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1 子宫颈癌筛查 : 在美国的改进 ( 中文版仅供参考 ) Thomas C. Wright, Jr. MD Department of Pathology and Cell Biology Columbia University, New York Financial Disclosure: Dr. Wright is a consultant to Roche Molecular Systems, GenProbe, BD Diagnostics, Merck, and Ikonisys.

2 子宫颈宫颈癌筛查涉及主题子宫颈癌筛查 2012 最新版指南

3 美国大型 HPV 临床研究最近完成的美国两个大型宫颈癌筛查临床研究 ATHENA 临床研究用于 cobas HPV 检测的 FDA 审批 CLEAR 临床研究用于 APTIMA HPV 检测的 FDA 审批均对大量细胞学 ASCUS 和细胞学正常的妇女进行研究均通过严格的实验设计并随访 3 年 Wright et al. (2011) Am J Clin Path Stoler et al. AJCP 2012

4 新版子宫颈癌筛查指南要点美国预防服务工作组 (USPSTF) 和美国癌症协会 / 美国阴道镜病理协会 / 美国临床病理协会 ( ACS/ASCCP/ASCP) 均出版了基本一致的新版指南关键的更新包括何时开始筛查筛查间隔筛查方法 (all cytology the same) 可在 USPSTF and ACS/ASCCP 网站获取

5 美国既往筛查指南 2002 USPSTF and ACS/ASCCP/ASCP 年龄组 USPSTF ACS /ASCCP/ ASCP <21 Yrs 开始性生活 3 年以上 /21 岁开始开始性生活 3 年以上 /21 岁开始 yrs 每 3 年重复细胞学 yrs 每 3 年重复细胞学传统巴氏涂片细胞学每年 1 次液基细胞学每 2 年 1 次 3 次连续阴性筛查后, 可延长至每 3 年 1 次细胞学检测每 3 年 1 次 HPV 联合传统巴氏涂片亦被接受 Available at USPSTF and ACS/ASCCP websites

6 筛查策略细胞学 & HPV 对 ASC-US LBC NILM 常规筛查阴性常规筛查 ASC-US HPV test LSIL/HSIL 阴道镜阳性阴道镜 HPV test, high risk HPV DNA test.

7 美国的细胞学筛查概况关键点占所有筛查检测的 70% 95% 使用液基细胞学所有实验室使用 Bethesda 系统极少临床医生每 3 年筛查一次, 一些每 2 年筛查一次, 绝大多数临床医生每年进行一次筛查对细胞学 ASC-US 的妇女进行 hrhpv 检测被广泛应用 ( 超过 95% 的 ASC-US 妇女采用这种方式 )

58 59 66 68 16 18 hrhpv ASCUS / HPV+ >ASCUS 阴道镜 Cox

8 筛查策略细胞学 +HPV 联合检测 LBC NILM / HPV- ASCUS / HPV 常规筛查 NILM / HPV+ 一年复查 hrhpv test hrhpv ASCUS / HPV+ >ASCUS 阴道镜 Cox T, et al. AJOG. 2012; in press. hrhpv, high risk HPV.

9 联合筛查 ( 液基细胞学和高危型 HPV) 关键点占所有筛查检测的 30% 一些大型组织, 如 Kaiser Northern California 完全采用这种方式极少临床医生每 3 年筛查一次, 一些每 2 年筛查一次, 绝大多数临床医生每年进行一次筛查普遍用于 30 岁以下的妇女许多妇女在 1 次 Pap 阴性 /hrhpv 阳性后进行阴道镜检查

10 筛查指南的改变 2012 新指南改变的原因从 2002 年后的大量数据说明 hrhpv 检测对筛查的改进提供预防水平的长期跟踪研究, 一次 Pap 阴性和一次 hrhpv 阴性检测已经被临床广泛接受

11 HPV DNA 检测用于筛查目前概况 2013 大量代表性研究表明相对于细胞学方法,HPV DNA 检测的优势 - 更灵敏重复性更高随机的筛查临床研究刚刚完成数据表明 HPV DNA 检测优势非常显著

12 HPV 用于筛查意大利一项随机筛查研究来自 9 个临床中心的 33,364 名岁妇女传统细胞学检测如果 >ASCUS, 阴道镜检查实验性检测液基细胞学 & HPV 检测 (hc2) >ASCUS 或 HPV (+), 阴道镜检查 Ronco et al. J Natl Cancer Inst 2005

13 意大利随机临床研究 33,364 名妇女随机传统细胞学液基细胞学和 HPV DNA 检测 > ASCUS 阴道镜 > ASCUS 或 HPV (+) 阴道镜 51 CIN CIN 2+ Ronco et al. J Natl Cancer Inst 2005

14 实验结果比较意大利随机筛查研究联合检测 Total CIN 2+ % CIN 2+ HPV (+) / 细胞学 (+) % HPV (+) / 细胞学 (-) % HPV (-) / 细胞学 (+) % Ronco et al. J Natl Cancer Inst 2005

15 USPSTF 综述 : Pap 检测在 CIN 2,3 的灵敏度 100% 80% 60% 40% 20% 0% Bigras Costa Mayrand Cardenas Kulasingam Petry 2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011 Oct 17

16 USPSTF 综述 : 高危型 HPV 检测在 CIN 2,3 的灵敏度 100% 80% 60% 40% 20% 0% Bigras Costa Mayrand Cardenas Kulasingam Petry 2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011 Oct 17

17 USPSTF 综述 : Pap vs HPV 在 CIN 2,3 的灵敏度比较 100% 80% 60% 40% 20% 0% Average increase in sensitivity is 36% Bigras Costa Mayrand Cardenas Kulasingam Petry 2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011 Oct 17

18 USPSTF 综述 : Pap vs hrhpv 在 CIN 2,3 的特异性比较 100% 80% 60% 40% 20% 0% Bigras Costa Mayrand Cardenas Kulasingam Petry 2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011 Oct 17

19 高危型 HPV 检测的保护时长 - 欧洲联合队列研究自 6 个欧洲国家的 7 项 HPV 筛查试验中的 24,295 位女性 - 包括 <30 岁在内的不同年龄组研究中的女性在随访期间至少有 1 次宫颈细胞学或病理学结果终点 ; CIN3+ 的累积发病率 Dillner et al. BMJ 2008; 377

20 CIN 3 累积发积发病率 Pap (-) HR HPV (-) Pap & HPV (-) Dillner et al. BMJ 2008; 377

21 避免宫颈疾病的保护作用 Kaiser Northern Californina 对 Kaiser 液基细胞学和高危型 HPV 联合检测的 331,818 名 >30 岁妇女进行随访初次筛查后,3 年和 5 年 CIN 2+ 和 CIN 3+ 的累积发病率表明联合筛查在实际中是非常必要 Katki et al. Lancet Oncology 2012

22 Kaiser CIN 3+ 累积发病率 4 Incidence of CIN 3+ per 1, Pap - HPV - Pap-/HPV Months of Follow-up Katki et al. Lancet Oncology 2012

23 新的美国筛查指南 2012 USPSTF and ACS/ASCCP/ASCP 年龄组 USPSTF ACS /ASCCP/ ASCP <21 Yrs 不筛查 ( 推荐避免 ) 不筛查 ( 推荐避免 ) yrs 每三年重复细胞学每三年重复细胞学 yrs 每三年重复细胞学 / 每五年高危型 HPV 联合巴氏涂片检测每五年高危型 HPV 联合巴氏涂片检测首选 / 每三年重复细胞学可被接受 Available at USPSTF and ACS/ASCCP websites

24 HPV: 改变我们的筛查涉及的主题新宫颈癌筛查指南高危型 HPV 检测中重要的是什么?

25 HPV 检测用于用于筛查 HPV DNA 检测中重要的是什么? 30 岁女性中, 发现 CIN2 的灵敏度不应低于 HC2 方法的 90% 在一项 meta 分析中,Hc2 的汇总的灵敏度为 97.3% 灵敏度范围 % Meijer et al. (2009) Int J. Cancer 124

26 HPV 检测用于筛查 HPV DNA 检测中重要的是什么? 30 岁女性中, 发现 CIN2 特异度不低于 HC2 方法的 98% 在一项 meta 分析中,Hc2 的汇总灵敏度为 91.3% 灵敏度范围 85-95% Meijer et al. (2009) Int J. Cancer 124

27 HPV 检测方法可用的 DNA 检测方法 Hybrid Capture 2 杂交捕获方法检测 13 种高危型 HPV, 不分型 Cervista 目标扩增技术检测 14 种高危型 HPV cobas HPV Test 基于 RT-PCR(L1 基因 ) 技术 - 针对 14 种高危型 HPV, 检测 HPV16,18 以及是否有其他 12 种高危型 HPV GP5+/6+ - 许多研究用过的 PCR 方法

28 HPV 检测方法可用的 RNA 检测方法 Aptima HPV test 检测 E6/E7 mrna,14 种高危型 HPV Norchip HPV test 多通道以核酸序列为基础的扩增 (NASBA) 检测 E6/E7 mrna,hpv 16, 18, 31, 33, 45, 美国未上市

29 HPV 检测方法未经临经临床验证验证的 HPV 检测实验室开发的试验一些分子实验室 ( 包括一些大实验室 ) 开发了自己的 HPV 检测方法. 通常基于 PCR 技术. 价格不高, 但无临床验证无法真正定义阳性与阴性

30 HPV: 改变我们的筛查涉及的主题新宫颈癌筛查指南高危型 HPV 检测中重要的是什么? 细胞学阴性 / 高危型 HPV 阳性的妇女

31 美国大型 HPV 临床研究美国 ATHENA 研究 cobas HPV test 46,887 例常规筛查规筛查女性的队列研究 (32,260>30 岁 ) 妇科检查, 新柏氏液基细胞学,HPV 检测 ( 包括基因型 ) 所有高危型 HPV (+) 和 / 或细胞学 (+) 以及一部分高危型 HPV (-) / WNL 进行阴道镜检查如果阴道镜未发现损伤 - 单次随机活组织检查 Wright et al. (2011) Am J Clin Path

32 美国大型 HPV 临床研究美国 CLEAR 研究 APTIMA mrna HPV 检测 13,489 名常规筛查规筛查女性的队列研究 (11,647 >30 岁, 巴氏涂片正常 ). 所有 ASC-US 妇女进行阴道镜检查细胞学正常的 >30 岁妇女,hc2 (+) 或 APTIMA HPV (+) 和随机 hrhpv (-) 进行阴道镜检查四分之一 ASC-US 妇女活组织检查 Wright et al. (2011) Presented at EUROGIN

33 HPV (+) / Pap (-) 女性发生 CIN2,3 或癌症的风险 Ronco - Italy: 2.2% Cuzick - England: 2.8% Mayrand - Canada: 3.8% Clavel - France: 4.2% ATHENA trial - US: 6.1% CLEAR trial - US: 4.8%

34 基于 CIN 2,3 风险的临床反床反应 Risk that CIN 2,3 is Present <1% 1% 5% 10-15% 50% 80% HPV / NILM NILM ASCUS HPV+ / ASCUS or LSIL ASC-H or AGC HSIL Am J Obstet Gynecol Oct;197(4):346-55

35 基于 CIN 2,3 风险的临床反床反应 Risk that CIN 2,3 is Present 0.1% 1% 5-10% 10-20% 50% 80% NILM/HPV+ Am J Obstet Gynecol Oct;197(4):346-55

36 Massad et al. Am J Obstet Gynecol. 2013

37 HPV: 改变我们的筛查涉及主题新宫颈癌筛查指南高危型 HPV 检测中重要的是什么? 细胞学阴性 / 高危型 HPV 阳性的妇女 HPV 基因分型重要性

细胞学阴性 / hrhpv (+) 女性的管理 Kaiser 研究中宫颈癌风险 2003 2009 常规联合筛查 - 200 例宫颈癌被诊断 44 例为 Pap- / HPV+ 26 例有一次 NILM/HPV+

38 细胞学阴性 / hrhpv (+) 女性的管理 Kaiser 研究中宫颈癌风险常规联合筛查例宫颈癌被诊断 44 例为 Pap- / HPV+ 26 例有一次 NILM/HPV+ 结果 ; 15 例有 2 次 NILM/HPV+ 结果相比鳞癌 (n=16), 高估了细胞学在腺癌 (n=24) 筛查中的作用大多病例为早期癌症 Kinney et al. Gyn Oncology 2011

HPV 16 and 18 鳞 / 腺癌 -North America Percent associated with 100 90 80 70 60 50 40 30

39 HPV 16 and 18 鳞 / 腺癌 -North America Percent associated with Squamous AdenoCA 16 / 18 other hr de Sanjose et al. Lancet Oncol, 2010:11; 1048

40 HPV 基因分型预测值 Kaiser 美国国立癌症研究所 (NCI) 的随访研究 20,817 例纳入研究女性的宫颈细胞学取材合格 ( ) PCR 方法检测冰冻宫颈样本中 HPV 基因用细胞学方法和针对异常的标准处理方法随访病例对照组女性有 / 无 CIN Kahn et al. JNCI, 2005: 97; 1072

41 30 岁细胞学 NILM 女性 10 年内患 CIN3+ 的风险 25 Percent Developing CIN hr Other Neg Months of Follow-up Kahn et al. JNCI, 2005: 97; 1072

42 HPV 基因分型预测值丹麦的一项随访研究 8,656 例岁女性的队列研究, 每 2 年筛查一次, 共筛查 2 次为间隔筛查 2 次 ( ). 筛查内容 : 妇科常规检查, 宫颈细胞学,HPV 检测 ( 包括基因分型 ) 通过全国联网的丹麦病理数据库随访共 13.5 年 Kjaer et al. JNCI, 2010:102; 1478

43 细胞学 NILM,12 年内患 CIN3+ 的风险 30 Percent Developing CIN Years of Follow-up Kjaer et al. JNCI, 2010:102; 1478

12 年内患 CIN3+ 的风险 - 2 年持续的高危型 HPV 感染 Percent Developing CIN 3+ 50 40 30 20 10 0 0 1

44 12 年内患 CIN3+ 的风险 - 2 年持续的高危型 HPV 感染 Percent Developing CIN hc2 Years of Follow-up Kjaer et al. JNCI, 2010:102; 1478

45 细胞学 NILM,CIN 3+ 的绝对风险 >30 岁妇女 HPV Status ATHENA (n = 80) CLEAR (n = 11) hrhpv (-) 0.3% 0.4% hrhpv (+) 4.1% 3.2% 16/18 (+) 9.9% 9.5% Other 12 hr (+) 2.5% 1.8% Wright et al. (2011) AJCP and APTIMA HPV 16 18/45 package insert

18 or 18/45 Other CLEAR ATHENA CLEAR ATHENA Wright

46 hrhpv 状态 : >30 岁 & 细胞学 NILM Percent Positive for hrhpv 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 岁 > 40 岁 or 18/45 Other CLEAR ATHENA CLEAR ATHENA Wright et al. (2011) Am J Clin Path. and APTIMA FDA package insert

47 基于 CIN 2,3 风险的临床反床反应 Risk that CIN 2,3 is Present 0.1% 1% 5-10% 10-20% 50% 80% NILM / Other HPV+ NILM / HPV 16,18 Am J Obstet Gynecol Oct;197(4):346-55

48 Massad et al. Am J Obstet Gynecol. 2013

49 HPV: 改变我们的筛查涉及主题新宫颈癌筛查指南高危型 HPV 检测中重要的是什么? 细胞学阴性 / 高危型 HPV 阳性的妇女 HPV 基因分型重要性 HPV 用于宫颈癌初筛

50 HPV 作为初筛检测细胞学胞学为初筛带筛带来了什么? 联合检测带来的几乎所有的优点都源于高危型 HPV 检测细胞学为初筛的意义很小细胞学不是没有意义细胞学评价的意义, 高危型 HPV 阴性 / 细胞学阳性妇女的意义忽略细胞学检测大大简化筛查过程

51 意大利随机初筛研究 94,370 妇女随机传统细胞学 hrhpv DNA 检测 > ASCUS 阴道镜 hrhpv (+) 阴道镜传统细胞学 hrhpv DNA 检测 Ronco et al. Lancet Oncol. 2010

52 HPV 筛查意大利随机初筛研究 HPV Arm Pap Arm 发现时间 CIN3 CA CIN3 CA 一期二期总和 Ronco et al. Lancet Oncology 2010

53 HPV 筛查意大利随机初筛研究 HPV Arm Pap Arm 发现时间 CIN3 CA CIN3 CA 一期二期总和 Ronco et al. Lancet Oncology 2010

54 HPV 筛查意大利随机初筛研究 HPV Arm Pap Arm 发现时间 CIN3 CA CIN3 CA 一期二期总和 Ronco et al. Lancet Oncology 2010

55 HPV 筛查意大利随机初筛研究 HPV Arm Pap Arm 发现时间 CIN3 CA CIN3 CA 一期二期总和 Ronco et al. Lancet Oncology 2010

56 HPV 筛查意大利随机初筛研究 HPV Arm Pap Arm 发现时间 CIN3 CA CIN3 CA 一期二期总和 Ronco et al. Lancet Oncology 2010

HPV 筛查意大利随机初筛研究 HPV Arm Pap Arm 发现时间 CIN3 CA CIN3 CA 一期 98 6

57 HPV 筛查意大利随机初筛研究 HPV Arm Pap Arm 发现时间 CIN3 CA CIN3 CA 一期二期总和 Ronco et al. Lancet Oncology 2010

58 HPV 作为初筛检测高危型 HPV 检测进行筛查 (>25 岁 ) hrhpv (-) hrhpv (+) 分流实验 ( 细胞学 / 分型 / p16) 三年后再次筛查 (-) (+) 间隔一定时间再筛查阴道镜

59 HPV: 改变我们的筛查涉及主题新宫颈癌筛查指南高危型 HPV 检测中重要的是什么? 细胞学阴性 / 高危型 HPV 阳性的妇女 HPV 基因分型重要性 HPV 用于宫颈癌初筛

宫颈病变治疗相关的一些问题

宫颈病变治疗相关的一些问题 215/1/5 L/O/G/O 内容中国宫颈癌筛查现状中国防治宫颈癌的压力中国 HPV 感染的流行病学隋龙 M.D. 复旦大学附属妇产科医院筛查方法的变迁筛查策略的变迁 suilong@fudan.edu.cn 214 年 12 月中国防治宫颈癌的压力中国宫颈癌发病与死亡率 2 年变化城市地区全球宫颈癌年度新发病例, 中国占 14, 死亡率的 12 1 每年新发病约 75, 例,