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忧诞应
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1 720 中国医科大学学报第 43 卷第 8 期 2014 年 8 月 Journal of China Medical University Vol.43 No.8 Aug HPV 亚型与子宫颈癌前病变及癌变的关系探讨论著常小垒, 郭科军, 张颐 ( 中国医科大学附属第一医院妇科, 沈阳 ) 摘要目的研究 HPV 亚型与子宫颈癌前病变及癌变的关系, 探讨高危型 HPV 的检测在提高宫颈癌前病变及宫颈癌筛查阳性率的意义, 指导临床工作方法研究对象为 2010 年 1 月至 2014 年 1 月就诊的患者, 宫颈液基细胞学结果为 ASC US 及以上异常或者 HPV 检测任一高危型亚型阳性者行阴道镜下宫颈活检, 病理诊断为 CINⅡ CINⅢ 及宫颈癌者 ;HPV 亚型的检测采用 PCR 扩增基因芯片探针杂交分型检测法结果随着子宫颈癌前病变及癌变严重程度的增大,HPV 的感染率也呈上升趋势, 宫颈癌前病变中多为 HPV16 HPV58 HPV52 所感染, 而宫颈癌中则以 HPV16 HPV18 为主要感染亚型, 且 HPV 的感染率随着年龄的增长呈上升趋势 ;HPV 的多重感染中以二重感染最为常见, 感染率高达 16.86%, 宫颈癌前病变中以 HPV16 52 及 HPV16 58 型双重感染最常见, 宫颈癌中以 HPV16 58 及 HPV16 18 型双重感染最为常见结论 HPV16 HPV18 HPV52 及 HPV58 型是宫颈癌的主要致病亚型, 而宫颈癌前病变则以 HPV16 HPV58 HPV52 型为主, 除 HPV16 HPV18 外对 HPV58 HPV52 HPV33 任一阳性者应注意随访, 必要时行阴道镜下病理活检关键词子宫颈上皮内瘤变 ; 子宫颈浸润癌 ; 人乳头状瘤病毒 ; 亚型中图分类号 R737.3 文献标志码 A 文章编号 (2014) 网络出版地址 Correlation Analysis between HPV Subtypes and Cervical Cancer and Precancerous Lesions CHANG Xiao lei,guo Ke jun,zhang Yi (Department of Gynaecology,The First Hospital,China Medical University,Shenyang ,China) Abstract Objective To study the relationship between HPV subtypes and cervical precancerous lesions and cancer,and explore the significance of high risk HPV testing in cervical lesions and positive rate of cervical cancer screening,so as to provide guidance for clinical work. Methods The subjects were selected from CINⅡ,CINⅢand cervical cancer patients admitted to the First Affiliated Hospital of China Medical University gyneco logical between Jan 2010 and Jan 2014 for cervical screening,cervical biopsy were performed under colposcopy for these patients with liquid based cytology result of ASC US or high risk HPV subtype. The HPV subtype was determined by PCR amplification and gene chip assay. Results HPV infection rates are rising with the increase of cervical precancerous lesions and cancer severity. HPV16,HPV58,and HPV52 infection were mostly observed in precancerous cervical lesions. HPV16 and HPV18 were the primary infections in cervical cancer. HPV infection rates increase with age. The most common type of multiple HPV infection is double infection with the rate as high as 16.86%. HPV16,52 and HPV16,58 is the most com mon type of double infection in precancerous cervical lesions,hpv16,58 and HPV16,18 dual infections is the most common type in cervical can cer. Conclusion HPV16,HPV18,HPV52 and HPV58 type are the major pathogenic subtypes of cervical cancer,while precancerous lesions are usually correlated with HPV16,HPV58 and HPV52 type. Follow up should be carried out to these patients when any of HPV58,HPV52 and HPV33 is positive,and colposcopy biopsy should also be performed if necessary. Key words cervical intraepithelial neoplasia;cervical cancer;human papillomavirus;subtype 宫颈癌是妇科三大恶性肿瘤之一, 且发生率居妇科恶性肿瘤之首, 起源于子宫颈上皮内瘤变随着人们生活水平的提高, 健康检查越来越受到关注由于人们生活方式的改变, 宫颈癌的发病率有逐年升高的趋势在我国每年约有 13.5 万的宫颈癌新患, 约占世界发病总数的 1/3 [1] 经过研究发作者简介 : 常小垒 (1988 -), 女, 硕士研究生. 通信作者 : 郭科军, guokejuncmu@yahoo.com.cn 收稿日期 : 网络出版时间 : 现, 导致宫颈癌发生的因素主要是人乳头状瘤病毒 (human papilloma virus,hpv) 的持续感染,99.8% 宫 [2] 颈癌患者中可以发现 HPV 感染一般持续感染约 20 年将导致宫颈癌的发生, 宫颈癌前病变发展到宫颈癌需 8~12 年左右报道称约 70% 的妇女一生中会发生 HPV 感染, 但不是所有的 HPV 感染都会造成宫颈病变, 待机体抵抗力提高后病毒多可自行消退不进行规律体检的妇女偶尔发现一次高危型 HPV 感染, 至今尚无明确的处理方法本文通过分析 HPV 亚型与 CINⅡ CINⅢ 及宫颈癌的关系, 以发

2 常小垒等. HPV 亚型与子宫颈癌前病变及癌变的关系探讨 721 现不同的 HPV 亚型在 CINⅡ CINⅢ 及宫颈癌中所起的作用对于高危型 HPV 的感染, 作为一名临床工作者, 该如何给予患者正确的指导, 既不造成过度医疗, 又不漏诊宫颈癌前病变及癌变, 是我们研究的目标 1 材料与方法 1.1 资料来源中国医科大学附属第一医院妇科于 2010 年 1 月至 2014 年 1 月就诊的患者, 入选标准 : 宫颈液基细胞学结果为 ASC US 及以上异常或者 HPV 检测任一高危型亚型阳性, 行阴道镜下宫颈活检病理为 CINⅡ CINⅢ 及宫颈浸润癌的患者患者年龄 22~ 72 岁, 平均 (40.44±8.95) 岁, 其中 CINⅡ189 例,CIN Ⅲ430 例, 宫颈浸润癌 140 例 ( 鳞癌 130 例腺癌 10 例 ) 1.2 实验方法 HPV 亚型的测定采用凯普人乳头状瘤病毒核酸扩增分型检测试剂盒 HPV 基因组 DNA 的提取 PCR 扩增核酸分子杂交分型检测均按试剂盒说明进行操作,PCR 扩增试剂盒由香港凯普生物科技有限公司生产该试剂盒可一次性检测 21 种 HPV 基因型, 包括 6 种低危型 HPV:6,11,42,43,44, CP8304;15 种高危型 HPV:16,18,31,33,35,39,45, 51,52,53,56,58,59,66,68 2 结果 2.1 各级别宫颈病变中 HPV 感染的概况 CIN 中 HPV 亚型的分布及感染率情况 :CIN Ⅱ CINⅢ 患者共 619 例, 感染 HPV 的 543 例, 感染率为 543/619(87.72%), 主要的 HPV 感染型别为 16 (59.67%) 58(14.18%) 及 52(11.42%); 其中 CINⅡ 患者 HPV 阳性率为 144/189(76.19%), 主要的 HPV 感染型别为 16(43.75%) 52(17.36%) 及 58(15.28%); CINⅢ 患者 HPV 阳性率为 399/430(92.79%), 主要的 HPV 感染型别为 16(65.41%) 58(13.78%) 及 33 (10.53%); 随着宫颈上皮内瘤变级别的增高,HPV 的感染率也呈上升趋势宫颈浸润癌中 HPV 亚型的分布及感染率情况 : 确诊宫颈癌者共计 140 例, 其中感染 HPV 的有 133 例,HPV 总的感染率为 133/140(95.00%), 主要的感染型别为 16(78.95%) 18(9.02%) 52(6.02%) 及 58(6.02%) 宫颈鳞癌的感染率为 124/130 (95.38%), 主要的感染型别为 16(81.45%) 18 (7.26%); 宫颈腺癌的感染率为 9/10(90.00%), 主要的感染型别为 16(44.44%) 和 18(33.33%); 宫颈癌的 HPV 感染率高于 CINⅡ CINⅢ 的感染率 2.2 不同年龄段中宫颈病变的 HPV 的感染概况 759 例宫颈病变的 HPV 的年龄分布特点见表 1 研究对象年龄高峰在 31~40 岁, 而宫颈病变总的 HPV 感染率则随着年龄的增长而呈上升趋势, 其中 CINⅡ 患者中 HPV 感染率的高峰为 21~30 岁及 41~ 50 岁,CINⅢ 及宫颈癌患者中 HPV 感染率的高峰均为 21~30 岁及 51 岁 2013 年 ASCCP 宫颈癌筛查和癌前病变管理指南提出 :21~29 岁应每 3 年行 1 次巴氏试验 ; 不应进行 HPV 检测, 除非巴氏试验异常者目前建议 >30 岁的女性应行高危型 HPV 筛查,< 30 岁的女性的 HPV 感染率虽高, 但多为一过性感 [3] 染本组研究对象 >30 岁的 HPV 感染率为 89.02%, 较 <30 岁的人群 HPV 的感染率略低 Tab.1 表 1 高危型 HPV 感染在 CINⅡ CINⅢ 宫颈癌各年龄段的分布 Distribution of high risk HPV Infection in CINⅡ,CINⅢ and Cervical Cancer of all Ages Age(year) Total CINⅡ CINⅢ Cervical Cancer HPV Infection(%) n HPV Infection[n(%)] n HPV Infection[n(%)] n HPV Infection[n(%)] (81.82) 53 50(94.34) 6 6(100.00) (73.97) (92.86) 43 41(95.35) (80.00) (91.25) 63 58(92.06) (57.14) 38 36(94.74) 26 26(100.00) (66.67) 11 11(100.00) 2 2(100.00) 2.3 CINⅡ CINⅢ 和宫颈癌患者中 HPV 的单型感染多重感染的趋势及特点随着对与宫颈病变相关因素的研究, 尤其是与宫颈癌密切相关的 HPV 研究的不断深入, 不难发现 HPV 病毒既可以单个亚型感染宫颈组织, 也可以在被感染的宫颈脱落细胞中找到两个或两个以上的

3 722 中国医科大学学报第 43 卷 HPV 亚型, 即 HPV 的多重感染, 下面是对本组 759 例宫颈病变患者 HPV 单型及多重感染的分析, 其中 HPV 亚型多重感染者 134 例, 高危型 HPV 亚型 15 种, 每个被 HPV 多重感染的病例中均至少存在 1 个高型别的 HPV,HPV16 型在感染病例中居多, 阳性率为 30.82%, 其次为 HPV58(13.01%) HPV52 (11.99%),HPV16 的感染率在宫颈癌组比在 CINⅡ CINⅢ 组明显增高, 可见 HPV16 与宫颈病变的严重程度有关发现虽然存在多种形式的 HPV 亚型感染, 但 HPV 亚型以单型别感染为主, 多重感染中以双重感染最为常见, 双重感染病例中最常见的为 HPV16 合并的感染, 在 CINⅡ 中占 12/27(44.44%), 在 CINⅢ 中占 50/70(71.43%), 在宫颈癌中占 14/17 (82.35%) 同时在本组研究对象中还见到了 HPV 亚型的五重感染 1 例, 该病例所感染的 HPV 亚型为 CP8304; 检出受 HPV 感染的为 676 例研究对象, 共感染 HPV 型次为 834 次见表 2 表 3 Tab.2 表 2 CINⅡ CINⅢ 及宫颈癌 HPV 单型别 / 多重感染的比例 [n(%)] The Proportion of HPV Subtypes in Single / Multiple HPV Infections of CINⅡ,CINⅢ and Cervical Cancer[n(%)] Group Single type of infection Multiple Infections Double infection Triple infection Quadruple infection Five infections CINⅡ 112(77.78) 27(18.75) 5(3.47) 0(0.00) 0(0.00) CINⅢ 315(78.95) 70(17.54) 11(2.76) 2(0.50) 1(0.25) Cervical cancer 115(86.47) 17(12.78) 1(0.75) 0(0.00) 0(0.00) Total 542(80.18) 114(16.86) 17(2.51) 2(0.30) 1(0.15) Tab.3 表 3 HPV 亚型在被 HPV 多重感染的 CINⅡ CINⅢ 及宫颈癌中的分布情况 Distribution of HPV Subtypes in Multiple HPV Infections of CINⅡ,CINⅢ and Cervical Cancer HPV subtypes Detection times Positive rate(%) CINⅡ CINⅢ Cervical cancer HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV 讨论高危型 HPV 的持续感染是宫颈癌发生的必要因素目前 HPV 在人群中的感染很常见, 同时感染后多无不适症状, 易被忽略宫颈病变中 HPV 的感染率各文献报道有所不同杨英捷等报道北大医院妇产科门诊宫颈病变患者 HPV 感染率为 77.3%, 其中 CINⅡHPV 感染率为 95.0,CINⅢHPV 感染率为 98.1% [4] 苏艳霞报道北京密云地区宫颈癌 HPV 感染率为 80.0% [5] 本研究中 HPV 在 CINⅡ CINⅢ 宫颈癌中的感染率分别为 76.19% 92.79% 95.00%, 其中 CINⅡ 及宫颈癌的 HPV 感染率与文献报道有所出入,CINⅢHPV 感染率与报道基本一致考虑可能与标本取样标本量或检测差异有关同时在本组病例中 HPV 的感染率随宫颈病变严重程度的升 [6] 高而升高 Bao 等通过 Meta 分析得出在亚洲宫颈癌患者的 HPV 感染优势亚型是和 52 本研究示 CINⅡ CINⅢ 中 HPV 感染的优势亚

4 常小垒等. HPV 亚型与子宫颈癌前病变及癌变的关系探讨 723 型是和 52, 宫颈癌中 HPV 感染的优势亚型是 [7] 和 58, 与文献报道基本一致 Bulk 等发现 HPV16 和宫颈鳞癌的发生关系密切, 而腺癌则与 HPV18 关系密切, 本研究中宫颈鳞癌的主要感染型别为 16 型, 感染率高达 81.45%; 宫颈腺癌主要的感染型别为型, 感染率分别为 44.44% 和 33.33%, 在较少的病例数中宫颈腺癌 HPV18 的感染率仅略低于 HPV16, 由此可见宫颈腺癌与 HPV18 的密切关系, 与该文献报基本一致在人群不同年龄段的 HPV 感染的分布情况, 性活跃期的人群 HPV 感染的比例约为 50% [8] 不同地区的报道也不尽相同北京抽样调查示,HPV 感染率的峰值出现在 30~34 岁和 40~44 岁这两个年龄段,45 岁后感染率下降明显 [9] ; 深圳市的情况为 : HPV 感染分别在 20~24 岁和 50~59 岁间出现双峰值, 而 HPV 感染率最低出现在 30~34 岁这个年龄段 [10] 有关宫颈病变患者 HPV 感染的高峰年龄罕见报道, 本研究中宫颈病变中 HPV 的感染率则随着年龄的增长而呈上升趋势, 考虑与下述因素有关 : 年长女性绝经后机体抵抗力下降, 易导致 HPV 感染, 同时对 HPV 的清除能力也下降 ; 其中 CINII 患者中 HPV 感染率的高峰为 21~30 岁及 41~50 岁,CINIII 及宫颈癌患者中 HPV 感染率的高峰均为 21~30 岁及 51 岁有文献报道 <30 岁女性的 HPV 感染多为一过性, 清除率高其中 21~29 岁女性的筛查 : 建议对此年龄组女性每 3 年行 1 次细胞学筛查,HPV 筛查无论单独应用或联合细胞学检测都不应该用于此年龄组女性 [11], 因此我们应重视 51 岁以上患者的高危型 HPV 感染目前, 大家对 HPV 单型感染和多重感染与宫颈 [12,13] 病变间的关系看法不同陶萍萍等认为 HPV 的多重感染与宫颈病变呈正相关, 本研究中各种宫颈病变中均以单型感染常见, 多重感染中以双重感染最为常见,HPV 的多重感染率没有随宫颈病变的严重程度而增加, 反而是 CINⅢ 高于宫颈癌的多重感染率, 提示宫颈病变的严重程度可能和 HPV 的多重感染无关, 而可能与病毒的致病力大小相关 [14] 本研究还发现所有病例中最常见的 HPV 的多重感染为 HPV16 合并的感染, 尤其在宫颈癌中高达 82.35% 在 CINⅡ 中以 HPV16 52 型多重感染最常见,CINⅢ 中以 HPV16 58 及 HPV16 33 型最为常见, 宫颈癌中以 HPV16 58 及 HPV16 18 型最为常见在日本致宫颈癌的 HPV 型别中 52 型居第 2 位, 在上海有 42.5% 的宫颈癌标本存在型感染 [15,16] 北京中日友好医院报告宫颈癌的 HPV 感染频度为和 [17] 33 型本文中 HPV58 在宫颈癌前病变及癌变患者中的感染率为 12.57%,HPV52 型感染率为 10.36%;HPV16 型存在与否使宫颈癌患病风险相差 2.78 倍,58 型 HPV 感染使宫颈癌风险增加 1.69 [18] 倍综上所述,HPV16 HPV18 HPV52 HPV58 及 HPV33 与宫颈癌前病变及癌变的发生密切相关, 为进一步防治这几种病毒的感染提供了依据, 其中 HPV16 HPV18 型是影响宫颈癌发生的重要因素, 任一阳性是行阴道镜活检的指征 ;HPV58 HPV52 及 HPV33 任一型别阳性时均应予以重视, 但是否应建议患者行阴道镜检查及必要时病理活检, 目前尚无统一定论尽管如此, 临床工作者在面对除型外其他高危型 HPV 感染时仍很困惑, 有待大样本进一步研究参考文献 : [1] 钟小烨, 刘冬霞, 崔艳萍, 等.120 例宫颈癌前病变及宫颈癌人乳头瘤病毒 (HPV) 感染类型分析 [J]. 中国医药指南,2011,9(16): [2]Castellsague X,Diaz M,De Sanjose S,et al.worldwide human papil lomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors:im plications for screening and prevention[j].j Natl Cancer Inst,2006, 98(5): [3]Dehn D,Torkko KC,Shmyer Kit.Human papillomavirus testing and molecular markers of cervical dysplasia and carcinoma[j].cancer, 2007,111(1):1-7. [4] 杨英捷, 赵健, 李雪倩, 等. 人乳头瘤病毒不同亚型感染与宫颈病变的相关性 [J]. 中国妇产科临床,2006,7(4): [5] 苏艳霞. 北京密云地区妇女宫颈病变与人乳头瘤病毒感染相关性研究 [J]. 中国妇幼健康研究,2012(23): [6]Bao YP,Li N,Smith JS,et al.human papillomavirus type distribu tion in women from Asia:a mete analysis[j].int J Gynecol Cancer, 2008,18(1): [7]Bulk S,Berkhof J,Bulkmans NW,et al. Preferential risk of HPV16 for squamous cell carcinoma and of HPV18 for adenocarcinoma of the cervix compared to women with normal cytology in the Nether lands[j].br J Cancer,2006,94(1): [8]Sankaranarayanan R,Nene BM,Shastri SS,et al. HPV screening for cervical cancer in rural India[J]. N Engl J Med,2009,360(14): [9]Li CD,Wu MH,Wang JD,et al. A population based study on the risks of cervical lesion and human papillomavirus infection among women in Beijing,People s Republic of China[J].Cancer Epidem Biomar,2010,19(10): [10] 吴瑞芳, 刘植华, 周庆芝, 等. 深圳女性生殖道人乳头瘤病毒感 ( 下转第 727 页 )

5 刘琳等. IGFBP3 表达在急性髓系白血病中的意义 727 agents[j]. Oncogene,2012,10(1038):1-12. [6] 张文林, 赵东菊. 急性淋巴细胞白血病患儿血清胰岛素样生长因子一 I 及结合蛋白 3 检测的意义 [J]. 实用儿科临床杂志,2008, 23(23): [7] 张之南, 郝玉书. 血液病学 [M]. 2 版. 北京 : 人民卫生出版社, 2011: [8]Martin JL,Baxter RC.Signalling pathways of insulin like growth fac tors(igfs)and IGF binding protein 3.Growth Factors[J]. Decem ber,2011,29(6): [9]Min Sun Kim,Sun Young Kim. c myb stimulates cell growth by reg ulation of insulin like growth factor(igf)and IGF binding protein 3 in K562 leukemia cells[j]. Bioche Biophy Res Commu,2009, 385(2009): [10]Ikezoe T,Tanosaki S. Insulin like growth factor binding protein 3 antagonizes the effects of retinoids in myeloid leukemia cellsfull [J]. Blood,2004,104(1): [11]Duan XL,Wang QL. Expression of FANCG gene in acute myeloid leukemia[j]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2013,21 (1):7-11. [12]Xie C,Drenberg C. Panobinostat enhances cytarabine and daunoru bicin sensitivities in AML cells through suppressing the expression of BRCA1,CHK1,and Rad51 [J]. PLoS One,2013,8(11): [13] 周全全, 王晓娟. 范可尼贫血肿瘤相关通路的基因集富集分析 [J]. 中华血液学杂志,2012,33(5): [14] 孔海波, 扈玉华. IGFBP 3 的功能及其对凋亡相关信号通路的作用 [J]. 医学研究杂志,2011,40(7): [15]Qu Y,Dang S. Gene methylation in gastric cancer[j]. Clin Chim Acta,2013,424(10): [16]Dar AA,Majid S.Functional modulation of IGF binding protein 3 expression in melanoma[j]. J Invest Dermatol,2010,130(8): ( 编辑裘孝琦 ) ( 上接第 723 页 ) 染与子宫颈上皮内瘤样变现患率调查及子宫颈筛查方法的评价 [J]. 中国医学科学院学报,2010,32(1): [11]Saslow D,Solomon D,Lawson HW,et al. American cancer society, american society for colposcopy and cervical pathology,and Ameri can society for clinical pathology screening guidelines for the pre vention and early detection of cervical cancer[j].am J Clin Pathol, 2012,137: [12] 陶萍萍, 卞美璐, 李敏, 等. HPV 多重感染与宫颈病变关系探讨 [J]. 妇产科临床杂志,2006,7(2): [13]Chang DY,C hen RJ,Lee SC,et al.prevalence of single and multi ple infection with human papillomaviruses in various grades of cer vical neoplasia[j]. JM ed Micro biol,1997,46(1): [14] 欧亚梦兰, 高琨, 李力. 宫颈高级别病变与 HPV 感染型别分析 [J]. 中国癌症防治杂志,2012,4(2): [15]Munoz N,Bosch FX,Sanjose S,et a1.epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer[j]. N Engl J Med,2003,348(6):518. [16] 陶萍萍, 卞美璐. 女性生殖道人乳头状瘤病毒基因型研究进展 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2005,21(8):507. [17] 陶萍萍, 卞美璐, 欧华, 等. 导流杂交基因芯片技术在人乳头瘤病毒检测中的应用研究 [J]. 中华妇产科杂志,2006,41(1): [18] 周武, 陈占国, 陶志华, 等. 不同 HPV 亚型的多重感染和年龄因素与宫颈病变的关系 [J]. 中国卫生检验杂志,2008,12(12): ( 编辑裘孝琦 )

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宋学红徐晓红毕蕙魏丽惠首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科北京北京大学第一医院妇产科北京大学人民医院妇产科首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科宫颈肿瘤子宫颈筛查 Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó ¹ º» ¼ ¹ º» ¼ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ó Ò Ó Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó