第期夏５艳等上海市人乳头瘤病毒感染及病毒分型与宫颈病变的探讨ＨＰＶｗＡｍｗＨＰＶｗ３５９９ｂｗ９５９９ｍｗｗｍｗＴｗｗＨＰＶｂｗｗｗＨＰＶ犘ＩＨＰＶｂｗＨＰＶ５ＨＰＶＨＰＶ５３ＨＰＶ５ＨＰＶ５ＩｗＨＰＶｗＨＰＶＨＰＶ３

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耗峰步
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1 第二军医大学学报５年月第３卷第期狑狑狑犿犿犼ＡｍＪＳＭＵＶ３ＮＭＤ论ＤＯＩ５９５ｊ著上海市人乳头瘤病毒感染及病毒分型与宫颈病变的探讨夏艳金志军倪云翔龚惠杨静魏雪敏上海交通大学医学院附属同仁医院妇产科上海３３第二军医大学长征医院妇产科上海３摘要目的了解上海地区妇科就诊人群人乳头瘤病毒ｍｍＨＰＶ分型感染情况分析ＨＰＶ分型检测对宫颈疾病的诊断价值为临床医师合理应用筛查手段提供依据方法分析年在上海交通大学医学院附属同仁医院妇科因各类原因就诊自愿接受ＨＰＶ分型检测病例的检测结果统计分析ＨＰＶ不同型别感染情况其中５例因有临床症状或ＨＰＶ阳性完成了液基薄层细胞学检查ＴＣＴ和阴道镜下组织病理学检查以病理诊断为宫颈病变诊断的金标准分析高危型ＨＰＶ感染与宫颈病变的关系结果ＨＰＶ分型检测的病例中ＨＰＶ总感染率为９９其中９５９９感染高危型ＨＰＶ高危型ＨＰＶ总体感染率为９９５低危型ＨＰＶ总体感染率为ＨＰＶ感染者中单一亚型感染率为３５９９双重感染率为９５９９其余为种以上型别感染低危型ＨＰＶ感染在各年龄段差异无统计学意义高危型ＨＰＶ感染呈低年龄段人群感染率较高的现象高危型ＨＰＶ感染中感染率最高的５种亚型依犘次为ＨＰＶ５５５型低危型感染中前３位感染型别为ＨＰＶ型随宫颈病变级别的升级高危型ＨＰＶ感染率呈升高趋势ＨＰＶ分型检测筛查宫颈疾病较ＴＣＴ更灵敏阴性预测值更高其阴性结果对于排除宫颈癌意义较大宫颈癌病例ＨＰＶ感染为和５型结论ＨＰＶ分型检测准确性高并能明确基因类型联合ＴＣＴ和组织学检查更能有效地筛查宫颈病变细胞为临床防治宫颈癌提供更可靠的科学依据ＨＰＶ分型检测筛查宫颈病变敏感度和阴性预测值高初次宫颈癌筛查时ＨＰＶ分型检测可以替代ＴＣＴ单独检测或联合ＴＣＴ关键词人乳头瘤病毒基因分型液基薄层细胞学检查宫颈癌上海中图分类号Ｒ文献标志码Ａ文章编号５９Ｘ５犐犿犿犱狑犛ＩＮＺＮＩＹＧＯＮＧＨＹＡＮＧＪＷＥＩＸｍＸＩＡＹＪｊＤｍＯｂＧＴＨＳＪＵＭＳＳ３３ＣＤｍＯｂＧＣＨＳＭＵ３ＭＳＣ犃犫犗犫ＴｍｍＨＰＶ犼ｗＳＨＰＶｍ犕犱ＷｍｗｗＨＰＶＴＨＡＳＪＵＭＳＨＰＶＡｍｍ５ｗｍＨＰＶｍＴＰＴＣＴｍＴｗＨＰＶｂｗ犚ＴＨＰＶｗ９９ｗ９５９９ｗｗＨＰＶＨＰＶｗ９９５ｗ收稿日期９作者简介夏通信作者接受日期艳硕士主治医师Ｅｍ５５５９ｑｍｑＣＴ５Ｅｍｊｍｊ

2 第期夏５艳等上海市人乳头瘤病毒感染及病毒分型与宫颈病变的探讨ＨＰＶｗＡｍｗＨＰＶｗ３５９９ｂｗ９５９９ｍｗｗｍｗＴｗｗＨＰＶｂｗｗｗＨＰＶ犘ＩＨＰＶｂｗＨＰＶ５ＨＰＶＨＰＶ５３ＨＰＶ５ＨＰＶ５ＩｗＨＰＶｗＨＰＶＨＰＶ３ＨＰＶＷＨＰＶｗＨＰＶｗｍＴＣＴｗｗＨＰＶｗＨＰＶＨＰＶＨＰＶ５犆ＨＰＶｍｗｍｂｗＴＣＴｂｍＨＰＶＴＣＴｍｂｗＴＣＴ犓犱ｍｍＴＰｍＳ狑ＡＪＳＭＭＵ３５５３宫颈癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一宫颈锥切史放化疗史以及高血压糖尿病等慢性近年来其发病率呈逐年上升趋势成为仅次于乳腺病非妊娠期非月经期无严重自身免疫性疾病癌的女性恶性肿瘤宫颈癌的主要致病因素之一为细胞学检查ＨＰＶ存在多种基因型别与宫颈癌相关的高危型有采用液基细胞学检查ＴＰＴＣＴ用干棉球擦净宫颈口分泌物然后用专用毛刷前半部于宫颈管内ｍ适当加ＨＰＶ３３３５３９５５５５５型压顺时针旋转５圈左右收集宫颈管内及外口的脱等其中ＨＰＶ型最常见低危型有ＨＰＶ落上皮细胞置于保存液中漩涡法洗脱刷头上细３型等检测宫颈高危型ＨＰＶ感染并胞标明信息后送检用液基细胞学检测仪自动分以感染型别分流成为宫颈癌筛查的方法之一国际离及过滤标本黏液和血液等制片染色病理医师上根据宫颈癌筛查技术结果给出的临床建议也在不诊断分类诊断结果为未见宫颈上皮病变或恶人乳头瘤病毒ｍｍＨＰＶ感染断更新性改变ＮＭ未明确诊断的非典型鳞状上皮目前我国宫颈癌筛查仍以细胞学检查为主但细胞ＡＳＣＵＳ未明确诊断的非典型腺上皮细胞在宫颈疾病诊治中ＨＰＶ感染检测及分型检测的应ＡＧＣＵＳ３非典型鳞状上皮细胞不除外高级别不同ＨＰＶ型别所致疾病存在差鳞状上皮内病变ＡＳＣＨ低级别宫颈鳞状上异但上海地区妇科就诊妇女ＨＰＶ分型别感染情皮内病变５高级别宫颈鳞状上皮内病变况的报道较少本研究以型别感染流行病学及感染５宫颈癌包括鳞状细胞癌腺癌情况与临床疾病的关系为重点通过数据记录以便ＡＳＣＵＳ及ＡＧＣＵＳ以上病变为细胞学检查阳性优化诊疗路径实现风险获益平衡３ＨＰＶ分型检测用也逐渐广泛入取样管中保存待测采用深圳亚能生物材料和方法样本来源与ＴＣＴ同法采集样本并置技术有限公司ＨＰＶ基因分型检测试剂盒ＰＣＲ反收集年月日至月３向点杂交法检测３种ＨＰＶ亚型包括种高危日在上海交通大学医学院附属同仁医院妇产科因各亚型ＨＰＶ３３３５３９５５５５类原因就诊经知情同意自愿接受宫颈ＨＰＶ分型５５９３型和种低危亚型ＨＰＶ检查的例女性患者的病例资料年龄５３型按试剂盒说明书要求行ＤＮＡ提岁平均３ ± 岁中位年龄３岁部分取ＰＣＲ扩增和杂交显色后进行结果分析高危病例疑似存在宫颈病变５例同时进行了宫颈细型ＨＰＶ阳性或高危型ＨＰＶ和低危型ＨＰＶ同时阳胞学及阴道镜组织学病理检查入选标准既往有性者均视为高危型ＨＰＶ感染仅低危型ＨＰＶ阳性性生活史３个月内未使用性激素无子宫切除史则视为低危型ＨＰＶ感染

3 ５第二军医大学学报年月第３卷细胞学诊断为ＡＳＣＵＳ感染高危型感染均以单一亚型ＨＰＶ感染为主分及以上或高危型ＨＰＶ感染者经阴道镜评估后取别为９５和双重及多重感染均以高宫颈活组织进行病理检查宫颈组织病理活检结果危型ＨＰＶ感染占绝大多数见表宫颈组织病理活检报告方式为以下５组良性病变慢性宫颈炎３鳞状细胞癌５腺癌５统计学处理表犎犘犞感染分型检测结果犜犫犚犱犎犘犞犫采用ＳＰＳＳ软件对数据进行统计学分析率的比较采用 χ 检验检验水准ＳｂＩＬｗＨＰＶ３５９ＬｗＨＰＶ３ＬｗＨＰＶ５３ＬｗＨＰＶＬｗＨＰＶＬｗＨＰＶ３３９ＨＨＰＶ５５ＨＰＶ亚型均有检出ＨＰＶ感染中高危型占ＨＨＰＶ３９５９９低危型占５９ＨＨＰＶ５３３９ＨＨＰＶ５３３ＨＨＰＶ５５低危型ＨＰＶ总体感染率为ＨＨＰＶ９９由于检测标本存在复合感染故ＨＨＰＶ５３５ α 为结果ＨＰＶ整体感染情况例标本中ＨＰＶ感染率为９９检测的３种９９高危型ＨＰＶ总体感染率为９９ＲＨＨＰＶ３９９例感染标本检出亚型次数为９例次所有ＨＨＰＶ５９亚型检出率为３９在ＨＰＶ阳ＨＨＰＶ５３ＨＨＰＶ３５３ＨＨＰＶ３９３３ＨＰＶ５５５型低危型ＨＰＶ感染前３位ＨＨＰＶ３９９为ＨＰＶ型分型感染情况见表ＨＨＰＶ３５ＨＨＰＶ５５性人群中高危型ＨＰＶ感染率前５位依次为ＨＰＶ单一感染与多重感染情况感染病例中ＨＨＰＶ３３３单一亚型感染占３５９９双重感染ＨＨＰＶ３占９５９９其余为种以上型别感染Ｔ９３最多感染达种型别超过５种者例低危型ＨＰＶＨｍｍ表９９例犎犘犞感染型别数量分析犜犫犃犱犎犘犞犫９９ＬｗＩＲＳＤｂＭＴＨｗＲ３５５９５３９５９９９３９３５９９５３５５９９ＨＰＶＨｍｍ３不同年龄ＨＰＶ感染情况统计例患低危型ＨＰＶ感染各年龄段间差异无统计学意义者中不同年龄ＨＰＶ感染情况由于美国中期指南确定的筛查年龄已由３岁提前至５岁３本研究５犘高危型ＨＰＶ感染呈现低 χ ９年龄段妇产科门诊就诊人群感染率较高的现象年龄段划分也将５岁作为划分界限结果见表３５犘 χ

4 第期夏表３不同年龄段犎犘犞感染比例不同宫颈病变与ＨＰＶ感染情况５例患者因有临床症状或ＨＰＶ阳性完成了ＴＣＴ及组织病犜犫３犐犎犘犞犱Ａ５９艳等上海市人乳头瘤病毒感染及病毒分型与宫颈病变的探讨理检查结果见表各组间差异有统计学意义Ｌｗ５９５犘随着宫颈病变级别的升 χ ３级高危型ＨＰＶ感染率呈升高趋势Ｈ５９５５９３３５３３９９３３５３５３９５５９９３５５３３５Ｔ５９９ＴＣＴ与宫颈病变的关系见表５各组间差异有统计学意义犘随着宫颈病 χ 变级别的增高ＴＣＴ阳性率也逐渐增高组织病理检查病例５例其中ＴＣＴ为阴性者共例中低龄者占一定比例５９岁者共例其中３例ＴＣＴ为阴性ＨＰＶＨｍｍ表宫颈病变与高危型犎犘犞感染的关系犜犫犚狑犱犽犎犘犞犫ＨＰＶＨＮＬｗＣｍｍ３９５Ｈ３５９５９５５ＨＰＶＨｍｍＬｗｍＨｑｑｍＳｑｍｍＡｍ表５宫颈病变与犜犆犜的关系犜犫５犚狑犱犜犆犜犫ＴＣＴＨＮＡＳＣＵＳＡＧＣＵＳＡＳＣＨＰＣｍｍ３９３５９５５９３５ＴＣＴＴＰＡＳＣＵＳＡｍｍＡＧＣＵＳＡｑｍＡＳＣＨＡｍＬｗｑｑｍＨｍＳｑｍｍＡｍｑｍｑ５ＨＰＶ分型检测与ＴＣＴ对宫颈疾病的检出情高表明ＨＰＶ分型检测筛查更灵敏其阴性结果况比较ＨＰＶ分型检测对宫颈疾病的检出情况见对于排除宫颈癌的意义较大表该方法敏感度为９特异度为９９３阳性预测值为３９阴性预测值为９表犎犘犞分型检测对宫颈病变的检出情况犜犫犇犫犎犘犞ＴＣＴ用于宫颈疾病的检出结果见表该方法敏感度为特异度为５３３阳性预测值为阴性预测值为这种方法的特异度均不高ＨＰＶ分型检测方法的敏感度和阴性预测值更ＨＨＰＶＮＰＮＰ９ＨＰＶＨｍｍ

5 ５３第二军医大学学报年月第３卷表犜犆犜对宫颈病变的检出情况关系犜犫犇犫犜犆犜的宫颈病变情况结果发现随着病变级别的升高ＨＰＶ型感染率均升高可高达尤其是ＨＰＶ型各组间差异有统计学意义 χ ＨＴＣＴＮ５ＮＰ高危型ＨＰＶ型感染与宫颈疾病分析了５例高危型ＨＰＶ型感染患者Ｐ犘高危型ＨＰＶ型感染情况见表ＴＣＴＴＰ表不同组织病理结果犎犘犞型病毒感染情况比较犜犫犆犿犎犘犞犱犎犘犞犱ＨＨＰＶＨＰＶＣｍｍ３３３５９３Ｔ９３３５５ＨＰＶＨｍｍＬｗｍＨｑｑｍＳｑｍｍＡｍ宫颈癌病例ＨＰＶ分型结果分析５例进行日至月３日在上海交通大学医学院附属同仁医了ＨＰＶ分型检测ＴＣＴ及组织病理检查的病例中院妇产科就诊的例病例的检查结果可见诊断出宫颈癌例其中鳞状细胞癌例腺癌ＨＰＶ感染在各年龄段均可产生ＨＰＶ总感染率为９９感染者中９５例年龄最小者５岁各年龄段均有发病例ＴＣＴ为阴性见表９ＨＰＶ分型检测结果显示鳞状细胞癌多感染型ＨＰＶ腺癌者感染型ＨＰＶ型ＨＰＶ对宫颈癌的诊断非常重要其中例宫颈鳞癌为ＨＰＶ５型双重感染９９为高危型病毒感染高危型总体感染率为９９５高危型ＨＰＶ感染中感染率前５位的亚型依次为ＨＰＶ５５５型而５陶萍萍等报道的上海和香港地区的ＨＰＶ高危型为ＨＰＶ５和３３型低危型感染中前犜犫９犆狓犿犱犎犘犞３位感染型别为ＨＰＶ型ＨＰＶ感染者中单一亚型感染率为３５９９双重狑感染率为９５９９其余为种以上型表９宫颈癌病例细胞学检查和犎犘犞分型情况ＮＡＨＰＶ３５ＴＣＴＣ别感染高危型和低危型均以单一亚型感染为主与文献报道一致本研究数据提示ＨＰＶ感染的ＮＭ基因型数量与宫颈病变程度并无明显相关性３５３３５５５５３５ＡＧＣＵＳ杂交技术相结合的基因芯片检测技术进行ＨＰＶ检测可在芯片上肉眼直接观察３种常见的ＨＰＶ亚ＨＰＶＨｍｍＴＣＴＴＰＨＮＭＮｑｍ不同亚型ＨＰＶ感染对宫颈细胞恶性变的发生发展存在区别本研究采用ＰＣＲ扩增和原位型结果显示ＨＰＶ分型检测作为一种宫颈癌筛查手段其敏感度优于ＴＣＴ９阴性ｍＳｑｍｍ预测值也更高两者特异度均不高因此提早进行ＨＰＶ分型检测可发现更多宫颈Ａｍ病变本研究显示随着宫颈病变级别逐渐升级ｍＡＧＣＵＳＡ３讨论不同地区人群的ＨＰＶ感染检出率及ＨＰＶ分型结果往往有差异本研究分析了年月高危型ＨＰＶ感染率升高趋势明显尤其是５型ＨＰＶ感染本研究中例腺癌为ＨＰＶ型感染与其他研究结果９一致证实型ＨＰＶ感染与宫颈腺癌相关

6 第 12 期. 夏艳, 等. 上海市人乳头瘤病毒感染及病毒分型与宫颈病变的探讨 1531 不同年龄 HPV 感染情况分析显示, 低危型 HPV 感染在各年龄段差异不大高危型 HPV 感染中 25~30 岁与 30 岁以上人群感染率一致, 支持美国中期指南的将筛查年龄提前到 25 岁 [3] 本研究中 25 岁以下妇科门诊就诊人群高危型 HPV 感染率相对较高, 可能与该年龄段就诊的女性性活动开始年龄较早性伴侣较多有关本研究发现 25~ 29 岁患者病理检查结果提示 HSIL 患者中有 42.86%(3/7) 的 TCT 阴性, 与美国中期指南的数值 [3] 接近虽然年轻女性罹患高危型 HPV 感染后绝大部分可自然清除, 但持续感染仍可能罹患宫颈癌 [10], 因此青春期女性可以考虑尽早接种 HPV 疫苗 [11] 目前宫颈癌筛查的方法包括 TCT HPV 分型阴道镜活检等, 均价格不菲, 如何更加经济有效地进行宫颈癌筛查值得探讨目前我国大部分地区的宫颈疾病筛查仍然以 TCT 为主, 有些先行 TCT, 发现阳性结果后行 HPV 检测但近年研究显示, 很多 TCT 阴性但 HPV 阳性的患者也存在宫颈病变 [12] 美国中期指南更改为 : 对于单次的机会筛查,HPV 检测可以替代 TCT 单独或联合 TCT 用于宫颈癌筛查 [3] 本研究结果也证实, 上海地区单次筛查行 HPV 检测的意义大于 TCT 本研究显示妇科就诊人群高危型 HPV 感染率接近 20%, 已知大部分感染只是暂时的, 只有高危型 HPV 持续感染才可能发生宫颈细胞恶变, 因此如何分流监控高危型 HPV 阳性者至关重要 HPV16 18 型检测阳性者直接行阴道镜检查 ; 而对于除 HPV16/18 以外的高危型 HPV DNA 检测阳性的女性, 后续使用 TCT, 正常者 1 年后再次筛查 HPV16/18 基因型检查 TCT 能更合理地平衡疾病检出率与筛查阴道镜检查次数之间的关系, 有助于发现更多的宫颈病变 [10] 宫颈癌的发生和发展是一个漫长渐进的过程, 国内外现有研究一致认为, 高危型 HPV 持续感染是宫颈癌变的元凶, 因此需要在工作中更加重视宫颈 HPV 高危型别的筛查和后续分流管理, 进一步研究如何合理使用 HPV 检测 TCT 及阴道镜检查等技术, 最大程度地避免宫颈病变漏诊, 尽早发现宫颈病变, 同时避免过多的创伤性检查 [ 参考文献 ] 的临床处理指南介绍 [J]. 中华妇产科杂志,2014,49: [2] 唐霄, 杨帆, 何英, 李雷, 江炜, 徐炼, 等. 人乳头瘤病毒基因亚型分布及与宫颈病变关系分析 [J]. 实用妇产科杂志,2013,29: [3] HUH W K,AULTKA,CHELMOW D,DAVEYD D,GOULART R A,GARCIA F A,etal.Useof primary high risk human papilomavirustesting for cervicalcancerscreening:interimclinicalguidance[j]. GynecolOncol,2015,136: [4] 马莉, 丛笑, 卞美璐, 石劢, 王秀红, 刘军, 等. 高危型 HPV 分型检测作为子宫颈癌及其癌前病变初筛手段的探讨 [J]. 中华妇产科杂志,2015,50: [5] 陶萍萍, 卞美璐, 欧华, 陈庆云, 李敏, 刘军. 导流杂交基因芯片技术在人乳头状瘤病毒检测中应用的研究 [J]. 中华妇产科杂志,2006,41: [6] 任红娟, 王运贤, 刘志远. 南阳市人乳头状瘤病毒分型感染调查 [J]. 中国妇幼保健,2015,30: [7] DUNNE E F,MARKOWITZ L E.Genitalhuman papilomavirusinfection[j].clininfectdis,2006,43: [8] KRAMBECK W M,CADID? R M,DALMARCO E M, DE CORDOVA C M. HPV detection and genotypingasanearlierapproachincervicalcancer screeningofthefemalegenitaltract[j].clin Exp ObstetGynecol,2008,35: [9] KIM J Y, NAM B H, LEE J A.Is human papilomavirus genotype an influencing factor on radiotherapy outcome? Ambiguity caused by an associationof HPV 18genotypeandadenocarcinoma histology[j].jgynecoloncol,2011,22: [10] 张文璎, 马成斌, 肖金银, 周红荣. 高危型人乳头状瘤病毒感染的自然清除状况分析 [J]. 中华妇产科杂志, 2010,45: [11]HARIRIS,BENNETT N M, NICCOLAI L M, SCHAFER S,PARK I U,BLOCH K C,etal. ReductioninHPV16/18 associatedhighgradecervical lesionsfolowing HPV vaccineintroduction in the United States [J].Vaccine,2015,33: [12]SCHIFFMAN M, BURK R D, BOYLE S, RAINEBENNETTT,KATKIH A,GAGEJC,et al.astudyofgenotypingformanagementofhuman papilomavirus positive, cytology negative cervical screeningresults[j].jclinmicrobiol,2015,53: [ 本文编辑 ] 尹茶 [1] ZHAOCQ, 毛瑛玉. 美国最新子宫颈癌筛查异常女性

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第 39 卷第 3 期 2018 年 6 月同济大学学报 ( 医学版 ) JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE) Vol 39 No 3 Jun. 2018 doi: 10 16118 / j 1008 0392 2018 03 011 临床研究不同高危型 HPV 感染与宫颈癌及宫颈高级别病变的相关性张毅 1,2 1, 王建军 (1. 同济大学附属同济医院妇产科,