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橘响潘
5 years ago
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1 慢性髓性白血病慢性淋巴细胞白血病华西医院血液科朱焕玲

2 慢性骨髓增殖性肿瘤 (The Chronic Myeloproliferative Neoplasm,MPN) 2016 WHO Revised Classification

5 慢性髓性白血病 (Chronic myeloid leukemia,cml)

6 慢性髓系白血病 (Chronic Myeloid Leukemia,CML) 概述发病机理临床表现实验室检查诊断和鉴别诊断疾病转化治疗

7 概述 CML 在医学历史上有五个第一第一个白血病命名第一个发现染色体异常疾病费城染色体 Ph1 第一个发现染色体上的融合基因 ~BCR/ABL 第一个发现融合蛋白 P210 第一个人工设计靶向治疗

8 发病率 1/100,000/y 占 15% of all leukemias M:F 1.3:1.0 Median age ~ 53 Etiology : unknown (radiation, etc.)

9 发病机理 t(9;22)(q34;q11) 染色体异位形成短小的 22 号染色体费城染色体 Ph1 Ph1 产生新的融合基因 BCR-ABL BCR/ABL 编码融合蛋白即, 具有酪氨酸激酶活性, 使底物持续磷酸化, 信号持续传导, 细胞持续增殖粘附降低凋亡下降

10 Translocation of t(9;22) in CML

11 Ph1: 以 22 号染色体断裂点细微不同形成三种 BCR/ABL 基因 M-bcr ---- P210 bcr-abl (CML) m-bcr ---- p190 bcr-abl (ALL) µ-bcr ---- p230 bcr-abl

13 临床表现 85% 诊断时处于慢性期,50% 诊断时无症状症状非特异 : 乏力体重下降盗汗腹部胀满等脾脏肿大是重要体征, 梗塞时可有疼痛 ; 半数有肝脏肿大胸骨压痛 WBC 瘀滞症状

15 实验室检查 CBC: 白细胞增多 WBC, 各阶段粒细胞均有 ; 原始细胞 <10%; 嗜酸性粒细胞, 嗜碱性粒细胞血小板 : 早期 /N, 晚期 Hb: 轻度贫血

16 Laboratory Examination PB

17 骨髓细胞形态学检查细胞增生明显增加, 粒 / 红从原始 - 成熟各阶段细胞均增高原始 <10%. E., B. 巨核细胞幼红细胞. N/ / 中性粒细胞碱性磷酸酶 NAP.

18 Bone Marrow Biopsy Bone marrow cellularity increased CML Normal

19 细胞遗传学检查 : Ph1 常规染色体核型分析 (CC) 诊断金标准耗时, 分裂中期细胞敏感性低于 PCR 90%-95%CML Ph1+ FISH: 不论分裂中期间期均可

21 分子学检测 : BCR-ABL 融合基因 Methods: RT-PCR: N-PCR: 微小残留病检测其他实验室检查 : 高尿酸血症 ; 乳酸脱氢酶升高 LDH ;

23 诊断脾脏肿大血象改变 NAP(-) Ph(+) or bcr/abl (+)

24 鉴别诊断脾脏肿大鉴别 : 血吸虫, 肝硬化,etc. 类白血病反应 : 严重感染恶性肿瘤转移, etc. 基础疾病 +NAP(++), 中毒颗粒 + E,B + Ph(-)

25 骨髓纤维化 : WBC<30X10 9 /L; NAP (++); Ph(-); PB: NRBC, tear drop. Other Ph1+ leukemia: ALL: adult ALL Ph1 20%+ Pediatric ALL Ph1 5%+

26 Classical MPN Algorithm Page 26

27 疾病分期 DN M!;!three stages 慢性期 ( Chronic stage, CP) 加速期 (Accelerate stage, AP) 急变期 (Blast stage, BP/BC) CP AP BC 5-6y 6-9m 3-6m

28 慢性期 : 5-6y; 症状轻微 ;B.<20%; 原始细胞 s<10% 急变期 : 数月症状似急性白血病 ; 实验室符合以下任一 PB or BM 原始细胞 20% 髓外原始细胞浸润急变类型 : 急髓变急淋变 (20-30%) 其他少见类型加速期 : 原始细胞 10-19%

29 CML 治疗

30 IM IFN+Ara-c IFN Bu HU

31 非干细胞移植治疗 CML 治疗化疗 : 羟基脲白消胺干扰素靶向治疗 : 酪氨酸激酶抑制剂 (Tyrosine kinases inhibitor,tki) 干细胞移植其他

32 酪氨酸激酶抑制剂作用机理

33 Mechanism of action of IM

34 Non-transplant TKI 1 th : 伊马替尼 2 nd : 尼罗替尼, 达沙替尼 3 nd : 普纳替尼 inhibits all Abl kinases p210 bcr-abl, p190bcr-abl, v-abl, c-abl PDGFR and c-kit tyrosine kinases

35 CML 治疗目标血液学缓解细胞遗传学缓解,Ph1 阴性分子学缓解 (MMR/MR 4.5 /MR 5,etc) BCR-ABL 功能性治愈 Leukemia-free survival Cure?

36 干细胞移植优势劣势 : 治愈可能长期生存 50-80%,5y DFS 60% 机制 : 大剂量化疗移植物抗白血病作用 GVL CP,<45-50y % 可找到供者 15-30% 复发并发症 GVHD

38 5y EFS/OS: 伊马替尼 vs allo-sct for CML-CP Bone Marrow Transplantation (2008) 42,

39 其他治疗白细胞祛除术脾区放疗 : 联合化疗急变期急性白血病样方案

40 小结 CML 是干细胞克隆性疾病白血病增高脾大主要临床表现 Ph1+, bcr/abl+ TKI vs SCT

41 慢性淋巴细胞白血病概述西方发病率高中位发病年龄 65 岁 M:F = 2:1 免疫无能的克隆性 B 淋巴细胞蓄积细胞形态学小成熟淋巴细胞累及骨髓外周血淋巴结免疫表型表达 B 细胞抗原 (CD19,CD20), 且共表达 CD5+ 表面 IgM ± IgD, 轻链限制性

42 CLL Blood Film

43 临床表现 : 高度变异无症状乏力非特异症状等反复感染约占 10% (often pneumococcus) 淋巴结肿大 Lymphadenopathy (60%) Splenomegaly (50%) Hepatomegaly (< 40%) 并发症免疫性溶血性贫血免疫性血小板减少性紫癜反复感染

44 实验室检查 Laboratory 外周血骨髓淋巴细胞增多 B 细胞克隆性 : k vs l surface light chain single Ig gene rearrangement 低正常免疫球蛋白血症 Chromosome abn. 50% 13,12,14,17; 预后中位生存 months 范围可数月到超过 20 yrs

45 诊断 : 中老年人持续淋巴细胞增多 :LC>5X10 9 /L,40% of 骨髓细胞免疫表型 :CD5+CD19+CD23+ 除外 : 病毒感染, 幼淋巴细胞白血病毛细胞白血病

46 Binet 分期 Stage blood counts involved areas Mean survival(yr) A Hb>100 and plt.>100 <3 >10 B Hb>100 and plt> C Hb<100, or plt<100 or both any n the five areas of involvement include: head and neck, axillary, groins, spleen, liver.

47 Indolent Watch and wait Treatment for CLL SCT IFNa BKT inhibitor: ibrutinib Rituximab Treatment options fludarabine Radiation CVP/CHOP Alkylating agents

48 病例一 40y,m, 乏力, 脾脏肋下 7cm PB:WBC110X10 9 /L, 原始 3%, 中幼粒 10%, 晚幼粒 15%, 嗜碱性粒细胞 5%, 嗜酸性粒细胞 10% Hb100g/L, plt. 450X10 9 /L, 什么类型白血病 : 进一步安排什么检查?

49 病例二 35y,m, 乏力发热 15 天脾脏肋下 5cm, 皮肤散在出血点 WBC 50X10 9 /L, 原始 50%, plt20x10 9 /L,Hb89g/L 什么类型白血病? 进一步什么检查?

50 病例三 62y,m, 双颈部淋巴结肿大 2cm, 肝脾不大常规检测 : WBC 30X10 9 /L, LC80%,plt150X10 9 /L, Hb130X10 9 /L, 什么类型白血病? 进一步安排?

51 淋巴瘤 lymphoma

52 目录概述及 WHO 分类临床表现实验室检查诊断和鉴别诊断治疗预后

53 2016WHO 淋巴瘤分类 HL:2 大类,5 型 NHL: 早期前体细胞成熟细胞 B-NHL T-NHL B T

54 各淋巴细胞肿瘤所占比例

55 概述淋巴细胞恶性增生性疾病分类 : ML HL NHL NLPHL CHL B-NHL T/NK 惰性侵袭性惰性侵袭性

56 霍奇金淋巴瘤 HL HL 两大类共 5 型, 基于 R-S 及背景状况分型结节性淋巴细胞为主型 (NLPHL) 经典型霍奇金淋巴瘤 (CHL) 富于淋巴细胞型 (lymphocyte rich, LRCHL) 结节硬化型 (nodular sclerosis, NSHL) 混合细胞型 (mixed cellularity, MCHL) 淋巴细胞消减型 (lymphocyte depletion, LDHL)

57 Reed-Sternberg cells

58 WHO 分类 NHL 各类型的侵袭性惰性淋巴瘤 B 细胞型 B-CLL/SLL 淋巴浆细胞 L 滤泡性 L(I II 级 ) MALT 型结外边缘区 L 毛细胞白血病浆细胞瘤 / 骨髓瘤 T 细胞型蕈样霉菌病 T 细胞颗粒淋巴细胞白血病

59 侵袭性 L B 细胞型 : WHO 分类 NHL 各类型的侵袭性 B 细胞幼淋巴细胞白血病 T 细胞型 PTCL,NOS 滤泡性 L(III 级 ) 套细胞 L 弥漫性大 B 细胞 L 血管免疫母细胞 L 肠道 T 细胞 L 结外 NK/T 细胞 L 鼻型间变性大细胞 L 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 )

61 早期前体 B 母细胞 or T 母细胞细胞淋巴瘤 / 白血病成熟 BorT 细胞淋巴瘤

62 发生率 /10 万,M>F 青中年发病居多病因发病机制不完全清楚, 可能有关 EB 病毒与 HD 关系极为密切, NHL 也有关其他可能相关因素包括 : 逆转录病毒幽门螺杆菌患者免疫功能淋巴瘤细胞生物学兼有相应发生阶段淋巴细胞特性及恶性细胞特性

63 全身系统症状发热盗汗体重下降临床表现无痛性进行性淋巴结肿大肿大淋巴结引起症状肿大淋巴结融合引起症状纵膈 : 咳嗽呼吸困难腹膜后包块 : 肠道压迫血管压迫盆腔包块

64 临床表现结外淋巴组织器官或非淋巴组织器官症状 : 肝脾肿大粘膜相关组织 : 胃肠道呼吸道甲状腺泪腺头颈 : 中枢眼球后鼻咽胸腔泌尿生殖道皮肤骨骼软组织骨髓其他

65 临床表现细胞侵润破坏正常组织器官常见于增殖活跃细胞 : 细胞体积较大高代谢侵袭性强 etc 淋巴母细胞淋巴瘤 / 白血病生发中心来源细胞 : 大 B 细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤等免疫母细胞淋巴瘤间变大细胞型淋巴瘤细胞功能活跃的细胞引起相关症状 ( 高侵袭 ) NK/T 细胞淋巴瘤 : 穿孔素等等肝脾 T 细胞淋巴瘤

66 临床表现成熟淋巴细胞引起的相应症状 : 成熟淋巴细胞来源 : SLL/CLL WM MZL 皮肤蕈样霉菌病 B 细胞功能异常抗体产生缺陷 : 已感染 ( 细菌病毒等 ) 产生异常抗体 : 自身免疫性溶血性贫血单克隆抗体高粘综合征等 etc T 细胞功能紊乱症状 : CD8 细胞引起纯红细胞再障 CD4 细胞辅助异常, 引起抗体产生异常 :AITCL

67 参数 HL NHL age 年轻人随年龄而增高无痛性淋巴结肿大 60-80% 颈 / 锁骨上易远处结外侵犯 Ebstein 型发热 ( 周期热 ) 有少见发热盗汗消瘦常见多见于晚期皮肤瘙痒饮酒后肿瘤痛结外受累常见有少见, 有脾, 肺, 胸膜肝骨髓腹部皮肤纵膈包块常见少见进展相对慢除惰性外, 进展快预后好差

68 病理学检查完整淋巴结活检至关重要 ; 组织学细胞学 IHC 分子病理综合分析淋巴瘤诊断金标准为病理学依据 HL: RS 细胞背景细胞 NHL: 淋巴结结构破坏各种淋巴瘤病理特性 DLBCL: 淋巴结结构破坏淋巴瘤细胞弥漫生长免疫组化分为 : GCB 来源 non-gcb 来源 (CD20 阳性 CD10 bcl6 MUM1) 分子病理 :FISH 等

70 DLBCL Page 70 DLBCL, 非特指富 T/ 组织细胞大 B 淋巴瘤原发中枢大 B 淋巴瘤原发皮肤大 B 淋巴瘤, 腿型老年 EBV + 大 B 淋巴瘤伴慢性炎症淋巴瘤样肉芽肿病大 B 淋巴瘤原发纵膈大 B 淋巴瘤血管内大 B 淋巴瘤 ALK + 大 B 淋巴瘤

71 B 细胞发育转化与 DLBCL B 特点淋巴瘤关系 : 示意图 1. 初诊 60% 结内,40% 结外 ; 2. 诊断依赖淋巴结活检病理 ; 3. 累及 BM 占 11-27%; 累及 BM 者中约 1/3 累及 PB. 4. 表型 FSC 大,CD19+CD20+ GCB 来源 :CD10+ 初级 nongcb 来源 :CD10- 滤泡 B1 10% 可 CD5+(de novo) 干细胞前 B 细胞 ALL/ B-LBL BM LN 抗原刺激套细胞 CLL; MCL DLBCL 免疫母细胞髓索髓窦中心母细胞 DLBCL BL 浆样细胞 CLL /SLL 次级滤泡中心细胞 FL HL 边缘带细胞浆细胞 B2 记忆细胞 MZL LPL 浆细胞瘤 MM

72 实验室检查血象改变 : HL 常有贫血血小板低,WBC 升高, 嗜酸性粒细胞增高 NHL 多正常, 可伴有淋巴细胞增高, 晚期可白血病样, 改变血生化 LDH 高 ALP 升高 ( 累及骨骼胆道系统 ) ESR 增高 B-NHL 可有抗人球蛋白实验阳性 M 蛋白

73 影像学检查影像学检查仅能了解病变范围, 不能确定疾病性质超声 : 浅表淋巴结状况 CT: 对深部组织受累了解有力 PET/CT( 正电子发射计算机断层显像 ): 对代谢活跃病灶有功能显示, 活跃病灶高度提示肿瘤内镜 : 胃镜肠镜支气管镜胸腔镜 )

74 PET/CT 图

75 鉴别诊断反应性淋巴结肿大 : 结核实体肿瘤发热 : 感染性疾病风湿免疫性疾病

76 临床分期

77 原则 : 治疗类型侵袭性分期患者个体因素决定 HL: 治愈可能一线方案 : 在此处键入公式 I-II 期 :ABVD 4-6 疗程 RT III-IV 期 :ABVD 6-8 疗程 RT 其他二线方案免疫治疗 :PD1 单抗

78 Indolent Watch and wait Treatment for NHL SCT IFNa BKT inhibitor: ibrutinib Rituximab Treatment options fludarabine Radiation CVP/CHOP Alkylating agents

79 原则 : 治疗类型侵袭性分期患者个体因素决定 NHL: 异质性大 B/T 治疗不同惰性 : 侵袭性 : CHOP CD20 单抗 Hyper-CVAD SCT 免疫或靶向治疗 :CAR-T 等

80 危险度评分 : 预后 IPI:age 期 LDH ECOG 评分结外受累预后 IPI CR 率 % 5yOS(%) 低危低中危中高危高危

81 HL 预后病理类型所占比例 % 5yOS(%) NLPHL 争取治愈 CHL LRCHL NSHL MCHL LDHL

82 Page 82

幻灯片 1

幻灯片 1 淋巴造血系统疾病 Diseases of Lymphohematopoietic System 白求恩医学院病理学系王琳淋巴造血系统髓系统髓外造血骨髓血液肝脾淋巴结红细胞白细胞粒细胞单核细胞巨核细胞白细胞增生性疾病白细胞减少症反应性肿瘤性淋巴系统胸腺脾脏淋巴结结外淋巴组织 Lymph node ? 淋巴结良性增生 ( Benign lymphoid hyperplasia)