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1 第 39 卷第 3 期 2018 年 6 月 同济大学学报 ( 医学版 ) JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE) Vol 39 No 3 Jun doi: / j 临床研究 不同高危型 HPV 感染与宫颈癌及宫颈高级别病变的相关性 张毅 1,2 1, 王建军 (1. 同济大学附属同济医院妇产科, 上海 ; 2. 浙江省宁波市妇女儿童医院妇产科, 浙江宁波 ) 摘要 目的比较 7 种常见高危型 HPV 亚型感染与宫颈癌及高级别病变的相关性 方法收集 2014 年 1 月至 2016 年 10 月在宁波市妇女儿童医院妇科接受宫颈组织学检查的 例患者 HPV 感染情况 采用 Logistic 回归方法分析上述各种高危型 HPV 亚型感染与宫颈癌及宫颈高级别病变的相关性 结果在 7 种 HPV 亚型感染病例中, 宫颈癌的检出率排序从高到低为 : HPV18(5 78%) HPV16(5 39%) HPV58(1 71%) HPV31(1 35%) HPV52(0 39%) HPV33(0%) HPV35(0%), 宫颈高级别病变的检出率排序从高到低分别为 : HPV33(48 04%) HPV16 ( 47 86%) HPV58 ( 29 56%) HPV31 ( 24 65%) HPV18 ( 23 31%) HPV35 ( 22 58%) HPV52(21 26%) HPV16 型感染时患宫颈癌的风险最大 ( OR = 3 831,P<0 05),HPV18 型次之 ( OR = 2 586,P< 0 05);HPV16 型感染时患宫颈高级别病变的风险也最大 ( OR = 2 880,P< 0 05),HPV33 型次之 ( OR = 2 531,P< 0 05) 结论不同亚型的高危型 HPV 感染与宫颈癌及高级别病变的相关性不同 ;HPV16 18 型感染与宫颈癌的相关性较大,HPV16 33 型感染与宫颈高级别病变的相关性较大 关键词 高危型 HPV; 亚型 ; 宫颈癌 ; 宫颈高级别病变 中图分类号 R711 文献标志码 A 文章编号 (2018) Correlation between high risk HPV subtypes infection and cervical cancer / high grade cervical lesions ZHANG Yi 1,2, WANG Jian jun 1 (1. Dept. of Obstetrics and Gynecology, Tongji Hospital, Tongji University, Shanghai , China; 2. Dept. of Obstetrics and Gynecology, Ningbo Woman & Children s Hospital, Ningbo , Zhejiang, China) Abstract Objective To examine the correlation between high risk HPV subtypes infection and cervical cancer / high grade cervical lesions. Methods From January 2014 to October 2016, a total of HPV infected patients admitted at Ningbo Women s & Children s Hospital were enrolled in this study. The HPV subtypes involved in this study were HPV16, 18, 31, 33, 35, 52 and 58. All cases had a confirmed cervical pathological result. Univariate analysis and multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the correlation between the high risk HPV subtypes infection and cervical cancer / high grade cervical lesions. Results The detection rates of cervical cancer in seven HPV subtypes infection cases were: HPV18 ( 5 78%), HPV16 ( 5 39%), HPV58 ( 1 71%), HPV31 (1 35%), HPV52(0 39%), HPV33(0%) and HPV35(0%). The detection rates of high grade cervical 收稿日期 : 基金项目 : 上海市科委项目 ( ) 作者简介 : 张毅 (1980 ), 男, 主治医师, 硕士.E mail: @ qq.com 通信作者 : 王建军.E mail: jjwang0524@ sina.com 59

2 同济大学学报 ( 医学版 ) 第 39 卷 lesions in seven HPV subtypes infection cases were: HPV33 (48 04%), HPV16 (47 86%), HPV58 (29 56%), HPV31(24 65%), HPV18(23 31%), HPV35(22 58%) and HPV52(21 26%). The risk of cervical cancer in the case of HPV16 infection was the greatest (OR = 3 831,P<0. 05), followed by HPV18 infection (OR = 2 586,P<0 05). The risk of high grade cervical lesions in the case of HPV16 infection was still the greatest (OR = 3 831,P <0. 05), followed by HPV33 (OR = 2 531,P <0. 05). Conclusion The correlations between various high risk HPV subtypes infection and cervical cancer / high grade cervical lesions are different. HPV16 and 18 infection are likely to be associated with cervical cancer, while HPV16 and 33 infection are likely to be associated with high grade cervical lesions. Key words high risk HPV; subtype; cervical cancer; high grade cervical lesions 宫颈癌是最常见的女性恶性肿瘤, 高危型人乳头瘤病毒 (human papillomavirus, HPV) 的持续感染是引发宫颈癌及癌前病变的主要因素 [1] 目前对宫颈癌的筛查主要依靠薄层液基细胞学检查 (thinprep cytology test, TCT) 及 HPV 的检测 因此, 对 HPV 感染危险性的正确认识显得尤为重要 本研究通过分析不同亚型高危型 HPV 感染与宫颈病变的相关性, 从而有助于宫颈癌及癌前病变的精确筛查及针对性的治疗 1 资料与方法 1 1 一般资料收集 2014 年 1 月至 2016 年 10 月在浙江省宁波市妇女儿童医院妇科接诊的宫颈感染 HPV 亚型患者共 例, 其中单一亚型感染 例, 多重感染 170 例 患者年龄 17 ~ 69 岁 既往未曾进行宫颈物理治疗, 未曾进行宫颈环形电切术 ( loop electrosurgical procedure, LEEP) 及宫颈锥切术, 无恶性肿瘤 放疗 化疗病史, 无免疫系统疾病及服用免疫抑制剂病史 所有的观察对象均已经完成了 HPV DNA 检测, 并且确保在取 HPV 标本 阴道镜检查及宫颈活检时无严重的阴道炎症, 近 3 d 内未行阴道冲洗, 无阴道给药, 未行阴道超声检查或妇科检查, 近 2 d 内无性生活 其中单一亚型感染 例, 分别为 HPV16 型 405 例,HPV18 型 109 例,HPV31 型 48 例,HPV33 型 61 例,HPV35 型 22 例,HPV52 型 203 例,HPV58 型 177 例 多重感染 170 例, 包括 : HPV16 / 18 型 43 例,HPV16 / 58 型 20 例,HPV18 / 52 型 3 例,HPV16 / 31 / 33 / 58 型 1 例,HPV16 / 31 / 33 / 35 / 52 / 58 型 1 例等 1 2 方法 HPV DNA 检测所有报告均来自于宁波 美康盛德检验所, 采用亚能生物公司所生产的 HPV 核酸分型检测试剂盒, 由 PCR 反向点杂交法进行检 测 该方法可以检测出 23 种常见病毒亚型, 包括 17 种高危型 (HPV ),6 种低危型 (HPV ) 本研究只对常见分布于 CIN2 + 的 HPV16 [2 3] 亚型和国际上公认的导致 CIN3 + 危险性较高的 HPV18 亚型做分型研究 [4] 阴道镜检查所有患者均在月经干净 3~10 d 内 ( 已绝经的除外 ) 进行阴道镜检查, 同时进行宫颈 活检及宫颈管诊刮术 ( endocervical curettage, ECC) 经醋酸试验和碘试验后, 于可疑病变区取宫 颈组织做病理检查 若阴道镜下未发现异常病灶, 则常规在移行带 点活检 部分患者的进一步手术对有以下情况之 一的患者进行进一步确诊手术 : ( 1) TCT 反复提 示 ASC H 或 HSIL, 但是宫颈活检及 ECC 病理不 一致 ;(2) 多次检测提示同一 HPV 亚型感染, 但是 宫颈活检及 ECC 病理未提示高级别病变 ;( 3) 阴 道镜检查高度怀疑高级别病变, 但是宫颈活检及 ECC 病理不一致 手术方法为 : 对年龄较大无生 育要求的患者推荐行诊断性 LEEP 不愿意 LEEP 术的患者, 或者年轻有生育要求的患者则于 6 ~ 12 个月后再次进行宫颈活检 所有进一步手术的患者 均告知其手术的原因及详情, 都签有知情同意书 部分患者进一步手术还包括根据病变程度及手术指 征, 分别采取的宫颈锥切术 子宫全切术及广泛子宫 切除术 60

3 第 3 期张毅等 : 不同高危型 HPV 感染与宫颈癌及宫颈高级别病变的相关性 1 3 病理检查及结果的归类 所有标本均予 10% 甲醛固定, 送宁波市临床病 HPV 亚型列入表 1 将单因素分析后结果有统计学 意义的 HPV 亚型纳入回归模型中, 进行多因素 理诊断中心检查 宫颈活检及 ECC 的病理结果中报告为慢性宫颈炎, 挖空样细胞形成, 宫颈低级别病变, 轻度不典型病变,CIN1 级等, 均归为 阴性及低级别病变组 宫颈活检及 ECC 的病理结果中报告为 CIN2 级 2 ~ 3 级或 3 级, 高级别病变等均归为 高级别病变组 既做了宫颈活检又做了 LEEP 宫颈锥切及子宫全切等手术的患者, 选取病理恶性程度较高的报告纳入统计数据 报告为原位癌或可疑浸润癌, 宫颈鳞癌, 宫颈原位腺癌, 腺癌 均归为 癌变组 ; 阴性及低级别病变 连同 高级别病变 即为 非癌变组 1 4 统计学处理所有病例录入 SPSS 18 0 统计软件, 并用该软件进行分析 以癌变 / 高级别病变为因变量, 以所研究的 7 种高危型 HPV 亚型作为自变量进行单因素分析 将单因素筛选有统计学意义的自变量纳入回归模型, 采用全部进入法对癌变 / 高级别病变组的相关高危型 HPV 亚型进行多因素 Logistic 回归分析 P<0 05 为差异有统计学意义 2 结果 2 1 手术结果所有患者均成功在阴道镜下完成宫颈活检及 ECC 手术 其中 438 例进行了再次活检 LEEP 子宫切除等手术 2 2 病理结果 HPV 亚型感染时患宫颈癌的风险在 例 HPV 感染患者中检出宫颈癌 37 例, 非宫颈癌 例 在 37 例宫颈癌病患者中, 宫颈鳞癌 27 例, 分别为单一感染 : HPV16 型 17 例,HPV18 型 3 例,HPV58 型 2 例 多重感染 : HPV16 / 18 型 1 例, HPV16 / 31 型 1 例,HPV16 / 52 型 1 例,HPV16 / 58 型 2 例 ; 宫颈腺癌 10 例, 分别为单一感染 : HPV16 型 4 例,HPV18 型 4 例 多重感染 : HPV16 / 18 型 2 例 7 种 HPV 亚型感染病例中宫颈癌的检出率排序从高到低分别为 : HPV18 ( 5 78%) HPV16 ( 5 39%) HPV58(1 71%) HPV31(1 35%) HPV52(0 39%) HPV33(0%) HPV35(0%) 7 种常见高危型 HPV 感染均进行了单因素分析 将有统计学意义的 Logistic 回归分析, 结果显示 : HPV52 型的差异无显 著性 HPV16 型感染及 HPV18 型感染均为宫颈癌 的危险因素 (P<0 05), 见表 2 表 1 HPV 亚型感染与宫颈癌相关性的单因素 Logistic 回归分析 Tab 1 Univariate Logistic regression analysis shows the correlation between HPV subtype infection and cervical cancer 高危型 HPV 癌变组非癌变组 OR P 值 16 亚型 阴性 <0 001 阳性 亚型 阴性 阳性 亚型 阴性 阳性 表 2 HPV 亚型感染与宫颈癌相关性的多因素 Logistic 回归分析 Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis shows the correlation between HPV subtype infection and cervical cancer 高危型 HPV OR 95%CI P 值 16 亚型 ~ 亚型 ~ HPV 亚型感染时患宫颈高级别病变的风险 非宫颈癌病例 例, 其中高级别病变 396 例, 阴性 或低级别病变 762 例 例非宫颈癌病例 ( 包括 多重感染 ) 中 HPV16 型阳性 491 例,HPV18 型阳性 163 例,HPV31 型阳性 73 例,HPV33 型阳性 102 例, HPV35 型阳性 31 例,HPV52 型阳性 254 例,HPV58 型阳性 230 例 7 种 HPV 亚型感染病例中宫颈高级 别病变的检出率排序从高到低分别为 : HPV33 (48 04%) HPV16(47 86%) HPV58(29 56%) HPV31 (24 65%) HPV18(23 31%) HPV35(22 58%) HPV52 (21 26%) 7 种常见高危型 HPV 感染均进行了单 因素分析, 将有统计学意义的 HPV 亚型列入表 3 将单因素分析后结果有统计学意义的 HPV 亚型纳 入回归模型中, 进行多因素 Logistic 回归分析, 结果 61

4 同济大学学报 ( 医学版 ) 第 39 卷 显示 : HPV52 型的差异无显著性 HPV16 型及 HPV33 型感染的病例被检出高级别病变的风险比 较高, 均为宫颈高级别病变的危险因素 ( P<0 05) HPV18 型感染的病例被检出高级别病变的风险却 明显较低 (P<0 05), 见表 4 表 3 HPV 亚型感染与宫颈高级别病变相关性的单因素 Logistic 回归分析 Tab 3 Univariate Logistic regression analysis shows the correlation between HPV subtype infection and high grade cervical lesions 高危型 HPV 16 亚型 高级别病变 阴性或低级别病变 OR P 值 阴性 <0 001 阳性 亚型 阴性 阳性 亚型 阴性 阳性 亚型 阴性 <0 001 阳性 表 4 HPV 亚型感染与宫颈高级别病变相关性的多因素 Logistic 回归分析 Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis shows the correlation between HPV subtype infection and high grade cervical lesions 高危型 HPV OR 95%CI P 值 16 亚型 ~ < 亚型 ~ 亚型 ~ < 讨论 目前, 我国对宫颈癌的筛查主要依靠 TCT 及 HPV 的检测 不同级别的 TCT 结论与组织病理学 的一致率存在明显的差异 [5] 单独依靠 TCT 作为 宫颈癌的筛查手段, 有较大局限性 HPV 检查能够 [6] 协助宫颈疾病的筛查从而降低漏诊率 研究表 明, 有针对性地广泛开展 HPV 核酸检测及基因分型 筛查可以及时发现高危人群, 并且可能有助于高危 型 HPV 阳性妇女的危险性分级 这种危险性分级 必然有利于临床医生对患者病情的正确评估 从而 62 降低了早期宫颈癌和高级别病变的漏诊率, 同时也 可减少过度的有创检查 研究已经证实 HPV16 / 18 亚型感染与宫颈癌的相关性明显区别于其他 12 种 高危型 HPV 亚型 [1] 本研究结果提示在所调查的 7 种高危型 HPV 亚型中,HPV 亚型感染与 宫颈病变的相关性不尽相同, 而且各自有其较明显 的特点 (P<0 05) 其他 4 种 HPV 亚型在宫颈病变 的检出率上也有一定程度的不同 因此, 建议除了 需高度重视 HPV16 / 18 型感染与宫颈癌的相关性之 外, 还应该区别看待其他各种高危型 HPV 亚型的危 险性 Cervista HPV 检测是一种新型的高危型 HPV 检测手段, 抗干扰能力强, 是美国 FDA 批准的用于 HPV 检测的 4 种方法之一 Cervista 法将 14 种高 危 HPV 亚型按相似的 DNA 序列类型分为 3 组, 分 别为 A5A6 组 ( HPV 亚型 ), A7 组 (HPV 亚型 ),A9 组 ( HPV16 31 [2 3] 亚型 ) 多项研究均发现 A7 型组 和 A5 / A6 型组和病理结果分级之间没有明确的关 系, 而 A9 亚型组高危型 HPV 感染与女性 CINⅡ 或 以上病变关系密切, 持续 A9 型组高危型 HPV 感染 者患 CINⅡ 或以上病变的风险更高 在世界范围 内,HPV16 型和 18 型仍然是子宫颈浸润癌患者中 最常检出的亚型, 二者相加约占 70% 这些亚型都 属于高危型 HPV 家族分类中的 A9 型组 由此可 见,A9 组所涉及的 HPV 亚型及 HPV18 亚型与宫颈 病变关系密切, 因此本研究暂且只对这 7 种亚型做 危险性的进一步研究 有研究明确指出 HPV 有 100 多个亚型,HPV 亚 型的分布有明显的地域性 [6] 不同国家及地区 HPV 感染型别不尽相同 我国最常见前 5 位的亚型为 HPV 型 [7] 本研究所统计的最常见 感染 HPV 亚型的前 5 位排序, 与上述我国的流行病 学调查结果符合 这表明本研究的 HPV 亚型危险性 调查结果有一定的代表意义 本研究结果显示 : HPV18 型感染时患宫颈癌的 风险较大 (P<0 05), 但患宫颈高级别病变的风险却 较其他 HPV 亚型小 (P<0 05) 这两个结果貌似有 矛盾, 但其实并不相悖 究其原因, 可能是与 HPV18 型感染相关的宫颈癌其病理类型的特殊性有关 众 所周知, 宫颈癌的病理类型以鳞癌最为多见 但是研

5 第 3 期张毅等 : 不同高危型 HPV 感染与宫颈癌及宫颈高级别病变的相关性 [8 9] 究发现,HPV18 型感染与宫颈腺癌的关系更为密 切, 与本研究的结果相同 宫颈腺癌之癌前病变往往 不容易被发现 原因可能与如下因素有关 : (1) 宫 颈腺癌病灶位于宫颈管, 具有一定隐蔽性, 早期诊断 比较困难 [10] [11] 据文献报导, 阴道镜诊断宫颈鳞状 上皮病变的阳性预测值为 93 5%, 而诊断腺上皮病变 仅为 9 8% (2) 宫颈腺癌的癌前病变不如宫颈鳞癌 的癌前病变病理特征明确 其组织学重复性差, 无明 确的诊断定义, 与子宫内膜腺癌的不典型增生, 及炎 症导致的不典型增生难以鉴别, 故不容易被检出 本 研究显示,HPV18 型感染的病例被检出高级别病变的 风险相对较小, 而 HPV18 型感染的病例发生宫颈癌 的风险却相对较大 这种截然不同的统计结果有可 能提示 : HPV18 型感染导致的宫颈高级别病变并不 一定是发病率低, 而是相当隐匿, 不容易被普通的宫 颈筛查方案检出 综上所述, 不同亚型的高危型 HPV 感染与宫颈 癌及高级别病变的相关性不同 ; 除了需高度重视 HPV16/ 18 型感染与宫颈癌的相关性之外, 还应该区 别看待其他各种高危型 HPV 亚型 尤其是在诊查宫 颈高级别病变时, 应该充分重视 HPV33 亚型, 同时须 注意 HPV18 型感染与高级别病变的相关性可能较隐 匿 应该区别看待各种高危型 HPV 亚型的危险性, 才能做到宫颈癌的精确筛查 参考文献 [ 1 ] SASLOW D, DIANE SOLOMON M D, LAWSON H W, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer[j]. J Low Genit Tract Dis, 2012,62(3): [ 2 ] KIM C J, LEE Y S, KWACK H S, et al. Specific hu man papillomavirus types and other factors on the risk of cervical intraepithelial neoplasia: a case control study in Korea[J]. Int J Gynecol Cancer, 2010,20( 6): [ 3 ] ZHAO J, ZHANG X, MA J, et al. Clinical performance characteristics of the Cervista HPV HR test kit in cervi cal cancer screening in China [ J]. J Low Genit Tract Dis, 2012,16(4): [ 4 ] RIJKAART D C, BERKHOF J, KEMENADE F J V, et al. HPV DNA testing in population based cervical screening ( VUSA Screen study): results and implica tions[j]. Br J Cancer, 2012,106(5): [ 5 ] 张莉萍, 桂贤, 奚豪, 等. 宫颈液基薄层细胞学和组织病理学对照研究 [ J]. 同济大学学报 ( 医学版 ), 2010,31( 3) : [ 6 ] GUAN P, HOWELL JONES R, LI N, et al. Human papillomavirus types in 115,789 HPV positive women: a meta analysis from cervical infection to cancer [ J]. Int J Cancer, 2012,131(10): [ 7 ] 张靖, 高波, 康赟, 等. 中国女性宫颈人乳头瘤病毒感染型别分布区域性特征的 Meta 分析 [J]. 中华微生物学和免疫学杂志,2014(12): [ 8 ] 耿建祥, 王旭波. 人乳头瘤病毒检测及其临床应用 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2009: [ 9 ] 吴海静, 石宇, 张国楠. 子宫颈腺癌的临床研究进展 [J]. 中华妇产科杂志,2011,46(7): [10] GONG L, ZHANG W D, LIU X Y, et al. Clonal sta tus and clinic pathological observation of cervical mini mal deviation adenocarcinoma [ J]. Diagn Pathol, 2010 (5): 25. [11] 许淑霞, 罗莹, 戴丽玉 92 例非典型腺细胞病理结果分析 细胞学在宫颈病变筛查中的应用 [ J]. 海峡预防医学杂志,2009,15(5):

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