国际肿瘤学杂志 2013 年 10 月第 40 卷第 10 期 JIntOncol,October2013,Vol 40,No kerscanhelppredicttheprogresofprecancerouslesionsanddistinguishbenignlesionswhi

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2 国际肿瘤学杂志 2013 年 10 月第 40 卷第 10 期 JIntOncol,October2013,Vol 40,No kerscanhelppredicttheprogresofprecancerouslesionsanddistinguishbenignlesionswhicharedificultto identifymorphologicaly.itappearspromisingtoconsiderbiomarkersaspotentialcervicalprecancerouslesions screeningmethod. Keywords Cervicalintraepithelialneoplasia;Biomakers;p16INK4a;Ki 67;HPV 宫颈癌发生率在全球女性肿瘤中位列第三 [1] 宫颈细胞学涂片的引入已显著降低了宫颈癌的发生率和死亡率, 但宫颈上皮内瘤变 (cervicalintraepithe lialneoplasia,cin) 的发生率仍持续在相当高的水平最常见的宫颈细胞学异常诊断结果为意义不明不典型鳞状细胞 (atypicaisquamouscelofunknown significance,ascus) 和低级别鳞状上皮内病变 (low gradesquamousintraepitheliallesion,lsil), 临床上对这两类患者常进行大量的细胞学和阴道镜随访, 而事实上其病变在 1 年内有很高的自发性消退比例 [2] 运用生物学标志物辅助宫颈癌前病变诊断, 可在细胞学分级的基础上准确筛查出具有较高进展可能的病变, 预测低级别病变的进展, 从而对高风险患者采取针对性的随访和治疗现将几种生物学标志物的研究进展作一综述 1 高危型人乳头瘤病毒 DNA 和 mrna 检测 1 1 高危型人乳头瘤病毒 DNA 检测高危型人乳头瘤病毒 (HPV)DNA 检测针对病毒的基因组, 相比宫颈细胞学检查具有更高的敏感性在细胞学诊断为高级别鳞状上皮内病变 (high grade squamousintraepitheliallesion,hsil) 的患者中, HPV16 型 HPV18 型阳性者其 CIN3 的发生率明显高于其他 HPV 亚型阳性者, 并且发生较早, 在细胞学诊断为 LSIL 的患者中也是如此, 提示 HPV16 型 HPV18 型阳性的 HSIL LSIL 需要较早的治疗干预并监测其是否向 CIN3 发展 [3] 在细胞学诊断为 ASCUS 的患者中,HPV16 型 HPV18 型阳性者向 CIN2 进展的概率 (43%) 也明显高于 HPV16 型和 HPV18 型阴性者 (19%) [4], 进一步提示 HPV16 型 HPV18 型阳性者因病变进展的高风险需要更有针对性的随访方案但高危型 HPVDNA 检测的特异性较低 [5], 尤其在 30 岁以下的年轻女性中, 其阳性大多与一过性感染有关, 而 HPV 16 型持续阳性者 (23.1%) 比一过性阳性者 (7.0%) 有更高的向 CIN3 进展的可能性 [6], 因而在临床随访中, 持续性高危型 HPV 感染的意义更大 1 2 高危型 HPVmRNA 检测 HPVmRNA 检测是针对 HPVE6 E7 癌基因的 mrna, 相比 HPVDNA 检测更具特异性鉴于 HPV DNA 在人群中的广泛流行,E6 E7mRNA 测定对协助诊断似乎有一定价值 Waldstrom 和 Ornskov [7] 对细胞学诊断为 ASCUS 的患者进行分类研究, 结果显示 HPVmRNA 检测相比 HPVDNA 检测更具优势, 虽两者检测 ASCUS 中 CIN3 的敏感性均较高, 但 HPV mrna 检测同时具有更高的特异性, 不仅减少了假阳 [8] 性结果而且具有较高的阴性预测值也有研究利用流式细胞学检测 HPVE6 E7mRNA, 结果显示在组织学确诊为 CIN2 和 CIN3 的患者中, 流式细胞学检测 HPV E6 E7mRNA 对患者的检测特异性达到 73.9%, 远高于 HPVDNA 的 39.3%, 因而认为 HPV E6 E7mRNA 检测有助于提高高级别癌前病变检测 [9] 的特异性但 Person 等研究提示 HPVmRNA 检测适用范围有一定局限性, 研究发现高危型 HPV DNA 检测在宫颈锥切治疗后的患者中对其残留或复发的高级别病变检出率为 100%, 而 HPVmRNA 对于这类锥切治疗失败的预测作用较差, 其检测结果的阴性并不能排除病变的复发或进展因而认为,HPV mrna 在 CIN 治疗后的患者随访中作用不大目前关于 HPVmRNA 的临床研究采用了不同的检测手段, 加上 mrna 本身的不稳定性, 这一方法的确切适用范围还有待进一步验证 2 细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂 p16 INK4a 2 1 p16 INK4a 检测许多研究已对 p16 INK4a 作为宫颈组织学和细胞学 [10] 的辅助诊断手段做了临床应用评估 Selvi 等的研究结果显示,p16 INK4a 对 CIN 检测的敏感性和特异性分别为 67.76% 和 99.4%, 可将 CIN 与包括未成熟的鳞状上皮化生反应性异型萎缩和基底细胞增生等形态学上类似的良性病变相鉴别在提高 HSIL 诊 [11] 断的准确性方面 Bergeron 等的研究结果表明, p16 INK4a 结合形态学分析不仅可减少 HSIL 诊断的数量, 同时也可使 HSIL 的漏诊率下降将所有关于 p16 INK4a 的细胞学和组织学免疫染色应用研究作一系统回顾和 mata 分析 [12], 结果显示对 LSIL 和 HSIL 患者,p16 INK4a 的阳性检出率分别达到 45% 和 89% 以上研究结果均表明,p16 INK4a 的免疫组织化学检测可提高宫颈组织病理学诊断在观察者间的可重复性, 是理想的辅助诊断标志物更要强调的是 p16 INK4a 有助于病变进展的预测 [13] Ozaki 等研究发现, 在 LSIL 患者中 p16 INK4a 阴性者

3 790 其病变最终大多会自行消退, 而 p16 INK4a 阳性者其病 [14] 变则多会向 HSIL 进展 Nishio 等研究表明在 CIN1~2 的患者中,p16 INK4a 过表达者其病变的进展概率明显升高, 且病变的消退概率也相应降低, 而病变的进展和消退概率在高危型 HPV 阴性和阳性者之间的差异无统计学意义因而认为 p16 INK4a 与高危型 HPV 检测相比与 CIN1~2 的结局更有相关性 p16 INK4a 还可为临床上选择阴道镜检查的时机提 [15] 供参考指标一项为期 3 年的纵向研究分析了 HPV 感染者其 p16 INK4a 表达与 CIN 进展的相关性, 结果显示对于 HPV 阳性者,p16 INK4a 的过表达提示病变为 CIN2 CIN3 或将进展为 CIN2 CIN3, 这在 35~60 岁的患者中更为明显因而建议 HPV p16 INK4a 均阳性者立刻进行阴道镜检查, 镜检结果阴性者可每年随访 ;HPV 阳性 p16 INK4a 阴性者可暂不进行阴道镜检查, 需每 2~3 年随访这种随访策略将减少临床上不必要的阴道镜检查, 并避免对于 CIN 的过度治疗为将 p16 INK4a [16] 运用到临床检测中,Jentschke 等对酶联免疫吸附法 (ELISA) 检测 p16 INK4a 的表达做了评估研究分别收集了医师取样和患者自行阴道冲洗所得的待测样本,ELISA 检测 p16 INK4a 的表达水平, 结果仅 19% 的医师取样和 1% 的自行取样样本为 p16 INK4a 阳性, 与细胞学及组织学诊断结果相差较大, 因而 ELISA 检测方法并不适合这项筛查研究结果提示, 将 p16 INK4a 运用到临床检测, 不仅需要准确便捷的方法, 还需配合方便合理的取材方式, 以保证被测样本质量 2 2 p16 INK4a 联合 Ki 67 或 Stathmin 1 p16 INK4a 单一免疫组织化学染色法要求必须对着色细胞进行形态学分析以区分上皮内病变细胞和正常宫颈细胞, 因正常细胞 ( 如化生细胞 ) 偶尔也会过表达 p16 INK4a 以阻碍细胞周期进程, 是对异常鳞状上皮分化的应急反应 [17] 但正常细胞处于细胞周期停滞状态时, 联合检测 p16 INK4a 以及细胞周期增殖标志物 Ki 67, 可以明确鉴别被 HPV 整合的异常宫颈细 [18] 胞 Reuschenbach 等对宫颈锥切组织进行 p16 INK4a 联合 Ki 67 共染色研究, 结果表明在化生病变中 p16 INK4a 呈零星染色, 且 p16 INK4a 阳性的细胞中无 Ki 67 的表达, 而在 57.1% 的 CIN1 中 p16 INK4a 呈弥漫染色, 且大部分着色细胞都同时表达 Ki 67, 同时 73.9% 的 CIN2 和 100% 的 CIN3 及肿瘤组织中呈现 p16 INK4a 与 Ki 67 共存的弥漫染色因此, 仅在 p16 INK4a 呈弥漫性染色的病变中存在 Ki 67 的共表达说明, 弥漫性 p16 INK4a 染色提示细胞处于增殖活跃状态, 而 p16 INK4a 零星着色意味着细胞处于细胞周期停 [19 20] 滞状态另有研究对细胞学诊断为 ASCUS 和 LSIL 的患者进行分类研究, 结果显示,p16 INK4a 联合 Ki 67 共染色的方法, 对于筛查 ASCUS 和 LSIL 中 HSIL 的敏感性分别为 91% 和 100%, 特异性分别为 61% 和 43%, 相比高危型 HPV 检测以及 Ki 67 p16 INK4a 单独染色有更高的特异性这类研究表明, 共染色的主要优势在于相对不依赖形态学分析, 减少了对异型细胞形态学鉴别的难度, 以客观的蛋白表达提示细胞所处的增殖状态 Stathmin 1(STMN) 是有丝分裂中重要的微管蛋白, 在诸多肿瘤中过表达并与预后不良相关将 STMN 作为 CIN 诊断的标志物进行免疫组织化学研究 [21], 发现事实上其过表达主要存在于宫颈癌和 CIN3 中, 这与 p16 INK4a 在 LSIL 中也普遍着色不同, 因而认为两者可互为补充, 用 STMN 将 CIN3 从 p16 INK4a 着色的 LSIL 和反应性病变中鉴别出来认为 STMN 和 p16 INK4a 两者均着色的 CIN 患者病变常持续或进展, 但目前对于 STMN 在宫颈癌前病变中的诊断研究还很有限, 其与 p16 INK4a 的互补作用缺乏机制层面的依据 3 拓扑异构酶 Ⅱa 和微小染色体维持蛋白 2 DNA 复制过程中, 拓扑异构酶 Ⅱa(TOP2A) 负责解螺旋以推进复制进行, 而微小染色体维持蛋白 2 (MCM2) 将复制前复合体装载到 DNA 上, 并且通过解旋酶的作用打开 DNA 的双螺旋, 是细胞增殖的标志这两种蛋白在 S 期 DNA 复制过程中的作用非常关键, 并且在细胞周期异常时都会过表达, 而细胞周 [22] 期失调是宫颈癌发展的关键因素 ProExC 法是将 TOP2A 和 MCM2 蛋白的单克隆抗体混合物在宫颈细胞学样本中进行免疫细胞化学检测, 发现样本染色程度和 CIN 病变级别呈正相关一项对不同宫颈癌 [23] 筛查手段的研究发现, 高危型 HPV PCR 结合 ProExC 的方法是筛查 HSIL 的最优组合, 具有最高的敏感性 (76%) 和较高的特异性 (98.3%) Walts 和 Bose [24] 的研究支持这一观点, 发现在 HSIL 病变中 ProExC 检测使超过 50% 的异型细胞呈现核仁强染色, 而 LSIL 中只有不同程度的零星细胞染色但 [25] Depuydt 等却发现这种方法有时会使正常腺细胞和输卵管化生细胞着色, 并且偶尔也会使萎缩上皮的副基底区细胞呈核染色阳性, 这成为了 HSIL 和萎缩上皮之间鉴别的陷阱 ProExC 是宫颈癌筛查手段中第一个成功运用多抗体联合检测的方法, 有助于 HSIL 的鉴别诊断, 但应用时尚需结合形态学分析以排除其他组织细胞着色的干扰

4 国际肿瘤学杂志 2013 年 10 月第 40 卷第 10 期 JIntOncol,October2013,Vol 40,No Brn 3a Brn 3a 是属于 POU 家族的细胞转录因子, 通过黏合八聚体 DNA 中的某些基因启动子而调节靶基因的表达, 主要分布在神经系统和宫颈上皮细胞中 Brn 3a 激活 HPV16 的上游调节区, 这对于病毒 E6 [26] E7 癌基因的反式激活非常关键 Ndisang 等研究发现, 宫颈细胞中 Brn 3a 表达水平减少会导致 HPV 基因表达生长率和致瘤能力大幅降低, 提示 Brn 3a 在宫颈细胞转化中发挥关键性作用, 可视为 HPV 活化和宫颈异常病变的一个有价值的标志物相关研 [27] 究进一步发现,Brn 3a 的表达水平增高不仅出现在常见的宫颈癌前病变中, 而在常规检测手段难以发现的少见癌前病变中如宫颈腺癌癌前病变, 其表达水平同样升高因而 Brn 3a 的检测可用于 ASCUS 患者的筛查, 或许能较早发现少见隐匿的癌前病变 5 MYBL2 MYBL2 是编码 DNA 结合蛋白的 MYB 原癌基因家族一员, 其蛋白与细胞增殖相关并控制细胞分化 ; MYBL2 的转录水平在细胞周期中只在 G 1 晚期和 S 期被诱导而产生高表达, 表明 MYBL2 的表达可以促使细胞进入 S 期 [28] [29] Astbury 等实验证实 MYBL2 还在阻碍细胞凋亡中有一定作用, 采用 MYBL2 表达抑制物短发卡 RNA 可以诱导宫颈癌 Hela 细胞衰老, 通过基因组杂交技术发现编码 MYBL2 的基因表达可被 HPV16 阳性的 CaSki 细胞放大因而认为,MYBL2 的异常表达可提示组织细胞处于活跃增殖状态,MYBL2 的检测可有助于宫颈癌前病变的诊断, 但目前关于其检测的敏感性和特异性以及相比其他生物学标志物的优势还缺乏充分的实验研究 6 结语各级别宫颈癌前病变的临床处理不同, 因而准确诊断对临床决策非常重要生物学标志物可改善现有宫颈癌筛查方法, 许多标志物的应用如 p16 INK4a 联合 Ki 67 共染色, 或 TOPO2A MCM2 多抗体联合检测均能够较好地辅助细胞学诊断, 将癌前病变根据不同的风险级别做出进一步诊断分类, 指导临床治疗和随访今后需要进一步探讨的是生物学标志物表达水平异常与宫颈肿瘤细胞生物学行为之间的相关性, 从而决定这些生物学标志物是否可进一步作为肿瘤治疗的新靶点参考文献 [1]JemalA,BrayF,CenterMM,etal.Globalcancerstatistics.CA CancerJClin,2011,61(2): [2]MoscickiAB,MaY,WibbelsmanC,etal.Rateofandrisksfor regresionofcervicalintraepithelialneoplasia2inadolescentsand youngwomen.obstetgynecol,2010,116(6): [3]HosakaM,FujitaH,HanleySJ,etal.Incidenceriskofcervical intraepithelialneoplasia3ormoreseverelesionsisafunctionof humanpapilomavirusgenotypesandseverityofcytologicalandhisto logicalabnormalitiesinadultjapanesewomen.intjcancer,2013, 132(2): [4]GuoM,GongY,WangJ,etal.Theroleofhumanpapilomavirus type16/18genotypinginpredictinghigh gradecervical/vaginalintra epithelialneoplasm inwomenwithmildlyabnormalpapanicolaou results.cancercytopathol,2013,121(2): [5] KelesidisT,AishL,StelerMA,etal.Humanpapilomavirus (HPV)detectionusinginsituhybridizationinhistologicsamples. AmJClinPathol,2011,136(1): [6]GageJC,SchifmanM,SolomonD,etal.Comparisonofmeasure mentsofhumanpapilomaviruspersistenceforpostcolposcopicsurveil lanceforcervicalprecancerouslesions.cancerepidemiolbiomarkers Prev,2010,19(7): [7]WaldstromM,OrnskovD.Comparisonoftheclinicalperformanceof anhpvmrnatestandanhpvdnatestintriageofatypicalsqua mouscelsofundeterminedsignificance(asc US).Cytopathology, 2012,23(6): [8]Waldstr mm,ornskovd.clinicalperformanceofahumanpapilo mavirusmesengerrnatest(aptimahpvasay)onresidualmate rialfromarchived3 year oldpreservcytsampleswithlow gradesqua mousintraepitheliallesion.archpathollabmed,2011,135(8): [9]PersonM,BrismarWendelS,LjungbladL,etal.High riskhuman papilomaviruse6/e7mrna andl1dna asmarkersofresidual/ recurentcervicalintraepithelialneoplasia.oncolrep,2012,28 (1): [10]SelviK,BadheBA,PapaD,etal.Roleofp16,CK17,p63,and humanpapilomavirusindiagnosisofcervicalintraepithelialneopla siaanddistinctionfrom itsmimics.intjsurgpathol,2013,in pres. [11]BergeronC,OrdiJ,SchmidtD,etal.Conjunctivep16 INK4a testing significantlyincreasesaccuracyin diagnosinghigh gradecervical intraepithelialneoplasia.am JClinPathol,2010,133(3): [12]TsoumpouI,ArbynM,KyrgiouM,etal.p16 INK4a immunostaining incytologicalandhistologicalspecimensfrom theuterinecervix:a systematicreviewandmeta analysis.cancertreatrev,2009,35 (3): [13]OzakiS,ZenY,InoueM.Biomarkerexpresionincervicalintraepi thelialneoplasia:potentialprogresionpredictivefactorsforlow gradelesions.humpathol,2011,42(7): [14]NishioS,FujiT,NishioH,etal.p16(INK4a)immunohistochem istryisapromisingbiomarkertopredicttheoutcomeoflowgrade cervicalintraepithelialneoplasia:comparisonstudywithhpvgeno typing.jgynecoloncol,2013,24(3): [15]CaroziF,Gilio TosA,ConfortiniM,etal.Riskofhigh gradecer vicalintraepithelialneoplasia during folow up in HPV positive womenaccordingtobaselinep16 INK4Aresults:aprospectiveanal

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untitled 宫颈上皮内瘤变的阴道镜检查和治疗院初学者手册 CIN3 相当于重度不典型增生和 CIS 遥 19 世纪 80 年代袁与 HPV 感染有关的挖空细胞或湿疣样非典型细胞的病理变化越来越被人们认识遥挖空细胞是核周凹空或胞浆有空穴的不典型细胞袁是 HPV 感染的细胞病理改变遥产生了二个级别的简单的组织学系统袁 1990 年根据这两个分级袁组织病理学命名为院低度 CIN 袁涵盖了挖空的非典型细胞和 CIN 玉以及高度