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2 Copyright National Comprehensive Cancer Network All rights reserved. NCCN, the NCCN logo, and National Comprehensive Cancer Network are registered trademarks of the National Comprehensive Cancer Network. The Chinese edition of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-Hodgkin's Lymphomas Guideline 2010 is the Chinese adapted version of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-Hodgkin's Lymphomas Guideline, V as permitted and endorsed by NCCN. It is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer Network and Chinese key opinion leaders of the field. The original guideline and Chinese edition are both available at: To view the most recent and complete version of the guideline, go online to These Guidelines and illustrations herein may not be reproduced in any form for any purpose without the express written permission of the NCCN. These Guidelines are a work in progress that will be refined as often as new significant data becomes available. The NCCN Guidelines are a statement of consensus of its authors regarding their views of currently accepted approaches to treatment. Any clinician seeking to apply or consult any NCCN guideline is expected to use independent medical judgment in the context of individual clinical circumstance to determine any patient's care or treatment. The National Comprehensive Cancer Network makes no warranties of any kind whatsoever regarding their content, use or application and disclaims any responsibility for their application or use in any way. This publication should not be used for commercial purpose. It is provided for free to Chinese medical professions with the support of the unrestrictive educational grant of Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd. which exerts no influence to the formation of the Chinese edition of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology- Non-Hodgkin's Lymphomas Guideline 2010.

3 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 2010 年第一版非霍奇金淋巴瘤 NCCN 非霍奇金淋巴瘤专家组成员 * Andrew D. Zelenetz, MD, PhD/Chair Þ Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Jeremy S. Abramson, MD Massachusetts General Hospital Cancer Center Ranjana H. Advani, MD Stanford Comprehensive Cancer Center C. Babis Andreadis, MD UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center John C. Byrd, MD Þ Arthur G. James Cancer Hospital & Richard J. Solove Research Institute at The Ohio State University Myron S. Czuczman, MD Roswell Park Cancer Institute Luis Fayad, MD Þ The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Andres Forero, MD Þ University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center Martha J. Glenn, MD Þ Huntsman Cancer Institute at the University of Utah Jon P. Gockerman, MD Duke Comprehensive Cancer Center Leo I. Gordon, MD Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University Nancy Lee Harris, MD Massachusetts General Hospital Cancer Center Richard T. Hoppe, MD Stanford Comprehensive Cancer Center Steven M. Horwitz, MD Þ Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Mark S. Kaminski, MD University of Michigan Comprehensive Cancer Center Youn H. Kim, MD ω Stanford Comprehensive Cancer Center Ann S. LaCasce, MD Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center Tariq I. Mughal, MD St. Jude Children's Research Hospital/ University of Tennessee Cancer Institute Auyporn Nademanee, MD ξ City of Hope Comprehensive Cancer Center Pierluigi Porcu, MD Þ The Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute Oliver Press, MD, PhD Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance Leonard Prosnitz, MD Duke Comprehensive Cancer Center Nashitha Reddy, MD Vanderbilt-Ingram Cancer Center Mitchell R. Smith, MD, PhD Fox Chase Cancer Center Lubomir Sokol, MD, PhD Þ H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Lode Swinnen, MB, ChB The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Julie M. Vose, MD ξ UNMC Eppley Cancer Center at The Nebraska Medical Center William G. Wierda, MD, PhD The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Joachim Yahalom, MD Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Furhan Yunus, MD St. Jude Children's Research Hospital/University of Tennessee Cancer Institute 肿瘤内科 血液科 / 血液肿瘤科 放疗科 / 肿瘤放疗科 ξ 骨髓移植 病理科 Þ 内科 ω 皮肤科 * 编委会成员

4 非霍奇金淋巴瘤 NCCN NCCN特别鸣谢 NCCN指南中国版专家组 召集人 孙 燕 中国医学科学院北京协和医学院 肿瘤医院 NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南 中国版 专家组 组 长 执笔人 按拼音顺序 管忠震 中山大学附属肿瘤医院 高子芬 北京大学病理学系 石远凯 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 李晔雄 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 林桐榆 中山大学附属肿瘤医院 NCCN代表 Andrew D. Zelenetz, MD, PhD Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 赵永强 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院 成 员 按拼音顺序 何小慧 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 邱录贵 中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院 洪小南 复旦大学附属肿瘤医院 沈 悌 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院 李甘地 四川大学华西医院 沈志祥 上海交通大学医学院附属瑞金医院 刘尚梅 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 王华庆 天津医科大学附属肿瘤医院 刘 霆 四川大学华西医院 周立强 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 刘艳辉 广东省人民医院 周小鸽 首都医科大学附属北京友谊医院 马 军 哈尔滨血液病肿瘤研究所 朱 军 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 孟凡义 南方医科大学南方医院 朱雄增 复旦大学附属肿瘤医院

5 NCCN 非霍奇金淋巴瘤 目录 NCCN非霍奇金淋巴瘤专家组成员 华氏巨球蛋白血症 见NCCN多发性骨髓瘤指南 NCCN特别鸣谢 免疫表型在成熟B细胞和T/NK细胞淋巴瘤鉴别诊断中的应用 NHODG-A 指南更新概要 肿瘤溶解综合征 NHODG-B 慢性淋巴细胞白血病 CLL /小淋巴细胞淋巴瘤 SLL CSLL-1 非霍奇金淋巴瘤疗效标准 NHODG-C 滤泡性淋巴瘤 FOLL-1 利妥昔单抗和病毒再激活 NHODG-D 边缘带淋巴瘤 MZL-1 胃MALT淋巴瘤 MALT-1 分类 非胃MALT淋巴瘤 NGMLT-1 讨论 结内边缘带淋巴瘤 NODE-1 参考文献 脾边缘带淋巴瘤 SPLN-1 套细胞淋巴瘤 MANT-1 弥漫大B细胞淋巴瘤 BCEL-1 临床试验 NCCN认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到 最佳处理 因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验 伯基特淋巴瘤 BURK-1 淋巴母细胞淋巴瘤 BLAST-1 AIDS相关性B细胞淋巴瘤 AIDS-1 NCCN对证据和共识的分类 除非特别指出 NCCN对所有建议均达成2A类共识 见NCCN对证据和共识的分类 外周T细胞淋巴瘤 非皮肤性 TCEL-1 蕈样肉芽肿/Sezary综合征 MFSS-1 原发性皮肤B细胞淋巴瘤 CUTB-1 成人T细胞白血病/淋巴瘤 ATLL-1 原发性中枢神经系统淋巴瘤 见NCCN CNS指南 声明 本指南中标注 处为中国专家根据国内实际情况进行明显改 动补充之处 内容有别于英文版 参考时请注意 作为共识 NCCN肿瘤学临床实践指南反映了作者们对目前认可的治疗方法的观点 欲参考应用这些指南的临床医师应根据个人具体的临床情况做出独立的医疗判断 以决定患者所需的护理和治 疗 任何寻求使用这些指南的患者非医生人员应咨询医生关于它们的合理应用 NCCN肿瘤学临床实践指南编译力求精确表达反映原版英文指南 NCCN不保证指南编译的有效性 也不承认任何无限制性的担保 表达及暗示 NCCN不担保指南编译指南本身的精确性和完整 性 NCCN不保证担保陈述指南的应用及应用结果 NCCN及其成员不对涉及指南无限制性应用的任何偶然的 间接的 特殊的 惩罚性作为结果的补偿费承担任何责任

6 非霍奇金淋巴瘤 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 2010 年第一版 NCCN 2010 年中国版与 2009 年中国版对比, 主要更新内容包括 : 指南更新概要 新指南 ATLL-1 新增成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤指南 总体改变 有关乙型肝炎病毒检测的脚注做出修订 : 无危险因素的患者检测乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体, 有危险因素既往有乙型肝炎病史的患者加测 e 抗原 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 CSLL-3 治疗指征最后 1 项由 血小板计数 < /L 改为 血小板计数进行性下降, 并增加相应脚注 m CSLL-4 年龄 <70 岁虽 >70 岁但无严重合并症 改为 年龄 <70 岁虽 >70 岁但无明显 合并症 CSLL-C 抗生素预防第 1 项 : 如可耐受, 考虑在患者治疗期间及治疗后 改为 如可耐受, 对于接受嘌呤类似物和阿仑单抗治疗的患者推荐在治疗期间及治疗后 / 自身免疫性血细胞减少 :ITP 治疗药物新增 romiplostim CSLL-D 4-1 无 del(17p) 的 CLL 二线治疗方案 改为 复发 / 难治性病例治疗方案 一线治疗方案及复发 / 难治性病例治疗方案删除嘌呤类似物 年龄 70 岁患者的一线治疗方案中,CVP 方案可联合不联合利妥昔单抗 复发 / 难治性病例治疗方案新增 长期缓解 >3 年 类别, 这类患者推荐重复一线方案治疗直至获得短期缓解 复发 / 难治性病例治疗方案中, 短期缓解 <2 年的 70 岁 70 岁以上患者的治疗方案修改如下 : 新增 HDMP( 大剂量甲泼尼龙 )+ 利妥昔单抗 方案 新增 苯丁酸氮芥 ± 泼尼松 方案 新增 ofatumumab 单药 剂量密集的利妥昔单抗由 2A 类推荐改为 2B 类推荐 新增 苯达莫斯汀 ± 利妥昔单抗 方案 复发 / 难治性病例治疗方案中, 短期缓解 <2 年的 70 岁以下患者, 虽 70 岁 但无明显合并症患者的治疗新增 苯达莫斯汀 ± 利妥昔单抗 方案及 ofatumumab 单药 CSLL-D 4-2 del(17p) 细胞 >20% 的 CLL 二线治疗方案 改为 复发 / 难治性病例治疗方案 一线治疗方案新增 苯达莫斯汀 单药 复发 / 难治性病例治疗方案新增 ofatumumab 单药和 苯达莫斯汀 单药 ; 删除 CFAR(FCR+ 阿仑单抗 ) 方案 滤泡性淋巴瘤 FOLL-2 临床随访时间改为 每 3~6 个月临床随访 1 次, 根据临床指征进行随访 ( 同样适用于 FOLL-3) FOLL-3 对于初始治疗获得完全部分缓解的患者, 新增放射免疫治疗利妥昔单抗作为巩固维持治疗 ( 见 FOLL-B), 仅予观察 FOLL-4 既往很少化疗未化疗的患者获得部分缓解后, 可考虑放射免疫治疗以作为治 疗选择之一 新增脚注 u: 单纯受累野放疗单药治疗 ( 包括利妥昔单抗 )1 疗程 FOLL-B 3-1 一线治疗新增 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗 方案 老年体弱患者的一线治疗新增 放射免疫治疗 化疗后继以放射免疫治疗 (1 类 ) 由一线治疗改为一线巩固维持治疗, 并新增脚注 g: 含利妥昔单抗的诱导方案在放射免疫治疗作为巩固治疗中的充分作用尚不清楚 胃 MALT 淋巴瘤 MALT-1 临床检查项, 某些情况下有助于诊断的检查新增 丙型肝炎相关检测 ( 同样适用于 NGMLT-1 及 NODE-1) MALT-5 脚注 p 修改, 指出内镜及影像学随访的最佳间隔期尚不清楚 在 NCCN 各机构, 转下页 UPDATES

7 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 2010 年第一版非霍奇金淋巴瘤 一般根据患者的症状决定是否进行内镜及影像学随访 推荐类别由 2B 类改为 2A 类 删除脚注 q, 随访内容包括重复诊断性检查, 其中包括根据临床需要进行的影像学检查 ( 取决于病变部位和临床表现 )( 约每 6 个月 1 次 ) 非胃 MALT 淋巴瘤 NGMLT-1 脚注 a: 结外边缘带淋巴瘤的典型部位新增 乳腺 头颈 唾液腺 NGMLT-2 I~Ⅱ 期结外病变 ( 多个部位 ) 的治疗新增对选择性病例进行观察, 以及相应 的脚注 l 临床随访改为每 3~6 个月随访 1 次, 根据临床指征进行随访 脾边缘带淋巴瘤 SPLN-2 临床表现中, 无症状的阐述部分, 由 无血细胞减少症 改为 无进行性血细胞 减少症 新增脚注 e: 可耐受的患者首选脾切除 套细胞淋巴瘤 删除 MIPI: 套细胞淋巴瘤国际预后指数 全部内容 MANT-A 3-1 一线治疗方案 改为 诱导治疗方案, 并进一步细分为 高强度治疗 和 非高强度治疗 非高强度诱导治疗方案新增 苯达莫司汀 ± 利妥昔单抗 方案 二线治疗方案 : 硼替佐米与克拉曲滨新增 ± 利妥昔单抗 新增脚注 d: 患者在巩固治疗前进行的诱导治疗通常应选择高强度诱导方案, 但非高强度诱导治疗后进行大剂量巩固治疗也可能获得良好的长期结局 修改脚注 e( 原脚注 d): 删除 但是尚未证实对总体生存期有益 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 BCEL-1 新增 组织学 一项, 分列了包括和未包括在 DLBCL 治疗流程图中的组织学类型 新增脚注 a 新增脚注 e BCEL-3 巨块型 Ⅰ Ⅱ 期患者的诱导治疗中,6~8 个疗程 RCHOP 所联合的局部区域放疗改为可联合不联合 脚注 k( 原脚注 i) 新增内容 : 最近有数据显示,IE 期乳腺 DLBCL 有发生中枢神 经系统白血病的风险 新增脚注 m: RCHOP 方案计划进行 6 个 8 个疗程均可接受 如果计划 RCHOP 方案化疗 6 个疗程, 则治疗反应不佳的患者可再增加 2 个疗程, 但不应以是否获得 CR( 经 PET-CT 扫描确定 ) 为依据 ( 同样适用于 BCEL-4) BCEL-4 临床随访改为每 3~6 个月随访 1 次, 根据临床指征进行随访 ( 同样适用于 BCEL-5) BCEL-B 新增原发纵隔 B 细胞淋巴瘤的诊断与治疗建议 BCEL-C 3-1 新增左室功能不全患者的一线治疗方案 不适宜大剂量化疗者的二线治疗新增 雷利度胺 单药, 并删除 PEPC 方案 适宜大剂量化疗联合自体干细胞解救者的一线治疗删除 minibeam 方案 新增脚注 b 伯基特淋巴瘤 BURK-1 临床检查的基本项目中,HIV 检测由 2B 类推荐改为 2A 类 临床检查中, 某些情况下有助于诊断的检查新增 PET-CT 扫描 以及相应的脚注 g, 并增加 脑脊液流式细胞学检测 ( 同样适用于 BLAST-1) 脚注 a 做出修改, 指出当 DLBCL 及伯基特淋巴瘤二者难以鉴别时, 可对选择性病例进行指南推荐的高强度治疗 BURK-A 2-1 低危 高危患者的联合方案 : CODOX-M 方案加注 标准改良方案 新增 CALGB 9251 方案 低危 - 联合方案 : CODOX-M 注明 3 个疗程 剂量调整的 EPOCH 注明最少 3 个疗程, 完全缓解后再进行 1 个疗程, 并新增脚注 b: 研究资料中针对的是无中枢神经系统转移的患者 淋巴母细胞淋巴瘤 BLAST-2 初始治疗获得部分缓解的患者, 推荐再次活检以确定疾病状况, 并对活检阳性及阴性患者分别做出治疗推荐 BLAST-A 3-1 更新 BFM 强化方案 转下页 UPDATES

8 非霍奇金淋巴瘤 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 2010 年第一版 NCCN BLAST-A 3-2 新增 LMB-86 方案 HyperCVAD 方案新增维持治疗, 药物采用 6- 巯基嘌呤 甲氨喋呤 长春新碱及 泼尼松 (POMP 方案 ) 对于 Ph 染色体阳性 ALL 病例,HyperCVAD 方案 应联合伊马替尼 删除 考虑予以 24 Gy 照射, 预防中枢神经系统白血病 (2B 类 ) AIDS 相关性 B 细胞淋巴瘤 AIDS-2 伯基特淋巴瘤患者在一般状态良好的情况下, 其剂量调整的 EPOCH 方案 CDE 方案 及 CHOP+ 大剂量甲氨喋呤方案可联合利妥昔单抗 对于 Castleman 病相关淋巴瘤 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤 : 推荐方案新增 CDOP( 环磷酰胺 脂质体阿霉素 长春新碱 泼尼松 ) CD20 阳性患者的化疗方案推荐联合利妥昔单抗 外周 T 细胞淋巴瘤 TCEL-1 新增 组织学 一项, 分列了包括和未包括在 T 细胞淋巴瘤治疗流程图中的组织 学类型 新增脚注 c: AITL 偶尔合并存在 DLBCL, 应进行 EBV 检测及适当的免疫组化 检查 TCEL-3 I II 期低危 / 低中危患者的联合化疗由 6~8 个周期改为 4~6 个周期 II 期中高危患者以及 IV 期患者的联合化疗可 ± 放疗, 并加脚注 i 注明该放疗 为针对有局部病灶的患者 对于 ALK 阴性 ALCL PTCL NOS AITL 肠病相关性患者, 在诱导治疗获得完全缓解后新增 临床试验 作为治疗选择 TCEL-B 2-1 一线治疗删除 EPOCH 方案 新增 pralatrexate 单药作为二线治疗, 对适合大剂量化疗的患者为 2B 类推荐, 对不适合大剂量化疗的患者为 2A 类推荐 适合大剂量化疗患者的二线治疗删除 minibeam 方案 不适合大剂量化疗患者的二线治疗新增 环孢霉素 单药, 但仅适于 AITL 患者 新增脚注 b TCEL-C 新增 NK/T 细胞淋巴瘤的诊断与治疗建议 蕈样肉芽肿 /Sezary 综合征 MFSS-1 诊断一项中某些情况下有助于诊断的检查 : 免疫组化检查新增 TIA-1 颗粒酶 B βf 新增一项检查 : 高危患者进行 ATLL 血清学 PCR 检测 MFSS-A 3-1 作用于皮肤的治疗 : 新增 局部咪喹莫特 局部类视黄醇新增 他扎罗汀 全身治疗 : A 类 : 类视黄醇新增 阿维 A A 类 :HDAC 抑制剂新增 romidepsin 原发性皮肤 B 细胞淋巴瘤 CUTB-2 新增脚注 e: 治疗期间不需要额外的影像学检查, 除非有临床指征 新增脚注 g: 如不宜进行局部治疗存在禁忌证, 可予以观察 CUTB-4 原发皮肤 B 细胞淋巴瘤, 腿型的初始治疗新增 临床试验 作为治疗选择 NHODG-A 题目加注 应用时结合临床病理学 NHODG-A 8-1 进一步细分 CD23 阴性小 B 细胞 :cyclin D1+ t(11;14)+ 诊断为 MCL,cyclin D1- t(11;14)- 诊断为 CLL NHODG-A 8-7 以下分型增加脚注 e: 少量 MF 病例为 CD30+ CD4- CD8+/- TIA+ : 原发性皮肤 CD30 阳性 T 细胞淋巴增殖性疾病 亲表皮性,CD4-,CD8+ AECTCL CD30-, 真皮及皮下组织,CD4+,CD56+ 病例增加一项鉴别诊断 : 考虑髓系肉瘤 ( 可以为 CD2+ CD7+ CD56+) 对于皮肤 γδtcl,cd56+ 改为 CD56+/- NHODG-D 利妥昔单抗和病毒再激活 的修订纳入了一些其他推荐, 如 : 接受利妥昔单抗治疗的患者均进行乙肝表面抗原 (HBsAg) 以及乙肝核心抗体 (HBcAb) 的检测, 以及 任何 HBsAg HBcAb 阳性的患者在抗肿瘤治疗的同时推荐进行经验性抗病毒治疗 PML 新增一项内容 : 诊断有赖于脑脊液的 PCR 检测, 某些病例需进行脑活检

9 NCCN CLL/SLL a 诊断 流式细胞术应做的细胞表面标志 κ/λ 基本项目 如果依据淋巴结者骨髓活检进行诊断 应对所有 切片进行血液病理学检查(至少1个为含肿瘤组织的 石蜡块) 如果认为所获标本不足以确诊 则需重新 活检 单独细针穿刺(FNA)空芯针活检不宜作为淋巴瘤初 始诊断的依据 但是在某些情况下 当淋巴结难以切 除切取活检时 联合FNA和空芯针活检并结合辅助 检查(免疫组化 流式细胞术 PCR检测IgH和TCR基 因重排 FISH检测主要的染色体易位)可以为诊断提 供充分的信息 这尤其适用于CLL/SLL的诊断 血细胞流式细胞术足以确诊CLL/SLL(不必行活检) 确诊所需的免疫表型b,c 石蜡切片推荐应用的免疫组化抗体谱 CD3 CD5 CD10 CD20 CD23 cyclin D1 CD19 CD20 CD5 CD23 CD10 B淋巴细胞绝对值计数d 有助于确定预后的检查e 细胞遗传学FISHe检测 t(11 14) t(11q v) 12 del(11q) del(13q) del(17p) 分子遗传学分析检测 免疫球蛋白可变区基因 (IgVH)突变状态 流式细胞术免疫组化检测 CD38和/Zap 70 表达f CLL/SLL 见CLL/SLL/临床 检查 CSLL-2 单克隆性B淋巴细胞增 多症 MBL B淋巴细胞绝对值计 数< /L 所有淋巴结均<1.5 cm 无贫血 无血小板减少 a 观察 CLL 慢性淋巴细胞白血病 SLL 小淋巴细胞淋巴瘤 本指南不涉及诊为B-PLL的病例 典型的免疫表型 CD5+ CD23+ CD43+/- CD10- CD19+ CD20弱阳性 sig弱阳性和cyclin D1- 注意 某些病例可能是sIg强阳性 CD23-弱阳性 而某些MCL可能是CD23+ 所有病例 都应考虑进行cyclin D1的免疫组化检测t(11;14)的FISH检测 而对具有不典型免疫表型 CD23阴性弱阳性 CD20强阳性 sig强阳性 的病例都应当进行cyclin D1的免疫组化检测t(11;14)的 FISH检测 c 参见免疫表型在成熟B细胞和T/NK细胞淋巴瘤鉴别诊断中的应用 NHODG-A 9 d 在无淋巴结肿大缺乏淋巴增殖性疾病的临床证据的情况下 B淋巴细胞绝对值计数< /L应诊断为单克隆性B淋巴细胞增多症 MBL e 参见CLL的预后因素 CSLL-A f 对Zap 70表达的评估受到质疑 除临床研究之外不推荐检测 b CSLL-1

10 CLL/SLL NCCN 临床检查 基本项目 体格检查 注意淋巴结受累区域 包括韦氏环和肝 脾大小 一般状况 B症状 CBC 白细胞分类 血小板计数 LDH 生化常规 如果拟用利妥昔单抗 行乙型肝炎相关检测g MUGA扫描/超声心动图h 育龄期妇女进行妊娠试验 如拟行化疗 SLL/局灶病变 Ann Arbor I期 见CSLL-3 某些情况下有助于诊断的检查 免疫球蛋白定量 网织红细胞计数和直接Coombs'试验 应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT 特别 是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示 存在巨大淋巴结时 β2-微球蛋白 尿酸 初始治疗时单侧骨髓活检 ±涂片 讨论生育问题和精子储存 CLLSLL Ann Arbor II~IV期 Rai 0~IV期 见CSLL-3 g 要求进行乙型肝炎病毒的检测是因为免疫治疗+化疗所带来的病毒再激活的危险 无危险因素的患者测定乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体 有危险因素既往有乙型肝炎病史的患者应加测e抗 原 如果阳性 则测定病毒负荷并咨询消化科医师 h 如果治疗方案包括蒽环类蒽二酮类药物 CSLL-2

11 NCCN CLL/SLL 疾病表现 SLL/局灶病变 Ann Arbor I期 i 局部区域放疗 如有指征 SLL CLL Rai分期 低危(0期) 和中危 I~II期 j CLLSLL Ann Arbor II~IV期 Rai 0~IV期 i 注意预防肿瘤溶解综合征 见NHODG-B 观察 治疗指征k l 符合临床试验标准 明显的疾病相关症状 乏力 盗汗 体重下降 非感染性发热 有终末器官损害风险 巨块型病变 脾肋下 >6 cm 淋巴结 >10 cm 淋巴细胞倍增时间 LDT 6个月 进行性贫血 m 血小板计数进行性下降 无指征 FISH评估n 必要的影像学检查 伴del 17p 的CLL 见CSLL-5 CLL进展期 Rai分期高危 III~IV期 j 组织学转化为弥漫 大细胞/霍奇金淋巴瘤 无del 17p 的CLL 见CSLL-4 有指征 处理同侵袭性淋巴瘤见 BCEL-C 考虑异基因干细胞移植 见BCEL-C i 见CLL患者的支持治疗 CSLL-C 见Rai和Binet 分期系统 CSLL-B k 淋巴细胞绝对值计数本身不是治疗指征 l 鉴于常规治疗不可治愈本病 考虑临床试验作为一线治疗 m 血小板计数> /L通常与临床风险无关 n 重复FISH检查有助于确定治疗方案 j CSLL-3

12 CLL/SLL 无del(17p)的CLL 体弱有严重合并症的 患者 不能耐受嘌呤类 一线治疗 疗效 见推荐治疗方案n CSLL-D NCCN 注意预防肿瘤溶解综合征 见NHODG-B 见推荐治疗方案o CSLL-D 似物治疗 无del(17p) 的CLLi,k,l 年龄 70岁 年龄<70岁 虽>70岁但无严重 合并症 i k l o 见推荐治疗方案 CSLL-D 见推荐治疗方案 CSLL-D 长期缓解 >3年 重复FISH检测 如伴del(17p) 见 CSLL-5 重复一线治疗方案 直至获得短期缓解 短期缓解 <2年 重复FISH检测 如伴del(17p) 见 CSLL-5 见推荐治疗方案 CSLL-D 复发/难治性病例 治疗方案 长期缓解 >3年 重复FISH检测 如伴del(17p) 见 CSLL-5 重复一线治疗方案 直至获得短期缓解 短期缓解 <2年 重复FISH检测 如伴del(17p) 见 CSLL-5 见推荐治疗方案 CSLL-D 复发/难治性病例 治疗方案 如无明显合并症 考虑进行异基因干 细胞移植 异基因干细胞移植 见CLL患者的支持治疗 CSLL-C 淋巴细胞绝对值计数本身不是治疗指征 鉴于常规治疗不可治愈本病 考虑临床试验作为一线治疗 如果获得长期缓解 使用同样的一线治疗方案 如为短期缓解 考虑更改为先前未用过的一线治疗方案 CSLL-4

13 NCCN CLL/SLL 伴 del(17p)的cll 一线治疗 疗效 注意预防肿瘤溶解综合征 见NHODG-B CRq 适宜移植 del(17p)细胞 >20%的CLLi,k 临床试验p 见推荐治疗方案 CSLL-D 异基因干细 胞移植 PRq 观察 临床试验 见推荐治疗方案 CSLL-D 阿仑单抗r 完全/部分 缓解q 无效 不适宜移植 无效 观察 临床试验 临床试验 复发/难治性病例治疗方案 见推荐治疗方案CSLL-D i 见CLL患者的支持治疗 CSLL-C 淋巴细胞绝对值计数本身不是治疗指征 p 伴del 17q CLL对各种治疗均不敏感 尚无标准治疗方案 推荐进行临床试验 q 见疗效标准 CLL CSLL-E SLL NHODG-C r 适用于无巨块型淋巴结肿大的患者 k CSLL-5

14 CLL/SLL NCCN CLL的预后因素a 免疫球蛋白可变区 IgVH 基因突变以及流式细胞术检测的指标 相关预后 预后良好 预后不良 突变 2% 突变 2% 阴性 阳性 DNA测序 VH 流式细胞仪检测 CD38 30% 间期细胞遗传学 FISH b 预后不良 预后中等 预后良好 t(11q; v) del(11q) del(17p) 正常 +12 del(13q) 无其他细胞遗传学异常 a 本表提供的预后信息有助于预测疾病进展至治疗所需的时间和患者的生存时间 出现del(11q)和/del(17p)与化疗和化学免疫治疗后无进展生存期短相关 阿仑单抗大剂量皮质类固醇激素对伴 del(17p)的患者疗效需要进一步确定 b 关于确定经FISH鉴定到的异常细胞百分比的研究正在进行中 如上表所述 异常细胞<10%似乎不具有临床意义 CSLL-A

15 NCCN CLL/SLL CLL分期系统 Rai分期a Binet分期b 分期 描述 危险分级 分期 描述 0 淋巴细胞增多 外周血淋巴细胞 /L 骨髓淋巴细胞 40% 低危 A 血红蛋白 100 g/l 血小板 /L 0期伴淋巴结肿大 中危 I 受累淋巴结区 3个 B 血红蛋白 100 g/l 血小板 /L 受累淋巴结区 3个 II 0~I期伴脾大 肝大肝脾大 中危 Cc IIIc 0~II期伴血红蛋白 110 g/l 红细胞压积 33% 高危 IVc 0~III期伴血小板 /L 高危 血红蛋白 100 g/l和/血小板 /L 不论受累淋巴结区的数目 a 本研究最初发表于Blood Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46(2): 版权归美国血液病 学会 b 引自 Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48(1): c 免疫介导的血细胞减少不作为这些分期标准的依据 CSLL-B

16 CLL/SLL NCCN CLL患者的支持治疗 反复感染 需静脉用抗 生素住院治疗 抗生素预防 自身免疫性血细胞减少 疫苗接种 血制品输注 a 给予合适的抗微生物治疗 检测血清IgG 如<500 mg/dl 开始每月IVIG (0.3~0.5) g/kg 调整用药剂量/间隔时间 维持IgG最低浓度>(500~700) mg/dl 如可耐受 对于接受嘌呤类似物和/阿仑单抗治疗的患者推荐在治疗期间及治疗后 疱疹病毒 阿昔洛韦类似药物 卡氏肺囊虫 复方新诺明/甲氧苄氨嘧啶类似药物 阿仑单抗 治疗期间每1~2周监测巨细胞病毒抗原 治疗期间予以缬更昔洛韦 直至治疗结束后2个月 自身免疫性溶血性贫血 AIHA 通过网织红细胞计数 结合珠蛋白 直接抗人球蛋白试验 DAT 诊断 对于氟达拉滨治疗期间发生的AIHA 应立即停药 给予治疗并避免再次使用氟达拉滨 免疫性血小板减少性紫癜 ITP 检查骨髓 明确血小板减少原因 纯红细胞再生障碍性贫血 PRCA 检测微小病毒B19 治疗 皮质类固醇 利妥昔单抗 IVIG 环孢素A 脾切除 eltrombopagromiplostim ITP 每年接种流感疫苗a 每5年接种1次肺炎球菌疫苗 避免所有活疫苗 包括带状疱疹病毒疫苗 Zoster 根据惯例公认的标准进行输注 所有血制品均应进行照射 接受利妥昔单抗治疗的患者 B细胞在大约9个月时恢复 在B细胞恢复前接种流感疫苗 患者多无反应 在此期间接种疫苗应视为无效接种 CSLL-C

17 NCCN CLL/SLL 推荐治疗方案a 按优先顺序 无del(17p)的CLL 体弱有明显合并症的患者 不耐受嘌呤类似物 苯丁酸氮芥±泼尼松 利妥昔单抗 单药 皮质类固醇间断冲击治疗 一线治疗方案b 见利妥昔单抗和病毒再激活 NHODG-D 见伴del(17p)的CLL的推荐治疗 方案 4-2 见无del(17p)的CLL的脚注 CSLL-D 4-2 年龄 70岁 苯丁酸氮芥±泼尼松 d, 苯达莫司汀 基于烷化剂的化疗方案 f CVP 环磷酰胺 长春新碱 泼尼松 ±利妥昔单抗 c 阿仑单抗 利妥昔单抗 e 氟达拉滨 ±利妥昔单抗 复发/难治性病例治疗方案 长期缓解>3年 重复一线方案治疗直至获得短期缓解 短期缓解<2年 年龄 70岁 d 化学免疫治疗 e, f 减量FCR f 减量PCR d, 苯达莫斯汀 ±利妥昔单抗 HDMP 大剂量甲泼尼龙 +利妥昔单抗 苯丁酸氮芥±泼尼松 Ofatumumab 剂量密集的利妥昔单抗 2B类 年龄<70岁虽 70岁但无明显合并症 d 化学免疫治疗 首选 e f FCR 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗 短期缓解<2年 年龄<70岁 虽 70岁但无明显合并症 d e 化学免疫治疗 FR 氟达拉滨 利妥昔单抗 e, f FCR f PCR 喷司他丁 环磷酰胺 利妥昔单抗 e, f PCR 单药治疗 d, 苯达莫斯汀 ±利妥昔单抗 d, 苯达莫司汀 e 氟达拉滨 阿仑单抗 苯丁酸氮芥±泼尼松 f CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 利妥昔单抗 e 氟达拉滨 f HyperCVAD 环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 地塞米松与大剂量 c 阿仑单抗 甲氨喋呤及阿糖胞苷交替 +利妥昔单抗 EPOCH 依托泊苷 泼尼松 长春新碱 环磷酰胺 阿霉素 利妥昔单抗 e OFAR 奥沙利铂 氟达拉滨 阿糖胞苷 利妥昔单抗 Ofatumumab 阿仑单抗 利妥昔单抗 HDMP 大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗 Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved. These guidelines and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN. CSLL-D TheNational Chinese edition 2010 is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer Network and Chinese key opinion leaders of the field. Translated and adapted with permission and endorsement from the National Comprehensive 4-1

18 CLL/SLL NCCN 推荐的治疗方案a 按优先顺序 del(17p)细胞>20%的cll 一线治疗方案b 复发/难治性病例治疗方案 e FCR 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗 e CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 利妥昔单抗 CFAR 环磷酰胺 氟达拉滨e 阿仑单抗 利妥昔单抗 HyperCVAD 环磷酰胺 长春新碱 阿霉素及地塞米松与大剂量甲氨喋呤及阿糖胞 FR 氟达拉滨 利妥昔单抗 HDMP 大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗 e CFAR 环磷酰胺 氟达拉滨 阿仑单抗 利妥昔单抗 c 苷交替 +利妥昔单抗 阿仑单抗 OFAR 奥沙利铂 氟达拉滨e 阿糖胞苷 利妥昔单抗 苯达莫斯汀d, Ofatumumab 阿仑单抗 利妥昔单抗 大剂量地塞米松 苯达莫斯汀d, 见利妥昔单抗和病毒再激活 NHODG-D 见无del(17p)的CLL的推荐治疗方案 4-1 治疗前注意事项 注意预防肿瘤溶解综合征 见NHODG-B 临床医师必须警惕巨细胞病毒再激活的高风险 目前最佳的处理措施仍有争议 部分医师会在出现病毒血症时就预防性使用更昔洛韦 口服静脉注射 而另有部分医师仅在病毒负荷升高时才使用 应至少每2 3周通过PCR定量检测巨细胞病毒血症1次 可能需要咨询感染科专家 a 方案的参考文献见CSLL-D 4-3和CSLL-D 4-4 b 在使用以嘌呤类似物为基础的和/含阿仑单抗的方案治疗时 应预防性抗生素治疗带状疱疹及肺囊虫 对巨块型淋巴结肿大 >5 cm 治疗效果不佳 监测CMV再激活 d 监测骨髓抑制 e AIHA患者不应放弃含氟达拉滨的联合治疗方案 此类患者应被密切观察 f 对于伴del 11q 的患者 治疗方案应包含环磷酰胺 苯达莫司汀和ofatumumab在我国尚未上市 c CSLL-D 4-2

19 NCCN CLL/SLL 推荐治疗方案 参考文献 阿仑单抗 Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004;103: Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: Results of a large international study. Blood 2002;99: Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007;25(35): 阿仑单抗+利妥昔单抗 Faderl S, Thomas DA, O'Brien S, et al. Experience with alemtuzumab plus rituximab in patients with relapsed and refractory lymphoid malignancies. Blood 2003;101(9): 苯达莫斯汀 Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27: Fischer K, Stilgenbauer S, Schweighofer CD, et al. Bendamustine in combination with rituximab (BR) for patients with relapsed chronic lymphocyticleukemia (CLL): A multicentre phase II trial of the German CLL Study Group (GCLLSG). ASH Annual Meeting Abstracts. 2008;112:330. 苯丁酸氮芥 Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009;114: Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 苯丁酸氮芥+泼尼松 Raphael B, Andersen J, Silber R, et al. Comparison of chlorambucil and prednisone versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone as initial treatment for chronic lymphocytic leukemia: Long-term follow-up of an Eastern Cooperative Oncology Group randomized clinical trial. J Clin Oncol 1991;9(5): 环磷酰胺 氟达拉滨 阿仑单抗 利妥昔单抗 CFAR Wierda WG, O'Brien S, Ferrajoli A, et al. Combined cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab (CFAR), an active frontline regimen for high-risk patients with CLL. ASH Annual Meeting Abstracts. 2007;110(11):Abstract 628. CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98: FCR 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗 Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23: Wierda W, O'Brien S, Wen S, et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23: 转下页 Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved. These guidelines and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN. CSLL-D TheNational Chinese edition 2010 is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer Network and Chinese key opinion leaders of the field. Translated and adapted with permission and endorsement from the National Comprehensive 4-3

20 CLL/SLL 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 2010 年第一版 NCCN 推荐治疗方案参考文献 Tam CS, O'Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;112: Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink A-M, et al. Immunochemotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus fludarabine and cyclophosphamide (FC) improves response rates and progression-free survival (PFS) of previously untreated patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL). ASH Annual Meeting Abstracts. 2008;112(11):Abstract 325. Robak T, Moiseev SI, Dmoszynska A, et al. Rituximab, fludarabine, and cyclophosphamide (R-FC) prolongs progression free survival in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) compared with FC Alone: Final results from the International Randomized Phase III REACH Trial. ASH Annual Meeting Abstracts. 2008;112(11):Abstract LBA-1. 氟达拉滨 + 阿仑单抗 Elter T, Borchmann P, Schulz H, et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: Results of a Phase II trial. J Clin Oncol 2005;23(28): 氟达拉滨 + 利妥昔单抗 Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003;101:6-14. HDMP( 大剂量甲泼尼龙 )+ 利妥昔单抗 Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, et al. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leukemia and Lymphoma 2007;48(12): Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009;23: Ofatumumab Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28: Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM, et al. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-cd20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study. Blood 2008;111: OFAR( 奥沙利铂 氟达拉滨 阿糖胞苷 利妥昔单抗 ) Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W, et al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter's Syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2008;26(2): PCR( 喷司他丁 环磷酰胺 利妥昔单抗 ) Lamanna N, Kalaycio M, Maslak P, et al. Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab is an active, well-tolerated regimen for patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006;24(10): Kay NE, Geyer SM, Call TG, et al. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007;109: CSLL-D 4-4

21 NCCN CLL/SLL CLL的疗效标准a 参数 完全缓解 部分缓解 疾病进展 疾病稳定 淋巴结肿大b 1 cm 缩小 50% 增大 50% -49% ~ +49%的变化 肝脏和/脾脏大小 正常 缩小 50% 增大 50% -49% ~ +49%的变化 全身症状 无 任何症状 任何症状 任何症状 中性粒细胞计数 /L / L改善 50% 任何改变 任何改变 外周血B淋巴细胞计数 正常 较基线值减少 50% 增加 50% -49% ~ +49%的变化 血小板计数 /L / L较基线值增加 50% 较基线值下降 50% -49% ~ +49%的变化 血红蛋白 110 g /L 未输血 较基线值增加 20 g /L 较基线值下降 20 g/l 增高但 110 g/l较基线值 增加 50%下降 20 g/l 骨髓 细胞增生正常 细胞增生低下 淋巴细胞 30% 淋巴细胞比例从正常增 淋巴细胞 30% 存在B淋巴细胞结节 未行骨髓检查 加到30%以上 骨髓浸润无变化 无B淋巴细胞结节 a b Eichhorst B and Hallek M. Revision of the guidelines for diagnosis and therapy of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Best Practice & Research Clinical Haematology. 2007;20: 多个淋巴结的最长径乘积之和 在临床试验中经CT扫描评价 在一般临床实践中经体格检查超声评价 CSLL-E

22 a 滤泡性淋巴瘤 1~2级 诊断b 临床检查 基本项目 基本项目 对所有切片进行血液病理学检查 至少1个为含肿 瘤组织的石蜡块 如果认为所获标本不足以确 诊 则需重新活检 单独FNA空芯针活检不宜作为淋巴瘤初始诊断的 依据 但是在某些情况下 当淋巴结难以切除切 取活检时 联合FNA和空芯针活检并结合辅助检 查 免疫组化 流式细胞术 PCR检测IgH和TCR 基因重排 FISH检测主要的染色体易位 可以为 诊断提供充分的信息 不能依据FNA进行组织学 分级 确诊所需的免疫表型c,d 石蜡切片推荐应用的免疫组织化学抗体谱 CD20 CD3 CD5 CD10 CD21 CD23 BCL2 e BCL6 Ki-67 cyclin D1 流式细胞术应做的细胞表面标志 kappa /lambda CD19 CD20 CD5 CD23 CD10 某些情况下有助于诊断的检查 a b c 分子遗传学分析检测 抗原受体基因重排 BCL2 重排 细胞遗传学FISH检测 t(14;18) t(8;14)其变异型 体格检查 注意淋巴结累及区域 包括韦氏环和肝脾大小 一般状态 B症状 CBC 白细胞分类 血小板计数 LDH 生化常规 胸/腹/盆腔增强CT 乙型肝炎相关检测f 骨髓活检+涂片以证实临床 I~II期病变g 育龄期妇女进行妊娠试验 如拟行化疗 某些情况下有助于诊断的检查 MUGA扫描/超声心动图h 颈部CT β2-微球蛋白 PET-CT 尿酸 讨论生殖问题和精子储存 血清蛋白电泳 SPEP 和/免疫球蛋 白定量 丙型肝炎相关检测 指1~2级滤泡性淋巴瘤 对3级滤泡性淋巴瘤还存在争议 至今为止 尚未表明区分滤泡 3a级与3b级病变具有临床意义 3级滤泡性淋巴瘤通常按照N C C N弥漫大B细胞淋巴瘤 指南 B C EL-1 进行治疗 在任何级别的滤泡性淋巴瘤中只要出现弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 病变 则应按照DLBCL诊断和治疗 表达生发中心滤泡中心细胞免疫表型的淋巴瘤并不全是滤泡性淋巴瘤 前者也可出现于 DLBCL和伯基特淋巴瘤 典型的免疫表型 CD10+ BCL2+ CD23+/- CD43- CD5- CD20+ cyclin D1- BCL6+ 极少数滤泡性淋巴瘤病例可能为CD10-BCL2- NCCN I II期 II期 巨块 型腹部病变 III IV期 见初始治疗 FOLL-2 见初始治疗 FOLL-2 d 参见免疫表型在成熟B细胞和T/NK细胞淋巴瘤鉴别诊断中的应用 NHODG-A 病灶局限的BCL2阴性年轻患者 应考虑为儿童型滤泡性淋巴瘤 f 要求进行乙型肝炎病毒的检测是因为免疫治疗+化疗所带来的病毒再激活的危险 无危险因素的患者测定 乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体 有危险因素既往有乙型肝炎病史的患者应加测e抗原 如果阳性 则测定病毒负荷并咨询消化科医师 g 双侧者单侧骨髓活检组织都应 2 cm 如果考虑放射免疫治疗 推荐双侧活检 病理医生应提供所有细 胞组分的百分比以及累及骨髓的细胞组分的百分比 如果观察作为初始治疗 骨髓活检可以延迟进行 h 如果治疗方案包括蒽环类蒽二酮类药物 e FOLL-1

23 NCCN II期 巨块型 腹部病变 III IV期 i 滤泡性淋巴瘤 1~2级 局部区域放疗 j 首选 免疫治疗±化疗 见FOLL-B ±放疗 化疗+放疗为2B类 k 观察 某些选择性病例 l I II期 初始治疗i 分期 治疗指征m n 符合临床试验标准 有症状 有终末器官损害风险 淋巴瘤继发的血细胞减少症 巨块型病变 持续进展 患者意愿 完全缓解o 部分缓解o 无效 观察 无指征 每3~6个月临床随访1次 根据临床指征进行随访p q 见推荐方案 FOLL-B 临床试验n 局部区域放疗 缓解局部症状 r 有指征 在决定初始治疗方案时 对可能进行大剂量化疗和自体干细胞解救的患者注意避免有深度骨髓 毒性的方案 j 针对受累淋巴区的治疗 24~30 Gy 对某些缓慢进展性病变可再额外增加6 Gy k 初始化疗者更广泛的照射可以提高FFS 无失败生存率 但是尚未显示其能够提高总生存 率 这些都是可供选择的治疗方法 l 当受累野 局部 照射的毒性超过可能的临床获益时 观察可能是合适的选择 m 见GELF标准 FOLL-A n 鉴于常规治疗不可治愈本病 考虑临床试验作为一线治疗 o 见淋巴瘤疗效标准 NHODG-C FOLL-2 疾病进展o s 组织学转化见FOLL-4 每3~6个月临床随访1次 根据临床指征进行随访p q 疾病进展o s 组织学转化见FOLL-4 见初始疗效 FOLL-3 p 随访内容包括重复诊断性检查 包括根据临床情况进行的影像学检查 取决于病变部位和临床 表现 q 缓解期患者可入选临床试验 r 在姑息治疗中 低至4 Gy剂量的受累野放疗就可能有效 s 疾病进展应通过组织学证实以除外转化 首选活检PET扫描显示FDG摄取显著增强 特别 是出现以下情况时 LDH水平进行性升高 单一病灶不成比例地增大 结外病变进展 新出现 的B症状者PET扫描发现明显的异质性高FDG摄取部位 可疑部位应当进行定向活检 一 旦证实组织学转化 应采用基于蒽环类药物的治疗方案 影像学检查不能替代活检诊断组织学 转化 见组织学转化的治疗 FOLL-4

24 滤泡性淋巴瘤 1~2级 初始疗效 完全缓解o 部分缓解o 进一步治疗 巩固维持治疗 见FOLL-B 放射免疫治疗 利妥昔单抗 观察 每3~6个月临 床随访1次 根据临床指 征进行随访p q 疾病进展o s 组织学转化 见FOLL-4 无效者 疾病进展o s 组织学转化 见FOLL-4 m o p NCCN 治疗指征m 符合临床试验 标准 有症状 有终末器官损害 风险 淋巴瘤继发的血 细胞减少症 巨块型病变 持续进展 患者意愿 无指征 有指征 观察 见推荐治疗方案 FOLL-B 临床试验t 局部放疗r 缓解局部症状 见GELF标准 FOLL-A 见淋巴瘤疗效标准 NHODG-C 随访内容包括重复诊断性检查 包括根据临床情况进行的影像学检查 取决于病变部位和临床表现 约6个月1次 q 缓解期患者可以入选临床试验 在姑息治疗中 低至4 Gy剂量的受累野照射就可能有效 s 疾病进展应通过组织学证实以除外转化 首选进行活检PET扫描显示FDG摄取显著增强 特别是出现以下情况时 LDH水平进行性升高 单一病灶不成比例增大 结外病变进展 新出现的B症 状者PET扫描发现明显的异质性高FDG摄取部位 应当对可疑部位进行定向活检 一旦证实组织学转化 应采用基于蒽环类药物的治疗方案 影像学检查不能替代活检诊断组织学转化 见组织 学转化的治疗 FOLL-4 t 临床试验可以包括新药 新的治疗方案移植 r FOLL-3

25 NCCN 滤泡性淋巴瘤 组织学转化为弥漫大B细胞淋巴瘤 临床试验 放射免疫治疗 化疗 见BCEL-B ±利妥昔单抗 受累野放疗 最佳支持治疗 见NCCN姑息治疗指南 既往多次治疗 组织学转化为弥漫 大B细胞淋巴瘤 u 既往很少化疗 未化疗 o 见淋巴瘤疗效标准 NHODG-C 单独受累野放疗单药 包括利妥昔单抗 治疗1疗程 v 如果组织学转化呈局灶性 考虑加用放疗 w 强烈推荐在参加临床试验的前提下采用这种治疗 也可以考虑非清髓方法 u FOLL-4 化疗 首选以蒽环类为基础 的方案 除非存在禁忌证 见BCEL-B +利妥昔单 抗±放疗v 疾病缓解 考虑大剂量化疗联合自体 异基因干细胞解救w 完全缓解o 观察 临床试验 考虑大剂量化疗联合自体 异基因干细胞解救w 部分缓解o 无效 疾病进展o 考虑大剂量化疗联合自体 异基因干细胞解救w 临床试验 考虑放射免疫治疗 临床试验 放射免疫治疗 姑息最佳支持治疗

26 滤泡性淋巴瘤 GELF标准a b NCCN 淋巴结分区 受累淋巴结区 3个 每个区域的淋巴结直径均 3 cm 任何淋巴结结外瘤块直径 7 cm B症状 脾大 胸腔积液者腹水 血细胞减少 白细胞 /L和/血小板 /L 白血病 恶性细胞 /L FLIPI标准a c 年龄 Ann Arbor 分期 血红蛋白水平 血清LDH水平 受累淋巴结区数目d 60岁 III~IV期 120 g/l 正常上限 ULN 5个 根据FLIPI表的危险分组 危险因素数量 低危 0~1 中危 2 高危 3 a 用于计算受累淋巴结区数目的人体模型d 2007 Dana-Farber Cancer Institute Inc. All rights reserved. Permission is hereby granted for copying this image by photocopy or similar process for use in the practice of medicine or for research purposes. No other use is permitted which will infringe the copyright without the express written consent of Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 提供有用的预后信息 可用于指导临床决策 Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, et al. Doxorubicin containing regimen with or without interferon alfa 2b for advanced follicular lymphomas: final analysis of survival and toxicity in the Groupe d'etude des Lymphomes Folliculaire 86 trial. J Clin Oncol 1998;16(7): c 本研究最初发表于Blood Solal-Celigny P, Pascal R, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104: 版权归美国血液病学会 d 该淋巴结分区图在FLIPI标准中用于计算淋巴结区域数目 不同于常用的Ann Arbor分区图 b FOLL-A

27 NCCN 滤泡性淋巴瘤 推荐治疗方案a, b 按英文字母顺序排列 一线治疗c d 苯达莫斯汀 +利妥昔单抗 CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 利妥昔 单抗 1类 CVP 环磷酰胺 长春新碱 泼尼松 利妥昔单抗 1类 氟达拉滨 利妥昔单抗 FND 氟达拉滨 米托蒽醌 地塞米松 利妥昔单抗 e, f 放射免疫治疗 2B类 利妥昔单抗 老年体弱患者的一线治疗 如上述方案均不耐受 放射免疫治疗 利妥昔单抗 首选 烷化剂单药 如苯丁酸氮芥环磷酰胺 一线巩固维持治疗 e, f, g 化疗后继以放射免疫治疗 1类 h, i, j 利妥昔单抗维持 2B类 强烈建议对此方案进行前瞻性临床研究 二线与后续治疗 化学免疫治疗 同一线治疗 FCMR 氟达拉滨 环磷酰胺 米托蒽醌 利妥昔单抗 1类 k 大剂量化疗联合自体干细胞解救 l 对经过严格选择的患者 可进行大剂量化疗联合异基因干细胞解救 g, h 放射免疫治疗 1类 m 见DLBCL的二线治疗 BCEL-C 3-1 二线维持治疗 利妥昔单抗维持j 1类 对于有局灶性巨大肿块有症状的患者 考虑给予受累野照射 4~30 Gy ±额外的全身治疗 a 方案的参考文献见FOLL-B 3-2及FOLL-B 3-3 初始治疗的选择需要考虑到多个因素 包括 年龄 合并症以及未来可能的治疗措施 如辅以 干细胞解救的大剂量化疗 因此 治疗选择应该高度个体化 c 在各种联合化疗方案中加入利妥昔单抗均能够提高总缓解率 延长缓解持续时间和无进展生存 时间 另外 一些研究已经证实利妥昔单抗能够带来总生存时间的获益 d 滤泡性淋巴瘤患者的初始治疗应包括利妥昔单抗 慎用于乙型肝炎患者 e 要求所选患者具有 足够的骨髓增生度 15% 骨髓中淋巴瘤细胞 25%和血小板 100,000个 对于既往接受过自体干细胞解救的患者 强烈建议其转诊至三级医疗中心接 受放射免疫治疗 f 如果考虑进行放射免疫治疗 建议行双侧骨髓活检 病理医生应提供所有细胞组分的百分比以 及累及骨髓的细胞组分的百分比 细胞遗传学±FISH检测已知的MDS标记物 g 含利妥昔单抗的诱导方案在放射免疫治疗作为巩固治疗中的作用尚缺乏全面了解 b FOLL-B 3-1 h 一项关于CVP诱导化疗后利妥昔单抗维持治疗的随机试验已经证实 利妥昔单抗维持治疗可 以延长缓解持续时间 并有延长生存时间的趋势 i 在利妥昔单抗+化疗联合诱导缓解后 利妥昔单抗单药维持治疗的作用尚不清楚 j 对于先前接受过化疗 利妥昔单抗和未接受过蒽环类的患者 利妥昔单抗维持治疗可以延长无 病生存时间和无事件生存 k 大剂量化疗和自体干细胞解救对第2次者第3次缓解的患者仍是合适的巩固治疗方案 尽管 获益有限 l 在经过严格选择的患者中 完全清髓性和非清髓性异基因干细胞移植的临床试验都显示出长期 生存优势 尽管非清髓移植的2年治疗相关死亡率为约25% 完全清髓移植为40% m 可进行移植的患者无使用该方案的禁忌证 苯达莫司汀在我国尚未上市 见利妥昔单抗和病毒再激活 NHODG-D

28 滤泡性淋巴瘤 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 2010 年第一版 NCCN 推荐治疗方案参考文献 一线治疗苯达莫斯汀 + 利妥昔单抗 Rummel MJ, von Gruenhagen U, Niederle N, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab in the first line-treatment of patients with follicular, indolent and mantle cell lymphomas: Results of a randomized phase III study of the Study Group Indolent Lymphomas (StiL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:2596. 环磷酰胺 Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, et al. Prolonged single-agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 2003;21:5-15. CHOP( 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 )+ 利妥昔单抗 Czuczman MS, Weaver R, Alkuzweny B, et al. Prolonged clinical and molecular remission in patients with low-grade or follicular non-hodgkin's Lymphoma treated with rituximab plus CHOP chemotherapy: 9-year follow-up. J Clin Oncol 2004;22: Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005;106: CVP( 环磷酰胺 长春新碱 泼尼松 )+ 利妥昔单抗 Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26: 氟达拉滨 + 利妥昔单抗 Czuczman MS, Koryzna A, Mohr A, et al. Rituximab in combination with fludarabine chemotherapy in low-grade of follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005;23: FND( 氟达拉滨 米托蒽醌 地塞米松 )+ 利妥昔单抗 McLaughlin P, Hagemeister FB, Rodriguez MA, et al. Safety of fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone combined with rituximab in the treatment of stage IV indolent lymphoma. Semin Oncol 2000;27: 利妥昔单抗 Hainsworth JD, Litchy S, Burris HA, III, et al. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2002;20: Colombat P, Salles G, Brousse N, et al. Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood 2001;97: 放射免疫治疗 Kaminski MS, Tuck M, Estes J, et al. 131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005;352(5): Kaminski MS, Estes J, Tuck M, Ross CW, Wahl RL. I131-tositumomab monotherapy as frontline treatment for follicular lymphoma: Updated results after a median follow-up of 8 years. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2007;25(18_suppl):8033. 一线巩固维持治疗化疗后继以放射免疫治疗 Press OW, Unger JM, Braziel RM, et al. Phase II trial of CHOP chemotherapy followed by tositumomab/iodine I-131 tositumomab for previously untreated follicular non-hodgkin's lymphoma: five-year follow-up of Southwest Oncology Group Protocol S9911. J Clin Oncol 2006;24: Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. Phase III trial of consolidation therapy with Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: FOLL-B 3-2

29 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 2010 年第一版 结外边缘带 B 细胞淋巴瘤胃 MALT 淋巴瘤 推荐治疗方案参考文献 二线治疗苯达莫司汀 Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al. Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-hodgkin's lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol 2008;26(2): Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-hodgkin lymphoma. Cancer. November 4, Published ahead of print. FCMR( 氟达拉滨 环磷酸胺 米托蒽醌 利妥昔单抗 ) Forstpointner R, Dreyling M, Repp R et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared to FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas-results of a prospective randomized study of the German low grade lymphoma study group (GLSG). Blood 2004;104: 放射免疫治疗 Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2002;20: Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2002;20: Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, et al. Pivotal study of iodine I 131 tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 2001;19: Fisher RI, Kaminski MS, Wahl RL, et al. Tositumomab and iodine-131 tositumomab produces durable complete remissions in a subset of heavily pretreated patients with low-grade and transformed non-hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 2005;23: 二线维持治疗利妥昔单抗维持治疗 van Oers MHJ, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006;108: Forstpointer R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2006;108: FOLL-B 3-3

30 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 边缘带淋巴瘤 NCCN 2010 年第一版 结外边缘带粘膜相关性淋巴样组织淋巴瘤 (MALT 淋巴瘤 ) 胃 非胃 见诊断及检查 (MALT-1) 见诊断及检查 (NGMLT-1) 淋巴结边缘带淋巴瘤 见诊断及检查 (NODE-1) 脾边缘带淋巴瘤 见诊断及检查 (SPLN-1) MZL-1

31 NCCN 结外边缘带B细胞淋巴瘤 胃MALT淋巴瘤 诊断 临床检查 基本项目 对所有切片进行血液病理学检查 至少1个为含肿瘤组织的石蜡块 如果认为所获标本不足以确诊 则需重新活检a b 胃MALT淋巴瘤需要内镜下活检 FNA不足以诊断 确诊所需的免疫表型c d 石蜡切片推荐应用的免疫组织化学抗体谱 CD20 CD3 CD5 CD10 BCL2 kappa/lambda CD21CD23 cyclin D1 ki-67 BCL6 流式细胞术应做的细胞表面标志 kappa/lambda CD19 CD20 CD5 CD23 CD10 幽门螺杆菌染色 胃 如阳性 需行PCRFISH检测t(11;18)e 某些情况下有助于诊断的检查 分子遗传学分析检测 抗原受体基因重排 细胞遗传学FISH检测 t(1;14) t(14;18) t(3;14) 基本项目 体格检查 注意胃以外的部位 眼 皮肤 一般状态 CBC 白细胞分类 血小板计数 生化常规 LDH 如组织病理学检测幽门螺杆菌阴性 则行幽 门螺杆菌无创检测 粪便抗原检测 尿素呼 气试验 血液抗体检测 如果拟用利妥昔单抗 行乙型肝炎相关检测f 胸/腹/盆腔增强CT 内镜下多个解剖部位活检 育龄期妇女进行妊娠试验 如拟行化疗 见初始治疗 MALT-2 某些情况下有助于诊断的检查 超声内镜 骨髓活检±涂片 MUGA扫描/超声心动图g 丙型肝炎相关检测 讨论生育问题和精子储存 a 在出现不足以确诊的不典型淋巴细胞浸润且幽门螺杆菌阳性时 应当在治疗幽门螺杆菌之前重新活检以确诊者排除淋巴瘤 任何区域的DLBCL 应该按照NCCN弥漫大B细胞淋巴瘤指南 BCEL-1 治疗 c 典型的免疫表型 CD10- CD5- CD20+和cyclin D1- BCL2滤泡- d 参见免疫表型在成熟B细胞和T/NK细胞淋巴瘤鉴别诊断中的应用 NHODG-A e 伴t(11;18)的结外胃淋巴瘤患者更容易出现局部进展期病变 f 要求进行乙型肝炎病毒的检测是因为免疫治疗+化疗所带来的病毒再激活的危险 无危险因素的患者测定乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体 有危险因素既往有乙型肝炎病史的患者应加测e抗原 如果阳性 则测定病毒负荷并咨询消化科医师 g 如果治疗方案包括蒽环类蒽二酮类药物 b MALT-1

32 胃MALT淋巴瘤 分期h 初始治疗 I/II期 幽门螺杆菌阳性 目前常规的抗幽门螺杆菌 治疗i 内镜评价幽门螺杆菌 清除情况 MALT-3 I/II期 幽门螺杆菌阴性 放疗 30~33 Gy j 首选 利妥昔单抗 如果有放疗禁忌证 内镜再分期 MALT-4 III IV期 晚期病变 不常见 治疗指征 k 符合临床试验标准 有症状 胃肠道出血 有终末器官损害风险 巨块型病变 持续进展 患者意愿 无指征 观察 有指征l 免疫化学诱导治疗m 在特定情况下行局 部区域放疗 NCCN 内镜再分期 如果证实复发 按照滤泡性淋巴瘤 处理 见FOLL-3 h 见胃肠道淋巴瘤Lugano分期系统 MALT-A t(11;18)是抗生素治疗无效的预测因素 这些患者应当考虑采用其他治疗 j 如果组织学和血清抗体均阴性 建议放疗 k 鉴于常规治疗不可治愈本病 考虑临床试验作为一线治疗 l 外科切除通常只限于特殊的临床情况 如危及生命的出血 m 见推荐治疗方案 FOLL-B i MALT-2

33 NCCN 胃MALT淋巴瘤 抗感染治疗后3个月再分期和内镜随访 进一步治疗 观察 幽门螺杆菌阴性 淋巴瘤阴性 再观察3个月o 无症状 局部区域放疗 o 有症状 放疗 幽门螺杆菌阴性 淋巴瘤阳性 抗感染治疗后3个月 通过内 镜/活检 n检测幽门螺杆菌/淋 巴瘤来进行再分期 如有症 状 不到3个月即可再分期 见内镜随访 MALT-5 幽门螺杆菌阳性 淋巴瘤阴性 二线抗生素 治疗 疾病稳定 幽门螺杆菌阳性 淋巴瘤阳性 疾病进展 有症状 n o 放疗及二线 抗生素治疗 活检以除外大细胞淋巴瘤 任何区域的DLBCL病变 应该按照NCCN弥漫大B细胞淋巴瘤指南 BCEL-1 进行治疗 如果再次评价提示病变在缓慢好转者无症状也无进展 可继续观察 放疗可考虑在观察3个月后进行 也可延长至18个月后 2B类 MALT-3

34 胃MALT淋巴瘤 放疗后3个月再分期和内镜随访 放疗后3个月 通过内镜/活检 进行再分期n n NCCN 进一步治疗 幽门螺杆菌阴性 淋巴瘤阴性 观察 幽门螺杆菌阴性 淋巴瘤阳性 如果先前未治疗 予局部区域放疗 如果先前已行放疗 见FOLL-2 幽门螺杆菌阳性 淋巴瘤阴性 考虑抗生素治疗 幽门螺杆菌阳性 淋巴瘤阳性 如果先前未治疗 予局部区域放疗 如果先前已行放疗 见FOLL-2 见内镜随访 MALT-5 活检以除外大细胞淋巴瘤 任何区域的DLBCL病变都应该按照NCCN弥漫大B细胞淋巴瘤指南 BCEL-1 进行治疗 MALT-4

35 NCCN 胃MALT淋巴瘤 内镜随访 放疗后复发 完全缓解 每3~6个月临 床随访1次 根据临床指 征进行随访p 见滤泡性淋巴瘤治疗指征 FOLL-3 全身复发 抗生素治疗后复发 局部复发 3个月后重复 内镜检查n 已行放疗 见滤泡性淋巴瘤治疗指征 FOLL-3 已行抗生素治疗 局部放疗 放疗 无效 n p 活检以除外大细胞淋巴瘤 任何区域的DLBCL病变都应按照NCCN弥漫大B细胞淋巴瘤指南 BCEL-1 进行治疗 内镜及影像学随访的最佳间隔期尚不清楚 在NCCN各机构 一般根据患者的症状决定是否进行内镜及影像学随访 MALT-5

36 胃MALT淋巴瘤 NCCN 胃MALT淋巴瘤分期 不同分期系统的比较 胃肠道淋巴瘤的Lugano分期系统 适用于胃淋巴瘤的 TNM分期系统 Ann Arbor 分期系统 肿瘤范围 局限于胃肠道 单个原发病灶 T1 N0 M0 IE 粘膜 粘膜下层 多个非连续性病灶 T2 N0 M0 IE 肌层 T3 N0 M0 IE 浆膜层 II1 局部淋巴结受累 T1~3 N1 M0 IIE 胃周淋巴结 II2 远处淋巴结受累 T1~3 N2 M0 IIE 更远部位的淋巴结 IIE期 突破浆膜层累及邻近器官组织 T4 N0 M0 IE 侵及邻近结构 III~IV期a 弥漫性结外受累 T1~4 N3 M0 IIIE 横膈两侧淋巴结/远处转移 例如骨髓 伴有横膈上淋巴结受累 T1~4 N0~3 M1 IV 者其他结外部位 I期 II期 扩散到腹腔 Yahalom et al. Extranodal Marginal Zone B-cell Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT lymphoma) in Mauch et al eds. Non-Hodgkin's Lymphomas. Philadelphia: Lippincott, 2004:352. a MALT淋巴瘤中的多个结外部位受累在生物学上不同于其他淋巴瘤中的多个结外部位受累 前者可以通过分别切除放射治疗每个结外受累部位 相反地 有弥漫淋巴结受累的MALT淋巴瘤的生物学 行为更像淋巴结MZL弥漫性FL MALT-A

37 NCCN 结外边缘带B细胞淋巴瘤a 非胃MALT淋巴瘤b 诊断 临床检查 基本项目 基本项目 对所有切片进行血液病理学检查 至少1个为含肿瘤组 织的石蜡块 如果认为所获标本不足以确诊 则需 重新活检 确诊所需的免疫表型c, d 石蜡切片推荐应用的免疫组织化学抗体谱 CD20 CD3 CD5 CD10 BCL2 kappa/lambda CD21 CD23 cyclin D1 流式细胞术应做的细胞表面标志 kappa/lambda CD19 CD20 CD5 CD23 CD10 分子遗传学分析检测 抗原受体基因重排 PCR检测 t(11;18) 细胞遗传学FISH检测 t(11;18) t(11;14) t(3;14) t(14;18) 见初始治疗 NGMLT-2 某些情况下有助于诊断的检查 某些情况下有助于诊断的检查 体格检查和一般状态 CBC 白细胞分类 血小板计数 生化常规 LDH 如果拟用利妥昔单抗 行乙型肝炎相关检测e 胸/腹/盆腔增强CT 育龄期妇女进行妊娠试验 如拟行化疗 MUGA扫描/超声心动图f 骨髓活检±涂片 多病灶患者 内镜下多个解剖部位活检 PET-CT扫描 MRI 丙型肝炎相关检测 讨论生育问题和精子储存 a 结外边缘带淋巴瘤的典型部位包括 肠 小肠及大肠 乳房 头颈 肺 眼附属器 卵巢 腮腺 前列腺和唾液腺 已经报道多种感染性病原体与多个非胃部位淋巴瘤的发生有关 但是治疗并不需要测定这些病原体 b 皮肤边缘带B细胞淋巴瘤的皮肤外病变 见CUTB c 典型的免疫表型 CD10- CD5- CD20+ CD23-/+ CD43-/+和cyclin D1- BCL2滤泡- d 参见免疫表型在成熟B细胞和T/NK细胞淋巴瘤鉴别诊断中的应用 NHODG-A e 要求进行乙型肝炎病毒的检测是因为免疫治疗+化疗所带来的病毒再激活的危险 无危险因素的患者测定乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体 有危险因素既往有乙型肝炎病史的患者应加测e抗 原 如果阳性 则测定病毒负荷并咨询消化科医师 f 如果治疗方案包括蒽环类蒽二酮类药物 Chinese edition 2010 is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer Network and Chinese key opinion leaders of the field. Translated and adapted with permission and endorsement from the National Comprehensive NGMLT-1 The

38 非胃MALT淋巴瘤 NCCN 治疗i 分期 I~II期 j 局部区域放疗 20~30 Gy 某些部位可以考虑手 术k [肺 乳腺 局部 病灶切除术 甲状 腺 结肠/小肠] 选择性病例予以观察l 切缘阳性 切缘阴性 结外病变 多个部位 g 局部区域放疗 选择性病例予以观察l III~IV期 结外病变和多个 淋巴结病变 按照晚期滤泡性淋巴瘤 指南 FOLL-2 处理 I~IV期 并发大 细胞淋巴瘤的 MALT淋巴瘤h 按照NCCN弥漫大B细胞 淋巴瘤指南 BCEL-1 处理 每3~6个月临床 考虑局部区域 随访1次m 根 据临床指征进 放疗 行随访 观察 局部复发 放疗 按照NCCN晚期滤泡性 淋巴瘤指南 FOLL-2 处理 全身复发 按照NCCN晚期滤泡性 淋巴瘤指南 FOLL-2 处理 g 诊断和复发时每个部位均有治疗指征 例如双侧结膜 当DLBCL与MALT淋巴瘤共存时 按DLBCL处理 i 根据眼部和皮肤边缘带淋巴瘤患者接受抗生素治疗后有好转的零星报道 一些内科医生会在开始其他治疗前先给予一个疗程的多西环素经验性治疗 j 剂量取决于部位 眼部受累时应减量 k 用于确诊的手术切除可能就是合适的治疗方法 l 对于进行切除活检的患者 以及受累野放疗全身治疗可能产生明显合并症的患者考虑仅给予观察 m 随访内容包括诊断性检查以及根据临床情况进行影像学检查 h NGMLT-2

39 结内边缘带淋巴瘤 诊断a 临床检查 基本项目 基本项目 对所有切片进行血液病理学检查 至少1个为含肿瘤组织的 石蜡块 如果认为所获标本不足以确诊 则需重新活检 单独FNA空芯针活检不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据 但 是在某些情况下 当淋巴结难以切除切取活检时 联合 FNA和空芯针活检并结合辅助检查 免疫组化 流式细胞 术 PCR检测IgH和TCR基因重排 FISH检测主要的染色体 易位 可以为诊断提供充分的信息 不能根据FNA进行组 织学分级 确诊所需的免疫表型b, c 石蜡切片推荐应用的免疫组织化学抗体谱 CD20 CD3 CD5 CD10 BCL2 kappa/lambda CD21 CD23 cyclin D1 流式细胞术应做的细胞表面标志 kappa/lambda CD19 CD20 CD5 CD23 CD10 病灶局限的年轻患者 应考虑为儿童型淋巴结边缘带淋巴瘤 a b c d e f 分子遗传学分析检测 抗原受体基因重排 PCR检测t(11;18) 细胞遗传学FISH检测 t(11;18) t(11;14) t(14;18) del(13q) del(7q) 体格检查和一般状态 CBC 白细胞分类 血小板计数 生化常规 LDH 如果拟用利妥昔单抗 行乙型肝炎相关检测d 胸/腹/盆腔增强CT 骨髓活检+涂片以证实临床I~II期病变e 评估并排除结外原发病灶 颈部淋巴结 眼睛 腮腺 甲状腺和唾液腺 腋窝淋巴结 肺 乳腺和皮肤 纵隔/肺门淋巴结 肺 腹部淋巴结 脾和胃肠道 腹股沟/髂淋巴结 胃肠道和皮肤 育龄期妇女进行妊娠试验 如拟行化疗 NCCN 见滤泡性淋巴瘤 治疗 FOLL-2 某些情况下有助于诊断的检查 某些情况下有助于诊断的检查 MUGA扫描/超声心动图f 其他必要的影像学检查 PET-CT扫描 丙型肝炎相关检测 讨论生育问题和精子储存 淋巴结MZL是一种罕见的疾病 最常见于结外MALT的淋巴结播散 必须与淋巴结FL MCL 淋巴浆细胞淋巴瘤和CLL进行鉴别 后面的病变都更为常见 典型的免疫表型 CD10- CD5- CD20+ CD23-/+ CD43-/+和cyclin D1- BCL2滤泡- 参见免疫表型在成熟B细胞和T/NK细胞淋巴瘤鉴别诊断中的应用 NHODG-A 要求进行乙型肝炎病毒的检测是因为免疫治疗+化疗所带来的病毒再激活的危险 无危险因素的患者测定乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体 有危险因素既往有乙型肝炎病史的患者应加测e抗原 如果阳性 则测定病毒负荷并咨询消化科医师 双侧者单侧骨髓活检组织应 2 cm 如果考虑放射免疫治疗 推荐双侧活检 病理医生应提供所有细胞组分的百分比以及累及骨髓的细胞组分的百分比 如果把观察作为初始治疗 骨髓活检可以 延迟进行 如果治疗方案包括蒽环类蒽二酮类药物 NODE-1

40 脾边缘带淋巴瘤 诊断 NCCN 临床检查 基本项目 对所有切片进行血液病理学检查 至少1个为含肿瘤组 织的石蜡块 如果认为所获标本不足以确诊 则需 重新活检a 单独FNA空芯针活检本身不宜作为淋巴瘤初始诊断 的依据 但是在某些情况下 当淋巴结难以切除 切取活检时 联合FNA和空芯针活检并结合辅助检查 免疫组化 流式细胞术 PCR检测IgH和TCR基因重 排 FISH检测主要的染色体易位 可以为诊断提供充 分的信息 确诊所需的免疫表型b, c 石蜡切片推荐应用的免疫组织化学抗体谱 CD20 CD3 CD5 CD10 BCL2 kappa/lambda CD21 CD23 cyclin D1 IgD CD43 annexin-1 流式细胞术应做的细胞表面标志 kappa/lambda CD19 CD20 CD5 CD23 CD10 CD43 D103 基本项目 分子遗传学分析检测 抗原受体基因重排 PCR检测 t(11;18) 细胞遗传学FISH检测 CLL相关遗传学检查 t(11;18) t(11;14) t(14;18) del(7q) 见初始治疗 SPLN-2 某些情况下有助于诊断的检查 某些情况下有助于诊断的检查 体格检查和一般状态 CBC 白细胞分类 血小板计数 生化常规 LDH 如果拟用利妥昔单抗 行乙型肝炎相关检测d 丙型肝炎相关检测 胸/腹/盆腔增强CT 骨髓活检±涂片 SPEP和/免疫球蛋白定量 育龄期妇女进行妊娠试验 如拟行化疗 其他必要的影像学检查 PET-CT扫描 讨论生育问题和精子储存 血免疫固定电泳 免疫球蛋白水平升高SPEP 阳性 冷球蛋白 a 因为SMZL的免疫表型是非特异的 所以常常通过脾切除术来诊断SMZL 但是 如果骨髓活检可以证实存在特征性的窦内淋巴细胞浸润以及相符的免疫表型 那么骨髓活检可以强烈地提示诊断 典型的免疫表型 CD10- CD5- CD20+ CD23-/+ CD43-/+ 和cyclin D1- BCL2滤泡- annexin-1 CD103- 与毛细胞白血病相鉴别 c 参见免疫表型在成熟B细胞和T/NK细胞淋巴瘤鉴别诊断中的应用 NHODG-A d 要求进行乙型肝炎病毒的检测是因为免疫治疗+化疗所带来的病毒再激活的危险 无危险因素的患者测定乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体 有危险因素既往有乙型肝炎病史的患者应加测e抗原 如果阳性 则测定病毒负荷并咨询消化科医师 b SPLN-1

41 NCCN 临床表现 脾边缘带淋巴瘤 治疗 无症状 无进行性血细胞减少症 无脾大 观察 有肝炎治疗指征 丙型肝炎 阳性 给予相应治疗 肝病科会诊 无肝炎治疗指征 脾肿大 丙型肝炎 阴性 血细胞减少症 有症状 脾切除e 利妥昔单抗f 每3~6个月临床 随访1次 根 据临床指征进 行随访g 如果疾病进展 按照NCCN晚期 滤泡性淋巴瘤指南 FOLL-2 处理 观察 无症状 e 能耐受手术者首选脾切除 Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, et al. Outcomes in patients with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer 2006;107: g 随访内容包括诊断性检查以及根据临床情况进行影像学检查 f SPLN-2

42 套细胞淋巴瘤 a 诊断 临床检查 基本项目 基本项目 对所有切片进行血液病理学检查 至少1个为含肿瘤组 织的石蜡块 如果认为所获标本不足以确诊 则需重 新活检 单独FNA空芯针活检不宜作为淋巴瘤初始诊断的依 据 但是在某些情况下 当淋巴结难以切除切取活 检时 联合FNA和空芯针活检并结合辅助检查 免疫组 化 流式细胞术 PCR检测IgH和TCR基因重排 FISH 检测主要的染色体易位 可以为诊断提供充分的信息 确诊所需的免疫表型a, b 石蜡切片推荐应用的免疫组织化学抗体谱 CD20 CD3 CD5 cyclin D1 CD10 CD21 CD23 BCL2 BCL6 ki-67 流式细胞术应做的细胞表面标志 kappa/lambda CD19 CD20 CD5 CD23 CD10 a b 分子遗传学分析检测 抗原受体基因重排 BCL1重排 细胞遗传学FISH检测 t (11;14) t (14;18) CLL相关 遗传学检查 NCCN 体格检查 注意淋巴结累及区域 包括韦氏环以及肝脾大小 一般状态 B症状 CBC 白细胞分类 血小板计数 生化常规 LDH 骨髓活检±涂片 胸/腹/盆腔增强CT c 如果拟用利妥昔单抗 行乙型肝炎相关检测 d MUGA扫描/超声心动图 育龄期妇女进行妊娠试验 如拟行化疗 见诱导治疗 MANT-2 某些情况下有助于诊断的检查 某些情况下有助于诊断的检查 内镜/结肠镜 e 颈部CT 尿酸 讨论生育问题和精子储存 腰椎穿刺 母细胞变异型者有中枢神经系统症状者 β2-微球蛋白 PET-CT扫描 典型的免疫表型 CD5+ CD20+ CD43+ CD23-/+ cyclin D1+ CD10-/+ 注意 某些MCL病例可能为CD5-者CD23+ 如果诊断可疑 应做cyclin D1染色者FISH检测 t(11;14) 参见免疫表型在成熟B细胞和T/NK细胞淋巴瘤鉴别诊断中的应用 NHODG-A c 要求进行乙型肝炎病毒的检测是因为免疫治疗+化疗所带来的病毒再激活的危险 无危险因素的患者测定乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体 有危险因素既往有乙型肝炎病史的患者应加测e抗原 如果阳性 则测定病毒负荷并咨询消化科医师 d 如果治疗包括蒽环类蒽二酮类药物 e 见讨论部分 MANT-1

43 NCCN 诱导治疗f I II期 局限性病变 极少见 见推荐治疗方案 MANT-A ±放疗 放疗 30~36 Gy g III IV期 临床试验 见推荐治疗方案 MANT-A ±放疗 对于严格选择的病例可观察h 套细胞淋巴瘤 初始疗效 完全缓解i 复发 复发 部分缓解i 疾病进展i 临床试验j 二线治疗 放疗 见推荐治疗方案 MANT-A f 建议计划早期转诊接受大剂量化疗联合干细胞解救 Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M, et al. Limited-stage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14: h 无淋巴结肿大的白血病期患者 淋巴结情况稳定的无症状患者非巨块型病变的患者 常为结节型 i 见淋巴瘤疗效标准 NHODG-C j 患者参加辅助治疗复发治疗的临床试验 可选的治疗方案包括大剂量化疗联合自体异基因干细胞解救 免疫治疗联合非清髓性干细胞解救 者评估新药的治疗 g MANT-2

44 套细胞淋巴瘤 NCCN 推荐治疗方案a 按英文字母顺序 诱导治疗方案b 高强度治疗 HyperCVAD 环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 地塞米松与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替 +利妥昔单抗 NORDIC方案 强化剂量诱导免疫化疗即利妥昔单抗+环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 泼尼松 maxi-chop ]与利妥昔单抗 大剂量阿糖胞苷交替 非高强度治疗 苯达莫司汀±利妥昔单抗 c CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 ±利妥昔单抗 克拉曲滨 cladribine ±利妥昔单抗 EPOCH 依托泊苷 泼尼松 长春新碱 环磷酰胺 阿霉素 +利妥昔单抗 改良的Hyper CVAD加利妥昔单抗维持治疗65岁以上的患者 一线巩固方案d 临床试验 大剂量化疗联合自体干细胞解救e 二线治疗方案 苯达莫司汀±利妥昔单抗 硼替佐米±利妥昔单抗 克拉曲滨±利妥昔单抗 FC 氟达拉滨 环磷酰胺 ±利妥昔单抗 FCMR 氟达拉滨 环磷酰胺 米托蒽醌 利妥昔单抗 FMR 氟达拉滨 米托蒽醌 利妥昔单抗 雷利度胺 PCR 喷司他丁 环磷酰胺 利妥昔单抗 PEPC 泼尼松 依托泊苷 丙卡巴肼 环磷酰胺 ±利妥昔单抗 Temsirolimus 西罗莫司酯化物 沙利度胺+利妥昔单抗 见DLBCL的二线治疗方案 BCEL-C 3-1 f 二线巩固方案 大剂量化疗联合异基因干细胞解救 非清髓性清髓性 见利妥昔单抗和病毒再激活 NHODG-D a 方案的参考文献见MANT-A 3-2; 3-3 目前尚无针对套细胞淋巴瘤诱导治疗方案的前瞻性随机对照试验 c 一项随机试验证实RCHOP并不优于CHOP d 患者在巩固治疗前进行的诱导治疗通常应选择高强度诱导方案 但非高强度诱导治疗后进行大剂量巩固治疗也可能获得良好的长期结局 e 含蒽环类药物方案的随机资料显示 大剂量化疗联合自体干细胞移植的一线巩固治疗可以改善无进展生存期 但是尚未证实对总体生存期有益 f 可进行移植的患者无使用该方案的禁忌证 b MANT-A 3-1

45 NCCN 套细胞淋巴瘤 推荐治疗方案 参考文献 诱导治疗方案 EPOCH 依托泊苷 泼尼松 长春新碱 环磷酰胺 阿霉素 +利妥昔单抗 高强度治疗 Wilson WH, Gutierrez M, O'Connor P, et al. The role of rituximab and chemotherapy in aggressive B-cell HyperCVAD 环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 地塞米松与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交 lymphoma: a preliminary report of dose-adjusted EPOCH-R. Semin Oncol 2002;29: 替 +利妥昔单抗 Wilson WH, Grossbard ML, Pittaluga S, et al. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated large B-cell Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed lymphomas: a pharmacodynamic approach with high efficacy. Blood 2002;99: aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-cvad alternating with rituximab plus high-dose 改良的Hyper CVAD加利妥昔单抗维持治疗 methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23: Kahl BS, Long WL, Eickhoff JC, et al. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy may NORDIC方案 强化剂量诱导免疫化疗即利妥昔单抗+环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 泼尼 prolong progression-free survival in mantle cell lymphoma: A pilot study from the Wisconsin Oncology Network. 松 maxi-chop ]与利妥昔单抗 大剂量阿糖胞苷交替 Ann Oncology 2006;17: Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma following 一线巩固方案 intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: A non-randomized phase-ii 大剂量化疗联合自体干细胞解救 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112: Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by 非高强度治疗 autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle cell 苯达莫司汀+利妥昔单抗 lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 2005;105(7): Rummel MJ, von Gruenhagen U, Niederle N, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab in the Thieblemont C, Antal D, Lacotte-Thierry L, et al. Chemotherapy with rituximab followed by high-dose therapy and first-line-treatment of patients with follicular, indolent and mantle cell lymphomas: Results of a randomized phase autologous stem cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma. Cancer 2005;104: III study of the Study Group Indolent Lymphomas (StiL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:2596. Ritchie D, Seymour J, Grigg A, et al. The hyper-cvad rituximab chemotherapy programme followed by high-dose CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 +利妥昔单抗 busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation produces excellent event-free survival in patients with Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, previously untreated mantle cell lymphoma. Annals of Hematology 2007;86: vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome 二线治疗方案 in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German 苯达莫司汀 Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23: Robinson KS, Williams ME, van der Jagt R H, et al. Phase II Multicenter Study of Bendamustine Plus 克拉曲滨+利妥昔单抗 Rituximab in Patients With Relapsed Indolent B-Cell and Mantle Cell Non-Hodgkin s Lymphoma. J Clin Oncol Inwards DJ, Fishkin PA, Hillman DW, et al. Long-term results of the treatment of patients with mantle cell 2008;26: lymphoma with cladribine (2-CDA) alone ( ) or 2-CDA and rituximab (N0189) in the North Central Cancer Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim S-Z, et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity Treatment Group. Cancer. 2008;113: profile in the treatment of mantle cell and lowgrade non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(15): 转下页 MANT-A 3-2