HPV E6/E7 mrna 检测对宫颈锥切术后病灶残留和复发的诊断价值赵花, 等 months after cervical conization. Abnormal cytology ( ASC-US) or high-risk HPV DNA (+) or HPV E6/E7 m

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1 606 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2016, 41(6) DOI: /j.issn HPV E6/E7 mrna 检测对宫颈锥切术后病灶残留和复发的诊断价值赵花 1 2, 邵华江 ( 宁波大学 1. 医学院, 浙江宁波 ;2. 医学院附属阳明医院妇产科, 浙江余姚 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 HPV E6/E7 mrna 检测对宫颈上皮内瘤变 (cervical intraepithelial neoplasia,cin) 患者宫颈锥切术后病灶残留和复发的诊断价值方法 : 对已行宫颈锥切术并经组织病理学确诊为高级别宫颈上皮内瘤变 (CIN II, III) 有完整随访资料的 154 例患者, 在术后第 3~6 个月第 12 个月行薄层液基细胞学检查 (thin-prep cytology test, TCT) HPV-DNA 检测 HPV E6/E7 mrna 检测, 对细胞学异常 [ 未明确意义的非典型鳞状上皮细胞 (atypical squamous cell of undetermined significance,asc-us) ] 或高危型 HPV-DNA(+) 或 HPV E6/E7 mrna(+) 者均再次行阴道镜检查及宫颈活检病理诊断结果 : 病灶残留 9 例, 复发 22 例术后 HPV-DNA(+) 的 57 例中, 残留 / 复发 30 例 ;HPV E6/E7 mrna(+) 的 26 例中, 残留 / 复发 24 例 HPV-DNA 检测敏感性特异性阳性预测值阴性预测值及诊断正确率分别为 96.8%, 78.0%,52.6%,99.0% 及 81.8%;HPV E6/E7 mrna 检测敏感性特异性阳性预测值阴性预测值及诊断正确率分别为 77.4%,98.4%,92.3%,94.5% 及 94.2% HPV E6/E7 mrna 检测的特异性和阳性预测值均高于 HPV-DNA 检测 (P<0.05) 结论: 将 HPV E6/E7 mrna 检测纳入随访检查内容可以及时有效预测宫颈锥切术后 CIN 残留 / 复发的风险, 并能减少过度检查及治疗 [ 关键词 ] 宫颈上皮内瘤变 ; 宫颈锥切术 ;HPV E6/E7 mrna ; 残留 ; 复发 Diagnostic value of human papillomavirus E6/E7 mrna for residue and recurrence after cervical conization ZHAO Hua 1, SHAO Huajiang 2 (1. Medical School of Ningbo University, Ningbo Zhejiang ; 2. Department of Obstetrics & Gynecology, Yangming Hospital Affiliated to Medical School of Ningbo University, Yuyao Zhejiang , China) ABSTRACT Objective: To explore the diagnostic value of human papillomavirus E6/E7 mrna for residue and recurrence of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) patients after cervical conization. Methods: A total of 154 patients, who underwent cervical conization and possessed complete follow-up data of high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CINII, III), were subjected to thinprep cytology test (TCT), HPV-DNA typing and HPV E6/E7 mrna test in 3 6 months and 收稿日期 (Date of reception): 第一作者 (First author): 赵花, zh @126.com 通信作者 (Corresponding author): 邵华江, yyphshj@163.com

2 HPV E6/E7 mrna 检测对宫颈锥切术后病灶残留和复发的诊断价值赵花, 等 months after cervical conization. Abnormal cytology ( ASC-US) or high-risk HPV DNA (+) or HPV E6/E7 mrna (+) cases were found by colposcopy and cervical biopsy pathological diagnosis. Results: Nine patients had residue and 22 recurred. HPV-DNA detections after cervical conization in 57 patients were positive. Among them, 30 patients had residual/recurrent lesions. HPV E6/E7 mrna detections in 26 patients were positive. Among them, 24 patients had residual/recurrent lesions. The sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and accuracy of diagnosis in the detection of HPV-DNA were 96.8%, 78%, 52.6%, 99%, and 81.8%, respectively. The sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and accuracy of diagnosis in the detection of HPV E6/E7 mrna were 77.4%, 98.4%, 92.3%, 94.5%, and 94.2%, respectively. The specificity and positive predictive value of HPV E6/E7 mrna test were greater than those of HPV-DNA typing test. There was a significant difference between the two groups (P<0.05). Conclusion: Detection of HPV E6/E7 mrna during the follow-up period could timely and effectively forecast the risk of residue and recurrence of CIN after cervical conization, and reduce excessive examination and treatment. KEY WORDS cervical intraepithelial neoplasia; cervical conization; HPV E6/E7 mrna; residue; recurrence 宫颈上皮内瘤变 (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 是浸润性宫颈癌的癌前病变, 如果不及时治疗, 进展成宫颈癌的风险会显著增加 [1] 宫颈锥切术是目前治疗 CIN 的标准方法, 大部分患者能得到有效治疗但 CIN 患者在宫颈锥切治疗后仍存在发生浸润性宫颈癌的风险, 需要较长时间随访以及时发现病灶残留 / 复发 HPV-DNA 检测联合薄层液基细胞学检查 (thin-prep cytology test,tct) 是目前宫颈锥切术后常用的随访方法然而, HPV-DNA 检测虽敏感性高, 但特异度低, 易造成假阳性, 导致过度的检查和治疗 [2] 显然, 寻求一种简便准确可靠的筛查技术十分重要高危型 HPV 持续感染是引起宫颈病变的首要因素, 而癌基因 E6/E7 表达是组织恶变的必需条件 [3], 因此 HPV E6/E7 mrna 转录物的存在可以预示患者 CIN 残留 / 复发的风险笔者通过比较 HPV- DNA 检测的诊断效果, 探讨 HPV E6/E7 mrna 检测对宫颈锥切术后 CIN 病变残留 / 复发的诊断价值 1 对象与方法 1.1 对象回顾性选取 2012 年 1 月至 2014 年 1 月在宁波大学附属阳明医院妇产科行利普刀 (Loop electrosurgical excision procedure,leep) 宫颈锥切术并经组织病理学确诊的 CIN II 和 CIN III 患者 154 例, 平均年龄 42.4(26~66) 岁初次锥切标本的病理诊断为 CIN II 84 例 (54.5%,54/154) CIN III 70 例 (45.5%,70/154); 病变累及腺体 49 例 (31.8%, 49/154) 行初次锥切术之前, TCT 异常者 135 例 (87.7%,135/154) HPV-DNA(+) 者 143 例 (92.9%,143/154) HPV E6/E7 mrna(+) 者 69 例 (44.8%,69/154; 表 1) 病例纳入标准 :1) 已婚非妊娠妇女 ;2) 年龄 21~70 岁 ;3) 无内科免疫系统疾病及使用相关药物史 ;4) 无全子宫切除史, 无化疗及盆腔放疗史 ;5) 初次锥切切缘阴性, 术后病理结果无升级 ;6) 临床随访资料完整 1.2 方法 TCT 月经干净 3 d 后, 用 TCT 专用毛刷收集宫颈管及宫颈外口的脱落细胞, 采用广州安必平公司生产的 TCT 系统, 全自动染色按照国际癌症协会推荐的伯塞斯达系统 (The Bethesda System,TBS)(2001) 分类标准,TCT 结果描述分为 : 未见上皮内病变或恶性病变 (negative for intraepithelial lesion or malignancy,nilm); 意义未明的不典型鳞状细胞 (atypical squamous cell of undetermined significance,asc-us); 不排除高度上皮内病变的不典型鳞状细胞 (atypical squamous cellscannot exclude HSIL,ASC-H); 轻 ( 低 ) 度鳞状上皮内病变 (low-grade squamous intraepithelial lesion,lsil); 高度鳞状上皮内病变 (high-grade squamous intraepithelial lesion,hsil)

3 608 中南大学学报 ( 医学版 ), 2016, 41(6) HPV-DNA 检测在月经干净后采样, 采集标本前 3 d 内禁止性生活使用专门的 HPV 取样器收集宫颈分泌物, 使用 PCR- 反向点杂交技术, 检测 25 种 HPV, 包括低危型 6,11,26,40,42,43,44,53,81,83 和高危型 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58, 59,66,68,73 严格按照人乳头瘤病毒基因检测试剂盒 ( 深圳亚能生物技术有限公司生产 ) 说明书操作 HPV E6/E7 mrna 拷贝数测定使用专用刷在宫颈外口逆时针旋转 3 周, 停留 10 s, 将得到的标本置于标本保存管中采用由中美合资科蒂亚生物技术有限公司生产的 QuantiVirus TM 诊断试剂盒和 QuantiVirus TM 冷光仪, 以支链 DNA (branched DNA,bDNA) 技术, 严格按照试剂盒说明进行操作拷贝数 <1 copy/ml 为阴性, 1 copies/ml 为阳性阴道镜检查及宫颈活检由专职阴道镜医师用电子阴道镜观察, 并于醋酸白试验和碘试验异常区行选择性多点活组织检查 ( 活检 ) 或取宫颈 3,6,9,12 点行常规活检, 必要时加行颈管搔刮对 TCT 和 HPV-DNA 检测阳性而宫颈活检阴性者行宫颈锥切组织病理诊断病理报告方式 : 宫颈正常或炎症 ; 鳞状上皮轻度非典型增生 (CIN I); 鳞状上皮中度非典型增生 (CIN II); 鳞状上皮重度不典型增生和鳞状细胞原位癌 (CIN III) 随访在宫颈锥切术后 3~6 个月 12 个月两时间点进行随访, 行 TCT 检查 HPV-DNA 检测 HPV E6/E7 mrna 拷贝数测定对细胞学异常 ( ASC-US) 或高危型 HPV-DNA(+) 或 HPV E6/E7 mrna(+) 者均再次行阴道镜检查及宫颈活检病理诊断诊断标准术后 3~6 个月内复查仍有 CIN 病变者为病变残留 ; 术后 6 个月内未发现 CIN 病变, 但 6 个月后再次发现病变者, 判定为 CIN 病变复发 [4] ; 术后 HPV 亚型与术前相同为残留或复发, 与术前不同为 HPV 再感染 1.3 统计学处理先将数据录入 Excel 表, 核对后再导入 SPSS13.0 软件对数据进行统计分析, 以组织病理诊断结果为标准, 分别计算 HPV-DNA 检测与 HPV E6/E7 mrna 检测两种随访方法的敏感性 (sensitivity,se) 特异性 (specificity,sp) 阳性预测值(positive predictive value, PPV) 阴性预测值(negative predictive value,npv) 及诊断正确率 ; 计数资料比较采用 χ 2 检验 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果术后 3~6 个月随访检查时发现病灶残留 9 例, 术后 12 个月随访检查时发现病灶复发 22 例, 病灶残留 / 复发共 31 例, 残留 / 复发率为 20.1%(31/154) 年龄 40 岁中 13 例 (21.7%,13/60) 患者残留 / 复发 ; 年龄 >40 岁中 18 例 (19.1%,18/94) 患者残留 / 复发 ( 表 1), 两组病灶残留 / 复发率比较, 差异无统计学意义 (χ 2 =0.144,P=0.428) 表例 CIN 患者的基本情况 Table 1 Basic situation of 154 patients 临床资料 CIN/[ 例 (%)] 年龄 / 岁术后残留 / 复发 /[ 例 (%)] 40 60(39.0) 13(21.7) >40 94(61.0) 18(19.1) 术后病理诊断 CIN II 84(54.5) 13(15.5) CIN III 70(45.5) 18(25.7) 是否累及腺体是 49(31.8) 17(34.7) 否 105(68.2) 14(13.3) 术前 HPV E6/ E7mRNA 检测阳性 69(44.8) 26(37.7) 阴性 85(55.2) 5(5.9) 初次锥切标本病理诊断为 CIN II 者有 13 例 (15.5%,13/84) 患者残留 / 复发, 病理诊断为 CIN III 者有 18 例 (25.7%,18/70) 患者残留 / 复发 ( 表 1), 两组病灶残留 / 复发率比较, 差异无统计学意义 (χ 2 =2.489, P=0.085) 初次锥切病变累及腺体者有 17 例 (34.7%,17/49) 病灶残留 / 复发, 病变未累及腺体者有 14 例 (13.3%, 14/105) 病灶残留 / 复发 ( 表 1), 两组病灶残留 / 复发率比较, 差异有统计学意义 (χ 2 =9.481,P=0.003), 当病变累及腺体时, 病灶残留 / 复发率增加术前 HPV E6/E7 mrna(+) 者 26 例 (37.7%,26/69) 患者病灶残留 / 复发,HPV E6/E7 mrna( ) 者仅 5 例 (5.9%,5/85) 患者病灶残留 / 复发 ( 表 1), 两组病灶残留 / 复发率比较, 差异有统计学意义 (χ 2 =23.952, P<0.05)

4 HPV E6/E7 mrna 检测对宫颈锥切术后病灶残留和复发的诊断价值赵花, 等 609 至锥切术后第 12 个月的累计随访结果显示 : TCT 异常者 41 例 (26.6%,41/154),HPV-DNA(+)57 例 (37.0%,57/154), HPV E6/E7 mrna(+) 者 26 例 (16.9%,26/154) 所有残留 / 复发病例中,27 例 (87.1%,27/31)TCT 异常,30 例 (96.8%,30/31) HPV- DNA(+),24 例 (77.4%,24/31) HPV E6/E7 mrna(+) ( 表 2) HPV-DNA 检测的 Se,Sp,PPV,NPV 及诊断正确率分别为 96.8%,78.0%,52.6%,99.0% 及 81.8%, HPV E6/E7 mrna 检测的 Se,Sp,PPV,NPV 及诊断正确率分别为 77.4%,98.4%,92.3%,94.5% 及 94.2%( 表 3), 两组比较差异有统计学意义 (χ 2 =41.025, P<0.05) 表 2 术后 TCT,HPV-DNA,E6/E7 mrna 随访检查结果 Table 2 Follow-up examination results of TCT, HPV-DNA, and E6/E7 mrna after conization 结果随访病例 /% 残留 / 复发病例 /% TCT 异常 41(26.6) 27(87.1) 正常 113(73.4) 4(12.9) HPV-DNA 检测阳性 57(37.0) 30(96.8) 阴性 97(63.0) 1(3.2) HPV E6/E7mRNA 检测阳性 26(16.9) 24(77.4) 阴性 128(83.1) 7(22.6) 表 3 HPV-DNA 和 E6/E7 mrna 检测对病灶残留 / 复发的诊断价值 Table 3 Diagnostic value of HPV-DNA and human papillomavirus E6/E7 mrna for residue/recurrence after cervical conization 组别 Se/%(95% CI) Sp/%(95% CI) PPV/%(95% CI) NPV/%(95% CI) HPV-DNA 96.8(81.5~99.8) 78(69.5~84.8) 52.6(39.1~65.8) 99(93.6~99.9) HPV E6/E7mRNA 77.4(58.5~89.7) 98.4(93.7~99.7) 92.3(73.4~98.7) 94.5(88.6~97.6) 3 讨论高级别 CIN 病灶多发不连续, 宫颈锥切不能保证将所有的病灶完全切除, 作为目前主要的随访手段,TCT 检查联合 HPV-DNA 检测难以发现宫颈管内深部隐窝处的病灶, 故锥切术后存在病灶残留 / 复 [5] [6] 发的可能 Acosta 等和余月萍等报道的 CIN 患者锥切术后残留 / 复发率分别为 29.93% 和 21.48% 本研究术后 1 年内残留 / 复发率为 20.1%, 与国内外研究结果相似 CIN 病灶残留 / 复发与多种因素有关, 术后必须坚持定期复查和随访宫颈锥切术后残留 / 复发的高危因素有患者年龄病毒载量病变组织学分级和切缘阳性 [7-9] [8] Zappacosta 等研究结果显示年龄较轻的 CIN 患者锥切术后病灶的残留 / 复发率高于年龄较大者, 可能与性生活活跃性行为时无规律使用安全套 HPV 病毒再感染率高有关在本研究中, 年龄 40 岁组的残留 / 复发率 (21.7%) 与年龄 >40 岁的残留 / 复发率 (19.1%) 比 [10] 较, 差异无统计学意义 (P>0.05), 与符爱珍等研究结果相符, 表明患者年龄与 CIN 残留 / 复发无关 Lu [11] 等研究认为 CIN 的级别是残留 / 复发的危险因素, CIN 级别越高, 术后残留 / 复发的风险相应增加而本研究结果显示 : 初次锥切标本组织学不同分级 (CIN II 和 CIN III) 之间, 残留 / 复发率差异无统计学意义 (P>0.05) 存在于宫颈管腺体内的不典型细胞往往被正常上皮细胞覆盖, 不易被 TCT 检查和阴道镜检查所发现, 这是术后 TCT 正常的患者发生病灶残留 / 复发的原因之一本组资料中病变累及腺体的残留 / 复发率为 34.7%, 病变未累及腺体的残留 / 复发率为 13.3%, 表明病变累及腺体是术后病灶残留 / 复发的高 [12] 危因素, 与刘哲颖的研究结论相似切缘阳性被认为是锥切术后病灶残留 / 复发的高危因素之一 [11], 但本研究纳入的病例全部为切缘阴性患者, 术后发生病灶残留 / 复发的确切原因尚待探索, 可能与隐匿性持续性感染的 HPV 再活化宫颈管更深处仍存在上皮内瘤变有关 [13] 有研究报道 :TCT( ) 和 HPV-DNA( ) 的患者发生残留 / 复发的相对风险为 0(95% CI:0~0.53%) [14] Kocken 等研究亦表明 : 在术后 6 个月和 24 个月 HPV- DNA( ) 者 10 年内发展成 CIN III+ 的风险为 0(95%CI: 0~3) 因此在本研究中,TCT 和 HPV-DNA 均为阴性是诊断无 CIN 残留 / 复发的标准, 未进一步行阴道镜

5 610 中南大学学报 ( 医学版 ), 2016, 41(6) [13,15] 检查及宫颈活检病理诊断研究表明 : 联合 TCT 和 HPV-DNA 检测时, 发现病灶残留 / 复发的敏感度为 100%, 而单独使用 HPV-DNA 检测则会降低其敏感度本研究在 12 个月的随访期限内, 有 3.5%(4/113) 的患者的 TCT 结果正常和 1%(1/97)HPV-DNA( ) 的患者发生了病灶残留 / 复发 ; 当联合 TCT 和 HPV-DNA 检测时, 所有的病灶残留 / 复发被发现已经证实 E6/E7 癌基因蛋白的存在对异型细胞发展成肿瘤的过程来说是不可缺少的先决条件 [3] [16] 美国及欧洲多个科研机构研究证实 E6/E7 mrna 水平与宫颈病变的严重程度相关,E6/E7 mrna 表达量较高, 宫颈癌的发生率也就随之增高, 并认为高危型 HPV E6/E7 mrna 的表达与病变严重程度的相关性检测优于 HPV-DNA 检测因此,HPV E6/E7 的 mrna 已经成为国际上宫颈癌筛查的新一代检测靶标最近, 美国 FDA 还批准 Aptima HPV 这一专门针对 HPV E6/E7 mrna 的 HPV-RNA 检测技术本研究结果显示 : 术前 HPV E6/E7 mrna(+) 是术后病灶残留 / 复发的危险因素 ; 术后 HPV E6/E7 mrna(+) 患者 92.3%(24/26) 发生病灶残留 / 复发, 而术后 HPV E6/E7 mrna( ) 患者仅有 5.5%(7/128) 发生病灶残留 / 复发 [16] 笔者的研究结果与 Benevolo 等研究结果相符, 与 HPV-DNA 检测相比, HPV E6/E7 mrna 检测显示出低 Se(77.4%) 高 Sp(98.4%) 和高 PPV(92.3%), 其敏感性低可能是由于 E6,E7 基因在 HPV 一过性感染阶段或感染早期处于沉默状态,mRNA 不表达或低表达 [7] 同样,Tropé 等研究亦发现 HPV E6/E7 mrna 检测出病灶残留 / 复发的敏感度仅为 45.5%, 并认为此检测方法在 CIN II+( 即 CIN II 或 CIN III) 患者术后的短时间内不能很好地预测病灶残留 / 复发的风险 HPV E6/ E7 mrna 检测敏感性低, 易造成漏诊, 因此笔者建议有条件者, 采取 HPV-DNA 定性检测联合 HPV E6/E7 mrna 半定量检测, 以减少漏诊和降低误诊率, 提高诊断准确率综上所述, 治疗后的 CIN 患者仍需定期随访, 因为这些患者仍存在发展为宫颈癌的风险由于 HPV E6/E7 mrna 检测的高度特异性, 其可以很好地预测术后病灶残留 / 复发的风险, 可避免过度阴道镜下活检及过度治疗此外, 由于其阳性预测值较高, 还可减少随访频率, 从而在控制成本和减轻患者心理压力方面获得更佳社会效益, 但尚需更多可信的 Meta 分析结果来确定 CIN 患者术后最佳的随访方案参考文献 [1] Martin CM, O'Leary JJ. Histology of cervical intraepithelial neoplasia and the role of biomarkers [ J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2011, 25(5): [2] 陈观娣, 钱德英, 岑坚敏. 宫颈高度鳞状上皮内病变治疗后高危型人乳头瘤病毒的消退规律 [ J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2011, 27(1): CHEN Guandi, QIAN deying, CHEN Jianmin. The regression law of high risk human papilloma virus after treatment of High level cervical squamous intraepithelial lesions[ J]. Chinese Journal of Practical Gynecology and Obstetrics, 2011, 27(1): [3] 耿建祥, 王旭波. 人乳头瘤病毒检测及其临床应用 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, 2009: GENG Jianxiang, WANG Xubo. Detection of human papilloma virus and its clinical application [M]. Beijing: People's Medical Publishing House, 2009: [4] 蒙玉刚, 安明, 徐文生, 等. HR-HPV 及 TCT 检查评价宫颈上皮内瘤变宫颈锥切术后残留复发的意义 [ J]. 广西医学, 2013, 35(3): MENG Yugang, AN Ming, XU Wensheng, et al. The evaluation significance of the detection of high-risk human papillomavirus and TCT for residual and recurrence after cervical conization of cervical intraepithelial neoplasia[ J]. Guangxi Medical Journal, 2013, 35(3): [5] Maldonado PA, Pimentel VC, Negrini LA, et al. Victor Camera. Role of the purinergic system in patients with cervical intraepithelial neoplasia and uterine cancer[ J]. Biomedi Pharmacother, 2012, 66(1): [6] 余月萍, 杨慧娟. LEEP 治疗宫颈上皮内瘤变术后复发临床特征及影响因素研究 [ J]. 中国现代医生, 2014, 52(5): YU Yueping, YANG huijuan. The clinical characteristics and influencing factors of recurrence for cervical intraepithelial neoplasia after treatment by LEEP[ J]. Modern Chinese Doctor, 2014, 52(5): [7] Tropé A, JonasSen CM, Sjøborg KD, et al. Role of high-risk human papillomavirus (HPV) mrna testing in the prediction of residual disease after conisation for high-grade cervical intraepithelial neoplasia[ J]. Gynecol Oncol, 2011, 123(2): [8] Zappacosta R, Ianieri MM, Tinelli A, et al. Detection of residual/ recurrent cervical disease after successful LEEP conization: the possible role of mrna-hpv test[ J]. Curr Pharm Des, 2013, 19(8): [9] Wu D, Zheng Y, Chen W, et al. Prediction of residual/recurrent disease by HPV genotype after loop excision procedure for high grade cervical intraepithelial neoplasia with negative margins[ J]. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2011, 51(2): [10] 符爱珍, 蔡永广, 张颖, 等. HR-HPV TCT 检测对高级别 CIN 宫颈锥切术后病变残留复发的预测作用 [ J]. 山东医药, 2013, 53(16):

6 HPV E6/E7 mrna 检测对宫颈锥切术后病灶残留和复发的诊断价值赵花, 等 611 FU Aizhen, CAI Yongguang, ZHANG Ying, et al. The predicting effect of the detection of high-risk human papillomavirus and TCT for residual and recurrence after cervical conization of high level CIN patients[ J]. Shandong Medical Journal, 2013, 53(16): [11] Lu CH, Liu FS, Kuo CJ, et al. Prediction of persistence or recurrence after conization for cervical intraepithelial neoplasia III [ J]. Obstet Gynecol, 2006, 107(4): [12] 刘哲颖. CIN 宫颈锥切术后病变残留或复发的原因分析 [D]. 郑州 : 郑州大学, LIU Zheying. Analysis of the causes of residual or recurrent disease after cervical conization of CIN[D]. Zhengzhou: Zhengzhou University, [13] Zielinski GD, Rozendaal L, Voorhorst FJ, et al. HPV testing can reduce the number of follow-up visits in women treated for cervical intraepithelial neoplasia grade 3[ J]. Gynecol Oncol, 2003, 91(1): [14] Kocken M, Helmerhorst TJ, Berkhof J, et al. et al. Risk of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful treatment: a long-term multi-cohort study[ J]. Lancet Oncol, 2011, 12(5): [15] Alonso I, Torne A, Puig-Tintore LM, et al. Pre- and post-conization high-risk HPV testing predicts residual/recurrent disease in patients treated for CIN 2 3[ J]. Gynecol Oncol, 2006, 103(2): [16] Benevolo M, Vocaturo A, Caraceni D, et al. Sensitivity, Specificity, and clinical value of human papillomavirus (HPV) E6/E7 mrna assay as a triage test for cervical cytology and HPV DNA test[ J]. Clin Microbiol, 2011, 49(7): ( 本文编辑陈丽文 ) 本文引用 : 赵花, 邵华江. HPV E6/E7 mrna 检测对宫颈锥切术后病灶残留和复发的诊断价值 [ J]. 中南大学学报 : 医学版, 2016, 41(6): DOI: /j.issn Cite this article as: ZHAO Hua, SHAO Huajiang. Diagnostic value of human papillomavirus E6/E7 mrna for residue and recurrence after cervical conization[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2016, 41(6): DOI: / j.issn

戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s

戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊酸雌二醇片联