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姑十鄂
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1 疾病名宫颈上皮内瘤变英文名 cervical intraepithelial neoplasias 别名宫颈上皮内瘤;cervical intraepithelial neoplasia ICD 号 C53 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展人乳头状瘤病毒 (HPV) 感染与子宫颈上皮内瘤变 (cervical intraepithelial neoplasia,cin) 和子宫颈癌关系密切,90% 的 CIN 患者 HPV 阳性 HPV 是一种 DNA 病毒, 直径约为 50~60nm, 分子量约为 5 10 HPV 感染分为低危型和高危型, 低危型主要是 HPV6 11, 与性病湿疣和 CIN Ⅰ 有关 ; 高危型 HPV 主要为 HPV16 18 和 33, 与 CIN Ⅱ CIN Ⅲ 和子宫颈癌的发生有关研究还发现, 在低级别 CIN 中,HPV 基因组处于游离状态, 但在大多数子宫颈浸润癌和部分高级别 CIN 中高危型 HPV 整合人宿主基因组 DNA, 整合型 HPV 基因片断的插入可以引起细胞特定基因功能丧失或者下调, 这一机制可能是 HPV 相关恶性肿瘤发病机制中的一个主要诱因或者促进因素且 HPV 高危亚型病毒的负荷与癌的发生呈正相关流行病学研究还发现 CIN 的发病和子宫颈癌类似, 还与其它多种危险因素有关, 如初次性生活过早多个性伙伴多产长期口服避孕药吸烟社会经济地位低下衣原体感染滴虫感染和微量元素缺乏等 2. 发病机制研究进展诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展早期诊断是早期治疗子宫颈上皮内瘤变的关键根据细胞改变程度和异型细胞范围可将 CIN 分为三级 :Ⅰ 级为轻度不典型增生, 不典型细胞局限于上皮下 1/3;Ⅱ 级为中度不典型增生, 不典型细胞主要位于上皮下 1/3~2/3 层, 细胞极性尚存 ;Ⅲ 级为重度不典型增生和 ( 或 ) 原位癌, 病变细胞几乎或全部占据上皮全层, 伴有核分裂相增多, 极性消失

2 CIN 的诊断坚持三阶段筛查原则, 即细胞学筛查阴道镜检查和组织学检查, 从而有助于减少子宫颈癌的发病率主要依靠病理学检查, 一些辅助检查有助于提高病理学诊断的准确性或切取活检 (1) 子宫颈细胞学检查 : 细胞学检查是简便易行而且较为准确的筛查方法, 从巴氏涂片分级 WHO 分类法到 TBS 分类法, 细胞学检查的准确性逐步提高由于巴氏涂片分级准确率仅为 30% 左右, 目前已被大多数学者逐渐摒弃, 推荐使用液基细胞学的 TBS 报告系统这一系统同时反映对子宫颈肿瘤的新认识 (2) 阴道镜检查 : 是 CIN 的重要辅助诊断方法之一, 能确定子宫颈病变, 准确定位和提高活检的准确率对细胞学检查异常或肉眼可疑子宫颈癌患者, 建议行阴道镜检查, 根据阴道镜检查满意与否异常血管情况及细胞边界等, 决定是否行子宫颈活检或子宫颈管搔刮术 (3) 子宫颈活检 :CIN 的确诊有赖于子宫颈组织的病理学检查, 对子宫颈细胞学检查异常阴道镜检查阳性或反复可疑者及疑有子宫颈癌者应行子宫颈活检子宫颈活检时宜在碘染或阴道镜下进行多点活检, 分别送病检 ; 取材包括病灶及其周围组织, 咬取子宫颈上皮及足够的间质组织, 临床或细胞学可疑时应重复取活检或切取活检 (4) 子宫颈锥切术 : 子宫颈锥切术的指征如下 : 1 子宫颈细胞学检查多次找到恶性细胞, 而子宫颈多处活检及分段诊刮病理检查未发现癌灶者 2 子宫颈活检为原位癌或镜下早期浸润癌, 而临床疑为浸润癌, 为明确病变累及程度及决定手术范围者 3 子宫颈活检证实有重度不典型增生者 (5) 子宫颈管搔刮术 : 子宫颈管搔刮术有助于明确子宫颈管内有无病变或癌瘤是否累及颈管, 进行颈管搔刮术的指征如下 : 1 细胞学异常或临床可疑癌的绝经前后妇女 2 病变延伸至颈管内 3 细胞学多次阳性或可疑, 阴道镜检查阴性或不满意及镜下活检阴性者 4 疑为合并腺上皮不典型增生或子宫颈腺癌者 (6)HPV 检测 : 在子宫颈病变的检查中, 应将 HPV 作为常规检测内容, 有条件者行 HPV 亚型和高危型 HPV 负荷量测定, 对预测预后和随访均有一定价值,

3 高危 HPV 负荷高则治疗后复发风险增加第二代杂交捕获试验 (hybrid captureⅡ,hcⅡ) 是迄今唯一获 FDA 认证用于临床的 HPV 检测手段, 与液基细胞学联合使用可大大提高子宫颈病变的敏感度和阴性预测值其缺点是不能对 HPV 基因型分型, 不能判断多重感染, 价格昂贵, 不能将低危和高危同时检测近来报道基因芯片技术为 HPV 分型的新技术, 可弥补杂交捕获试验的不足 ; 可一次同时检测 23 种 HPV 亚型, 且可分型, 更符合流行病学临床调查疫苗制作等需求治疗与预防方法研究的进展在治疗上应遵循个体化原则宫颈上皮内瘤变的处理包括了观察随诊冷冻激光电凝环形电切术宫颈锥切术子宫切除以及药物光动力学治疗等诸多方法, 如何规范合理地选择治疗是临床上既常见, 又非常重要的问题治疗方法的选择要根据病变的级别病变范围患者年龄婚育状况随诊条件以及技术设备等因素综合考虑不管采用何种方法进行治疗, 一定要对患者进行严密随访 1. 随访观察 (follow-up) 如果应用得当, 随访观察是一个既合理又明智的治疗对于宫颈细胞学诊断为不能确定意义的非典型鳞状细胞 (ASC-US) 和低度鳞状上皮内病变 (LSIL) 的患者, 均应进行 HPV 检测, 若高危型 HPV 检测为阴性, 患者可以随访观察, 半年和一年要复查宫颈细胞学检查对于宫颈活检病理学诊断为宫颈上皮内瘤变 (CIN)Ⅰ 级是否进行治疗, 意见不一绝大部分学者认为, 由于 CINⅠ 有高达 60% 以上的自然逆转率, 若这些患者不合并高危型 HPV 感染, 如果患者愿意, 在条件许可情况下, 可以进行定期检查严密监测但是, 也有部分学者认为阴道镜多点活检诊断为 CINⅠ, 并不能完全除外 CINⅡ CINⅢ 的存在有研究表明, 对阴道镜多点活检诊断为 CINⅠ 的患者进行宫颈环形电切术 (LEEP) 治疗, 在切除的标本中发现 CINⅡ 和 CINⅢ 病变者高达 55% 此外, 尽管大多数 CINⅠ 可以自然逆转, 但是, 也有 11% 的患者可进展为原位癌因此, 他们认为不论 CIN 级别及其与 HPV 检测的关系如何, 对病理学确诊的 CIN 患者均应进行治疗然而,2001 年由专家委员会制定的指南 (The 2001 Consensus Guidelines) 明确指出, 鉴于绝大多数 CINⅠ 患者在不治疗的情况下可以自然逆转, 推荐的处理方案就是观察随诊, 在 6 个月和 12 个月时复查宫颈

4 细胞学, 或者在 12 个月后进行 HPV 检测在随诊过程中, 如果细胞学检查发现 ASC 以上的病变或者 HPV 检测阳性, 患者应进行阴道镜检查 2. 冷冻治疗 (eryotherapy) 自从 1967 年 Cirsp 等介绍该方法治疗 CIN 以来, 在 20 世纪 80 年代, 曾和激光治疗一起作为 CIN 治疗的常用方法文献也报道采用冷冻法治疗不同级别的 CIN(CINⅠ~Ⅲ) 患者, 治疗效果随 CIN 级别的增加而下降, 总体估计治愈率约为 84% 冷冻治疗效果除与 CIN 级别有关外, 还与宫颈病变的部位 ( 颈管内或宫颈外口 ) 范围及深度等相关治疗指征一般认为冷冻治疗适于经过阴道镜下活检证实为 CINⅠ~Ⅱ, 且病变局限于宫颈外口的患者对宫颈管诊刮 (ECC) 阳性的患者, 即使属 CINⅡ 级, 也不宜进行冷冻治疗, 治愈率仅为 78% 冷冻治疗的优点是: 若患者选用适当, 疗效肯定 ; 操作简单费用较低 ; 与激光治疗相比, 患者没有明显的疼痛感和出血, 不需要额外的设备吸除治疗过程中产生的难闻的气味和可能对健康不利的激光烟柱等冷冻治疗的主要缺点是不能保留组织标本, 治疗的精确性不高, 在治疗过程中需破坏组织的确切量难以把握对凹突不平的病灶面和探头 (probe) 难以完全接触的病灶, 很难采用冷冻治疗, 而激光治疗可解决这些问题 3. 激光治疗 (Laser therapy) 激光治疗包括激光汽化 (laser vaporization) 和激光锥切 (laser conization) 两种方法治疗时采用的触媒常为 CO, 但也有采用 Nd-YAG 激光汽化不但适用于宫颈湿疣宫颈糜烂等患者, 也可用于 CINⅠ 和 CINⅡ 的治疗, 但需排除妊娠和 ECC 阳性, 患者治疗前必须经过满意的阴道镜检查和宫颈活检证实诊断对于 ECC 阳性阴道镜检不满意 CIN 面积大不宜做激光汽化和 CINⅢ 的患者, 可考虑采用激光锥切治疗 Higgins 等报道激光汽化治疗失败的病例 70% 以上, 为 CINlⅡ 或宫颈有 3 个以上象限部位受累患者, 对于这样患者不宜选用激光汽化治疗激光治疗常在门诊进行, 操作简便疗效肯定组织愈合快但汽化治疗同冷冻治疗一样不能保留组织标本, 治疗时可能对操作者有不利影响 ( 如难闻的烟味及眼睛损伤等 ), 患者常有明显疼痛, 术中及术后出血发生相对较多此外, 因为激光治疗烧灼组织较深, 会对组织病理诊断造成不利的影响, 尤其干扰对切缘是否干净的判断因此, 近年来 CINⅢ 级患者已很少采用激光锥切治疗, 而改用冷刀锥切 (cold knife conization CKC) 或环形电切锥切治疗 (1oop electrosurgical excision procedure cone,leep Cone)

5 4. 电凝治疗 (electrocoagulation diathermy) 同冷冻激光汽化等方法一样, 电凝也是一种对局部组织细胞进行破坏的治疗, 主要适用于 CINⅠ~Ⅱ 级的患者该方法操作简便迅速, 对医护人员无伤害, 治疗并发症少, 且各种形状的电极可适用于不同轮廓与形状的宫颈, 治疗可达宫颈管内但该法最大的缺点同样是不能保留组织, 进行病理学检查, 因此在不能完全除外浸润癌之前, 不宜行宫颈电凝治疗宫颈电凝治疗在欧洲及澳大利亚等地区采用较多, 国内应用较少 5.LEEP LEEP 是由 Cartier 首创的一种新型电切疗法 LEEP 既可作为宫颈病变的诊断方法也可用作治疗的手段 (1)LEEP 作为诊断方法的指征 : 1 细胞学为意义不明确的不典型鳞状细胞 (ASCUS) 或不典型腺细胞 (AGC), 阴道镜检查无明显异常者 2 细胞学或阴道镜检查怀疑高度鳞状上皮内病变 (HSIL) 3 阴道镜检查不满意, 细胞学异常者 (2)LEEP 作为治疗的指征 : 1 阴道镜和活检证实的 CINⅠ 级呈持续状态, 无随诊条件 2CINⅠ 级伴高危型 HPV 感染者 3CINⅡ 级患者 4 部分 CINⅢ 级中的重度不典型增生者, 但不包括原位癌对于 CIN 合并妊娠免疫缺陷性疾病宫颈解剖结构异常阴道炎症等均不适合行 LEEP 治疗 LEEP 治疗鳞状上皮内病变 (SIL) 的成功率达 91%~98%, 治疗 CIN 的治愈率为 89.4%~93.3%,1 次 LEEP 术后 CIN 复发率为 3.4%~9.0% 并发症的发生率为 1.9%~14.1%, 主要是治疗后出血, 此外, 也可发生感染宫颈管粘连等用 LEEP 进行宫颈手术, 根据切除的组织不同, 手术名称也有差异通常所说的 LEEP 手术, 就是用 LEEP 进行宫颈病灶的切除 ; 而用 LEEP 进行宫颈移行带环形电切除, 就称为 LETZ(loop excision of the transformation zone) 手术或者谓宫颈移行带的大环形切除术 (LLETZ) 用 LEEP 进行宫颈锥切手术就是 LEEP Cone 对较为严重的宫颈瘤变患者可行 LETZ 或用 LEEP 锥切, 效果与冷刀锥切类似

6 (3)LEEP 治疗宫颈病变的优点是 : 不需住院, 门诊手术, 价廉方便, 同时能达到诊断和治疗两个目的, 而且切除组织可以送病理检查, 通过检查标本边缘状况以确定是否已将病变部位完全切除, 从而减少宫颈微小浸润癌的漏诊率但 (4)LEEP 治疗的问题 :LEEP 治疗也存在一些问题, 如切除标本进行组织学检查时不易进行定位热损伤可能会影响标本边缘组织的病理检查等此外, 对宫颈细胞学检查提示为高度宫颈上皮内病变 (HSIL) 且经阴道镜检查证实的患者, 可采用 LEEP 进行边诊边治疗法 (see and treat approach by leep) 该法优点为一次门诊检查就可应用 LEEP 完成诊断与治疗, 送检标本优于宫颈多点活检但其主要缺点是过度治疗率偏高 6. 宫颈锥切术 (conization) 宫颈锥切是一个古老的妇科手术, 已有近 180 年的历史然而, 随着锥切方法的不断改进, 其在宫颈病变的诊断和治疗中的应用却越来越广泛, 显示出它特有的临床价值 (1) 宫颈锥切在诊断方面的指征 : 目前, 宫颈锥切在诊断方面的指征为 : 1 阴道镜无法看到病变的边界 2 阴道镜未见鳞柱交界 3 主要的病灶位于子宫颈管内, 超出阴道镜能检查到的范围 4 宫颈刮片为 CINⅡ 级或 CINⅢ 级 5 子宫颈管搔刮术所得标本病理学报告为异常或不能肯定者 6 细胞学阴道镜和活检检查结果不同 7 细胞学阴道镜和活检可疑浸润癌 8 疑为子宫颈腺癌只要有以上其一, 都应行宫颈锥切进一步诊断随着宫颈上皮内瘤变患者的增多和宫颈癌的年轻化, 宫颈锥切的治疗作用越来越显示出重要性 (2) 宫颈锥切在治疗方面的指征 :1CINⅢ 级 2 宫颈原位鳞癌 3 宫颈原位腺癌 4Ⅰa 期宫颈癌许多文献报道了早期浸润癌只要浸润深度不超过 3mm, 且无血管淋巴间隙受累, 均可以成功地用宫颈锥切进行治疗当然, 锥切并不能保证将病变部位完全切除干净, 即使切缘干净的原位癌, 随后进行子宫全切仍有证明为浸润性癌的报道切缘阳性, 宫颈腺体受累和病变的多中心性是锥切后病变残留或复

7 发的决定性因素因此, 锥切的病理结果一定要注明这些决定因素的具体情况为了避免病变的残留, 应选择适当大小的锥切尺寸总的来说, 切除宽度应在病灶外 0.5cm, 锥高延至颈管 2~2.5cm, 锥切时要将鳞柱交界一并切除资料显示, 使用冷刀 (CKC) 激光和 LEEP 对 CINⅢ 患者进行锥切治疗, 总体治愈率和复发率无明显差异 CKC 治疗有效率达 90%~99.6% 不等, 术后 CIN 复发率与随诊时间长短锥切标本边缘是否阴性等有关 CKC 术后边缘阴性者复发率仅 0.3%, 而边缘阳性者复发率可达 22% (3) 宫颈锥切手术的并发症主要包括 :1 手术后出血 ;2 子宫穿孔或子宫颈穿孔 ;3 手术后盆腔感染 :4 子宫颈狭窄以及子宫颈机能不全 7. 子宫切除术传统的观点认为, 子宫切除术是治疗 CINⅢ 和宫颈原位癌的常用方法但近年的研究则表明子宫切除术治疗 CINⅢ 和宫颈原位癌存在过度治疗的问题, 而宫颈锥切手术是较为合理的治疗选择 Kang 等对 101 例仅进行 LLETZ 治疗,279 例 LLETZ 后随之进行全子宫切除 CINⅢ 患者进行对比研究, 结果证明 LLETZ 和子宫全切治愈率无明显差异针对原位癌,Kolstad 等报对 238 例接受子宫切除患者进行了 5~25 年的追踪, 结果原位癌复发率为 1.2%(3/238), 发展为侵润癌的患者为 2.1%(5/238), 与单用锥切治疗相比较, 差异亦无统计学意义因此, 目前的观点认为, 在宫颈上皮内瘤变治疗中, 子宫切除术仅适用于 : (1) 已无生育要求的中老年 CINⅢ 级患者 (2) 已无生育要求的 CINⅢ 级患者同时合并有子宫肌瘤子宫脱垂等良性疾病 (3) 宫颈原位腺癌 (4) 镜下早期浸润癌 (5) 已完成生育的 CINⅢ 级患者, 宫颈锥切的标本中切缘未尽者 8. 药物治疗治疗宫颈病变的药物大致分成 3 种类型 (1) 免疫调节剂 : 如人重组 γ- 干扰素 β- 干扰素口服异维甲酸 ( 保肤灵 ) 咪喹莫特(imiquimod) 伊斯卡多(Iscador QuS) 和干扰能 (Intron A) 等主要针对治疗 HPV 病毒感染导致的宫颈尖锐湿疣,CIN 合并 HPV 感染等干扰素可以导致宫颈局部快速而明显的郎罕细胞增加, 从而导致 HPV 感染相关的 CIN 消退 Cazorla 等报道,39 例经组织学证实的 CINⅠ~Ⅱ 合并 HPV(+) 的患

8 者, 接受干扰素治疗, 初期治愈率达 75% 咪喹莫特作为一种免疫调节剂能直接增强宿主细胞免疫能力, 如产生细胞因子等, 从而治疗 HPV 感染 (2) 重组病毒疫苗 : 对 HPV 感染细胞产生特意性细胞毒作用, 从而消除 HPV 感染和 CIN 有人采用 MVAE2 重组病毒疫苗, 治疗 36 例 CINⅠ~Ⅱ 合并 HPV(+) 患者, 其中 34 例病灶完全消除,2 例由 CINⅠ~Ⅱ 变为 CINⅠ,50% 患者治疗后 HPV(-), 另外 50% 患者病毒负荷下降 90% 以上 (3) 抗炎药物 : 通过消除生殖道原虫霉菌和微生物而治疗与宫颈上皮内瘤变有关的炎症和 HPV 感染等 Zanoschi 等报道了一种叫 Cervugid-ovules 的药物治疗宫颈病变的效果, 该药是将氯霉素甲硝唑制霉菌素及氢化可的松包埋在一种半合成脂肪中, 不但对急慢性宫颈炎症有效, 对宫颈细胞学异常者 ( 包括 6 例 ASCUS,41 例 LISIL,37 例 HSIL) 有效由于宫颈上皮内瘤变的药物治疗目前仍处于研究和试验阶段, 临床价值还有待确定, 不能推荐作为常规治疗 HPV 疫苗的研究已显示出了良好的势头和前景, 有望成为宫颈上皮内瘤变药物治疗的突破 9. 光动学治疗 (PDT) PDT 是宫颈上皮内瘤变治疗的新的研究方向最近 Yamaguchi 等报道,105 例 CIN 患者在静脉注射光卟啉 48~60h 后, 接受波长为 630nm 强度为 100J/cm 的光疗 3 个月后 90%(94/105) 治愈 ; 剩余的 11 例在光疗后 6 个月又有 9 例治愈, 仅 3 例复发需手术治疗研究提示 PDT 对于 CIN 可能是一种有效而侵犯性小的治疗方法, 同时可消除 HPV 感染另有报道,11 例 CINⅡ 级合并 HPV 感染的患者接受光动力学合并 5-ALA(δ- 氨基 -γ- 酮戊酸 ) 治疗,3 个月后 HPV 清除率为 73%,12 个月时仅有 1 例为 CINⅠ 复发, 与冷刀锥切比较, 二者在 HPV 清除率及复发率上差异均无统计学意义而且,PDT 治疗还具有靶向性, 不导致宫颈正常细胞和间质损伤及随之可能发生的宫颈机能不全, 治疗并发症也很少因此认为, 对部分 CIN 患者可选择性应用 PDT, 但具体使用的指证还未确定由于 PDT 治疗 CIN 的相关研究尚少, 而且无法得到组织标本进行病理诊断, 其真正的临床价值有待进一步的临床观察和研究目前存在问题和研究热点近年报道,<35 岁妇女子宫颈上皮内瘤变的发生率明显增加, 且子宫颈上皮内瘤变是与子宫颈浸润癌密切相关的癌前病变, 因此, 有效地防治子宫颈上皮内瘤变应引起临床重视大多数子宫颈上皮内瘤变患者无症状, 多在妇科检

9 查或子宫颈筛查时发现, 临床医师应提高对子宫颈上皮内瘤变的警惕, 争取早期作出诊治早期诊断是早期治疗子宫颈上皮内瘤变的关键, 如何规范合理地选择治疗是临床上常见, 又非常重要的问题治疗方法的选择要根据病变的级别病变范围患者年龄婚育状况随诊条件以及技术设备等因素综合考虑并且一定要对患者进行严密随访, 以争取最好的预后近期期刊发表的部分论文 Ki-67 PCNA 及 HPV 在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变的表达及意义子宫颈上皮内瘤变患者高危因素的分析宫腔镜辅助冷刀锥切术在子宫颈上皮内瘤变诊断和治疗中的应用宫颈上皮内瘤变的处理干扰素联合宫颈环形电切术治疗宫颈上皮内瘤变临床研究电子及光学阴道镜在宫颈上皮内瘤变及人乳头瘤病毒亚临床感染诊断中的价值高级别宫颈上皮内瘤变的诊断治疗和预后

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untitled 宫颈上皮内瘤变的阴道镜检查和治疗院初学者手册 CIN3 相当于重度不典型增生和 CIS 遥 19 世纪 80 年代袁与 HPV 感染有关的挖空细胞或湿疣样非典型细胞的病理变化越来越被人们认识遥挖空细胞是核周凹空或胞浆有空穴的不典型细胞袁是 HPV 感染的细胞病理改变遥产生了二个级别的简单的组织学系统袁 1990 年根据这两个分级袁组织病理学命名为院低度 CIN 袁涵盖了挖空的非典型细胞和 CIN 玉以及高度