻中度血小板减少常见, 但诊断时血小板 <20 10 /L 的较少 ; 白细胞计数常 < 4 10 /L,10%~15% 的患者白细胞 >10 10 /L, 极少数超过 /L; 淋巴细胞比例显著增高, 但毛细胞的比例变化较大 : 低白细胞者可少于淋巴细胞的 20%, 白细胞 >10 10 /L 的患者毛细胞可以是主要成分毛细胞直径 10~25μm, 胞质淡蓝至灰蓝色, 常有细小和毛样突起核仁明显或模糊, 染色质疏松花边状相差显微镜下, 新鲜活体标本中的毛细胞有细长毛发状的胞质突起 ; 扫描电镜可证实上述发现, 延伸的毛有交叉现象 ; 透射电镜下在胞质内可见到核糖体 - 板层复合物 (RLC) 2. 骨髓象 55% 的患者骨髓增生程度较高,38% 的患者增生程度正常, 另有 7% 左右的患者增生程度减低增生程度减低者常无脾大, 可能为疾病早期, 易误诊为再生障碍性贫血低增生性骨髓纤维化 99% 以上的患者有骨髓浸润, 这种浸润为弥漫性的常表现为蜂房样, 部分表现为局灶性或间质性, 单个细胞表现为煎鸡蛋样, 和其他慢性淋巴细胞增殖性疾病不同骨髓银染证明弥漫性的网状纤维增生, 而无胶原成分, 这可能是骨髓干抽的主要原因 HCL 患者网状纤维增生与毛细胞合成纤维结合素有关 ; 另外, 毛细胞含有纤维结合素受体 (VAL-5), 可以把纤维结合素组装成多聚体 3. 细胞化学和免疫表型毛细胞血管浆内含有酸性磷酸酶的同工酶 -5, 和其他酸性磷酸酶的同工酶不同, 该酶不被酒石酸抑制 95% 以上的 HCL 患者酸性磷酸酶酒石酸实验 (TRAP) 阳性 ( 也有少数其他慢性淋巴细胞增殖性疾病可出现该实验的阳性 ) 最近, 免疫组化技术的应用提高了其特异性其他辅助检查 1. 病理脾 HC 浸润限于红髓, 白髓不受累, 且萎缩 HCL 时虽然血单核细胞减少, 但红髓内组织细胞仍增多此外可见特殊的红细胞湖, 系由 HC 围成的假窦, 中间被红细胞充满肝 HC 主要浸润汇管区及肝窦, 可见血管瘤样假窦形成 2. 影像学少数 HCL 患者骨 X 线检查显示溶骨性损害, 有时在其周围伴骨硬化征象, 患者常诉骨痛肺部感染为 HCL 的常见并发症, 胸部 X 线或 CT 检查可有相应的征象

4 3.B 超检查肝脾肿大, 淋巴结肿大诊断 HCL 的诊断一般并不难, 多数患者脾大而外周淋巴结不大不同程度的全血细胞减少, 也可仅表现为二系或一系细胞减少, 单核细胞明显减少外周血涂片可见毛细胞,TRAP 实验阳性骨髓干抽, 骨髓活检提示骨髓呈弥漫性间质性浸润, 细胞核小间歇大, 网状纤维增多免疫表型检查提示 HCL 特点少数诊断困难的病例检查帮助诊断鉴别诊断 HCL 常需和下列疾病鉴别 1. 淋巴细胞系增生性疾病 (1) 脾淋巴瘤伴绒毛状淋巴细胞 (splenic lymphoma with villus lymphocytes,sivl): 它是一种脾边缘区淋巴瘤 ; 主要肿瘤位于脾, 周围血有绒毛状淋巴细胞, 易被误认为 HCL 鉴别点:1SLVL 脾大明显, 部分患者行 B 超 CT 检查显示脾有占位性病灶 HCL 至晚期才有明显的脾大, 脾内无占位性病灶 ;2DSVL 的周围血淋巴细胞胞质嗜碱性明显, 绒毛较 HC 短而细小, 且分布不均, 常位于细胞的一端 ACP 染色阴性或弱阳性,HCL 的 HC 则为强阳性, 且不被酒石酸抑制 ;3 免疫表型二者也不同 SLVL 的绒毛状淋巴细胞 CD11C CDl03 阴性,CD25 阳性者仅 25%, 而 HCL 的 HC 上述三者均阳性 ;4SLVL 者骨髓累及少, 或呈局灶性浸润, 无纤维组织增多而 HCL 骨髓几乎均被累及, 常呈弥漫性浸润, 纤维组织增多 ;5 脾病理改变,SLVL 主要侵及白髓, 而 HCL 则病变主要在红髓 ;6SLVL 常有淋巴瘤样热型, 而 HCL 除并发感染外, 发热少见 (2)B 细胞幼淋巴细胞白血病 (B-PLL): 少见的 HCL 变异型, 其血白细胞常明显升高, 甚至 >50 10 /L; 其 HC 的细胞核和 B-PLL 酷似, 有明显的中央核仁 ; 其脾大更显著 ; 其 HC 的 ACP 染色阴性 ; 其免疫表型 CD25 CD103 阴性 ; 电镜下板层核糖体复合物缺如, 故易和 B-PLL 混淆鉴别点 :1HCL 变异型通常无淋巴结肿大, 而 B-PLL 则常见而明显 ;2 脾浸润性病变主要在红髓, 而 B- PLL 则主要在白髓有人提出,HCL 变异型实为 B-PLL 和 HCL 的杂合型, 治疗上也基本相同 (3) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) CLL 和 HCL 均由脾大及周围血淋巴细胞增多, 尤其在 HCL 血白细胞升高的患者, 更易误诊为 CLL 鉴别点:1 血白细胞

5 数,CLL 几乎无例外地增多, 而 HCL 多数降低血红蛋白和 ( 或 ) 血小板降低在 HCL 多见, 而 CLL 大多至晚期才有 ;2HCL 的血和 ( 或 ) 骨髓涂片中, 淋巴细胞有毛状凸起, 而 CLL 则无 ;3 骨髓穿刺在 HCL 常遇干抽或增生低下, 而 CLL 则很少失败, 增生活跃或明显活跃 ;4 免疫表型,B 细胞 CLL 呈 CD5 CD23 阳性,CD11c CD25 CD103 阴性, 而 HCL 则反之 ;5 鉴别困难的病例经电镜检查, 根据 HCL 特有的改变可区分于 CLL 2. 原发性慢性骨髓纤维化 (IMF) 二者均由脾大骨髓干抽及纤维组织增多等特点,IMF 晚期也有全血细胞减少, 故和 HCL 有相似之处鉴别点 : 1IMF 因伴髓外造血, 常伴幼粒幼红细胞血象, 而 HCL 则无 ;2HCL 的周围血和 ( 或 ) 骨髓有特殊的毛细胞, 并可经 TRAP 染色及免疫表型检查证实, 而 IMF 则无 ;3IMF 的骨髓中不仅网状纤维增多, 胶原纤维也增多, 而 HCL 仅为前者增多, 且程度远轻于 IMF 3. 脾功能亢进 HCL 有脾大及全血细胞减少等脾功能亢进征象, 故应和原发性及其他的继发性脾功能亢进鉴别血和 ( 或 ) 骨髓中出现毛细胞为主要鉴别点, 形态不典型者应经 TRAP 染色或免疫表型检查区分继发性脾功能亢进者尚有原发病的临床和实验室特征, 通常不难和 HCL 区别治疗特异性皮损可用放射线治疗和局部化疗或化疗其它治疗参见血液科相关内容预后 HCL 的自然中位生存期为 53 个月脾切除者的中位生存期是 6.9 年脾切除术后继续 IFNα 治疗, 可明显延长寿命核苷类似物问世大大改善了患者的预后,CR 率高, 持续 CR 期长,4 年时总生存率已达 95% 不少文献报告, 青年男性脾轻度肿大血象基本正常, 提示 HC 负荷低, 即使不予治疗也可长期稳定但 90% 的病人应积极治疗, 争取长期生存预防目前没有相关内容描述

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ÂýÐÔÁÜ°ÍÏ¸°û°×Ñª²¡ 疾病名慢性淋巴细胞白血病英文名 chronic lymphocytic leukemia 缩写别名慢淋; 慢性淋巴细胞性白血病 ICD 号 C91.1 概述慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia,cll) 是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病, 淋巴细胞在骨髓淋巴结血液脾脏肝脏及其他器官聚集 95% 以上的 CLL 为 B 细胞的克隆性增殖