China Medical Association(CMA)

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悦杼松
5 years ago
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1 宫颈疾病规范化治疗流程北京大学第一医院赵健

2 HPV 流行病学现状今年 10 月 6 日首先公布的诺贝尔生理学或医学奖上, 德国人哈拉尔德楚尔豪森获诺贝尔奖人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系的明确, 使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一病因明确唯一可以早期预防和治疗唯一可以彻底根除的癌症

3 我们的任务三阶梯的筛查 : 细胞学 + HPV 初筛阴道镜助诊组织学确诊 ( 金标准 )

4 HPV 病毒学的基础知识 1. 小环状双链 DNA 病毒 2. 直径 50-55nm 3. 癌基因 E6E7

5 L1: 主要衣壳蛋白, 是疫苗的主要成分 HPV 的主要致癌基因 E6 通过抑制 p53 而阻断凋亡 E7 通过抑制 prb 使细胞周期失控 L2: 次要衣壳蛋白, 是市售抗体的主要识别位点 HPV16 E4: 结合并破坏细胞角蛋白网, 形成挖空细胞的外观 X E2 : 负性调节 E6 和 E7, 维持凋亡和细胞周期的调控通常在病毒发生整合 ( 病毒整合时会破坏 E2 基因的结构 ) 时失活

6 HPV 病毒学的基础知识目前世界上已发现的 110 余种 HPV, 大约 35 种型别涉及生殖道感染, 约 20 种与肿瘤有关根据不同型别 HPV 与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型 2 种危险性型别引起疾病高危型高危型 HPV16,18,31,33,35,39,45 51,52,56,58,59,68,73,82 等低危型 HPV6,11,40,42,43,44, 54,61,70,72,81,cp6108 等高度子宫颈上皮内瘤样变 (CIN Ⅱ Ⅲ) 和宫颈癌生殖道尤其是阴道下部及肛周皮肤的湿疣类病变和低度子宫颈上皮内瘤样变 (CIN Ⅰ)

7 HPV 病毒学的基础知识性接触传播丈夫阴茎 HPV 的存在可使妻子宫颈受染的危险增加 9 倍, 相同的 HPV 亚型可以在性伴侣中检出, 与此相反, 处女通常是检测不到 HPV 感染直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式母婴传播母亲生殖道的 HPV 感染也可以传播至她们的婴儿的口腔中

8 HPV 病毒学的基础知识 HPV 感染后可以激发机体产生特异性体液免疫和细胞免疫针对衣壳蛋白 L 的 IgG 和 IgA 中和抗体在病毒感染的早期较为重要, 针对早期蛋白的细胞免疫反应对最终清除病毒可能更为重要

9 HPV 病毒学的基础知识宫颈癌的预防性疫苗, 在经历长达十多年的临床研究后, 终获美国 FDA 批准上市它包括已净化并且未激活的来自 4 种最常见的 HPV 类型的蛋白质 : 低危型 HPV6 11 型和高危型 HPV16 18 型

10 HPV 病毒学的基础知识目前上市的四价和二价 HPV 预防性疫苗对已感染此种 HPV 亚型的女性毫无保护作用, 而且也不能防止已接种者感染其它 HPV 亚型, 不过中国食品药品管理局对两家公司提出的注册申请, 目前仍在审批之中, 但是, 中国女性需要适合自己的宫颈癌疫苗

11 HPV 分型检测应用 (1) 筛查 ( 筛查人数 ) 细胞学 (-) 细胞学 (+) 细胞学 (-) 细胞学 (+) HPV(-) HPV(-) HPV(+) HPV(+) 阴道镜检查 533 无病例发现发现发现发现 3 例 59 例 114 例

12 HPV 分型检测应用 (1) 筛查北大医院 1000 例,HPV 阳性率 75.3% HR-HPV71.3%; LR-HPV10.6%; M-HPV6.8% 宫颈炎组 :63.6%(354/557) CINⅠ 81.6%(124/152) CINⅡ 95.1%(136/143) CINⅢ 93.2%(125/134) 宫颈癌 100% (14/14 国家十五科研攻关项目

13 HPV 分型检测应用 (1) 筛查 1. 欧洲妇产科传染科协会已将 HPV 的检测列为宫颈癌的普查项目, 目前正在进行大规模评估 2. 美国癌症协会也将 HPV 检测与 TCT 检查相结合用于 30 岁以上的妇女普查, 两种检查均阴性, 每 3 年复查 1 次 ; 若 HPV 阳性, 每 1 年复查 1 次 3. 南非检测 HPVDNA 用于宫颈癌筛查的方法, 发现 HPV 的敏感性相当于或优于细胞学检查

14 HPV 分型检测应用 (2) 阴道镜适应征 30 妇女, 细胞学未见上皮内病变和恶性细胞,HPV16,18 建议阴道镜 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests

15 HPV 分型检测应用 (2) 阴道镜适应征 Plummer et al 例宫颈癌,8550 宫颈鳞癌, 1508 宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌 HPV16 感染与宫颈癌的相关具有普遍意义宫颈鳞癌 :HPV16 占 46-63%; HPV18 占 10-14% 宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌 :HPV18 占 37-41%; HPV16 占 26-36%

16 HPV 分型检测应用 (2) 阴道镜适应征 CIN2\3 HR-HPV: 94.0% 常见亚型 :HPV 和 52 型 Logistic Regression 分析 :HPV16 33 和 31 与 CIN2\3 相关, 是主要致病型国家十五科研攻关项目

17 HPV 分型检测应用 (3)------ASCUS 分层 ASC 病例的管理 (2006ASCCP) 大于 20 岁人群 6 个月后重复细胞学检查高危型 HPV 检测 ( 可以用残留的液基做 ) 阴道镜检查 (40( 40-60% 60%) 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests

18 HPV 分型检测应用 (3)------ASCUS 分层 Shlay J et al. 195 例细胞涂片为 ASCUS 后平均 64(12-430) 天行阴道镜检查和 HPV 检测, 阴道镜异常再行活检结果 : 高危 HPV 总阳性率 31.3% CIN I 36.4% CIN II-III 93.3% Obstet Gynecol,2000;96:410

19 HPV 分型检测应用 (3)------ASCUS 分层 316 例 ASCUS 患者中, CINⅡ 级以上的阳性检出率为 18.99%(60/316), 宫颈细胞学诊断为 ASCUS 中,HR-HPV 阳性率为 68.99%(218/316), ASCUS 组中 HR-HPV 阳性患者 CINⅡ 级以上宫颈病变的检出率高于 HPV 阴性者, 差异有统计学意义 (P<0.001)

20 HPV 分型检测应用 (4) 残留的预测 Houfflin De bange V et al LEEP 治疗 205 例 CIN2 或 3 的患者术前 :HPV 阳性 94.1% 术后 :HPV 阳性 34.6% 提示 : 治疗后 HPV 仍为阳性, 复发的可能性大 Gynecol Oncol 2003;90(3):287-92

21 HPV 分型检测应用 (4) 残留的预测 LEEP 治疗 500 例 CIN2 或 3 的患者术前 :HPV 阳性 94.0% 术后 : 随访 3 月 HPV 阳性 16.6% 提示 : 治疗后 HPV 仍为阳性, 监测力度要加大, 随访时间 6 月,12 月

22 HPV 分型检测应用 (5) 指导疫苗的使用北京市正常人群 :23.9% HR-HPV:19.5%,LR-HPV:4.4%,Mixed- HPV:2.0% 分布前 10 位的亚型 : CP and 11 国家十五科技攻关项目

23 我们的任务三阶梯的筛查 : HPV+ 细胞学初筛阴道镜助诊组织学确诊 ( 金标准 )

24 诊断内容和标准描述未见上皮内病变细胞和恶性细胞病原体其它非瘤变发现反应性改变炎症放疗 IUD 表皮细胞萎缩子宫切除后的腺细胞

25 ( 一 ) 鳞状上皮细胞不正常诊断内容和标准描述 ⒈ 非典型鳞状细胞 (Atypical squamous cells,asc) ⑴ 非典型鳞状细胞, 意义不明 (Atypical squamous cells of undetermined significance,asc-us) ⑵ 非典型鳞状细胞, 不除外上皮内高度病变 (Atypical squamous cells,cannot exclude HSIL, ASC-H) ⒉ 鳞状上皮内病变 (Squamous Intraepithelial Lesion,SIL) ⑴ 鳞状上皮内低度病变 (Low-grade squamous Intraepithelial Lesion,LSIL) ⑵ 鳞状上皮内高度病变 (High- grade squamous Intraepithelial Lesion,HSIL) ⒊ 鳞状细胞癌 (Squamous cell carcinoma,scc)

26 我们的任务三阶梯的筛查 : HPV+ 细胞学初筛阴道镜助诊组织学确诊 ( 金标准 )

29 我们的任务三阶梯的筛查 : HPV+ 细胞学初筛阴道镜组织病理助诊确诊 ( 金标准 )

30 病理学诊断

31 病理学诊断

32 典型病例

33 病例 ---HPV DNA 分型和细胞学诊断 HPV 18

34 病例 --- 阴道镜诊断

35 病例 --- 阴道镜诊断

36 病例 --- 病理学诊断

37 病例 ---HPV DNA 分型和细胞学诊断 HPV 16

38 病例 --- 阴道镜诊断

39 病例 --- 阴道镜诊断

40 病例 --- 病理学诊断

41 病例 ---HPV DNA 分型和细胞学诊断 HPV(-)

42 病例 --- 阴道镜诊断

43 病例 --- 阴道镜诊断

44 下生殖道 HPV 感染的干预治疗 HPV 的感染是非系统性感染, 只局限于最初的感染的部位, 感染部位的先天性免疫是阻止感染的第一道防线主要由局部细胞因子和非特异性的效应细胞, 如单核细胞巨噬细胞和 NK 细胞增强生殖道局部免疫力, 可加速对 HPV 的清除用避孕套控制 HPV 在性伴间传播是有效和必要的

45 初筛查结果对症处理 1. 细胞学 (-), 高危型 HPV(-): 观察, 定期随访治疗 : 有接触性出血分泌过多影响生活质量的慢性宫颈炎患者, 表现为宫颈糜烂宫颈黏膜增生可以行药物或 / 和物理治疗

46 初筛查结果对症处理 2. 细胞学 (-), 高危型 HPV 建议阴道镜, 如 CIN 者按照 CIN 做相应处理如无 CIN 者观察, 可以药物治疗以提高宫颈局部免疫功能为主

47 初筛查结果对症处理 3. 细胞学 (-), 其他高危型 HPV(+): 观察, 定期随访治疗 : 以提高宫颈局部免疫功能为主例如 : 干扰素类的药物尤靖安, 免疫调节的药物纳可佳等等

48 初筛查结果对症处理

49 初筛查结果对症处理病理结果 : 挖空改变和湿疣物理治疗 : 激光微波冷冻再加药物治疗 : 例如 : 干扰素类的药物尤靖安, 免疫调节的药物纳可佳等等

51 CIN 1 处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南细胞学结果为 ASC-US ASC-H LSIL, 活检为 CIN 1 随访重复宫颈细胞学检查 6-12 个月高危型 HPV DNA 检测 12 个月 2 次 (-) ASC-US HPV(+) HPV(-) 阴道镜检查常规细胞学筛查

52 CIN 1 处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南 CIN 1 持续 2 年 : 继续随访或治疗治疗的前提 : 阴道镜检查满意治疗方法 : 消融切除阴道镜检查不满意 : 不能行消融治疗治疗的选择 : 医生应根据经验资源疗效患者个体情况等考虑

53 CIN 1 处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南诊断性锥切 : 阴道镜检查不满意颈内膜有 CIN 病变病人已经治疗过子宫切除 : 不能作为最初的主要的治疗方法

54 CIN 1 处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南细胞学结果为 HSIL,AGC-NOS, 活检为 CIN 1 诊断性锥切或随访随访前提 : 阴道镜检查满意 ; 颈内膜 (-) 方法 : 阴道镜 + 宫颈细胞学, 每 6 个月, 随访 1 年 2 次宫颈细胞学 (-): 常规细胞学筛查随访中重复出现细胞学 HSIL,AGC-NOS: 诊断性锥切复习细胞学组织学阴道镜图像 : 按照更改的结果处理

55 CIN 1 处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南细胞学结果为 HSIL,AGC-NOS, 活检为 CIN 1: 阴道镜检查不满意 : 诊断性锥切 ( 特殊情况除外 )

56 CIN 1 处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南岁 : 一年体检一次, 随访 2 年如果细胞学 ASC-US, 建议阴道镜如果细胞学 HSIL, 建议阴道镜活检不主张检测 HPV 妊娠期 : 随访而不治疗

59 CIN2 3 处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南阴道镜检查满意组织学诊断 CIN 2,3 消融切除治疗 ( 特殊情况除外 ) 阴道镜检查不满意 : 组织学诊断 CIN 2,3 不能行消融治疗, 推荐诊断性锥切 CIN 2,3: 不能仅连续行细胞学和阴道镜随访 ( 特殊情况除外 ) 子宫切除 : 不能作为最初的治疗复发性 CIN 2,3: 推荐诊断性锥切

60 CIN 2 3 处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南 1 高危型 HPVDNA 检测 :6-12 月 2 细胞学 : 每 6 月 3 细胞学 + 阴道镜 : 每 6 月高危型 HPVDNA(+) 或细胞学 ASC-US: 阴道镜检查 + 颈内膜检查 HPVDNA(-) 或 2 次细胞学 (-) 常规细胞学筛查, 持续筛查 20 年不能仅根据 HPV(+) 行再次治疗和子宫切除

63 CIN 2 3 处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南切除标本颈管活检 4-6 个月的细胞学处理重复性诊断性切除不能进行诊断性切除, 可以考虑全子宫切除

64 几种例外情况岁少女 CIN2 ( 满意的阴道镜 ), 两年内可行 6 个月的细胞学 + 阴道镜随访观察过程中, 病变持续或加重, 阴道镜活检持续 2 年可以诊断性切除岁少女的 CIN3 或 CIN2( 不满意的阴道镜 ) 诊断性切除妊娠期的 CIN2,3,3 个月重复阴道镜检查仅在病情加重取活检产后 6-8 周评估处理

65 AIS 的处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南全子宫切除 : 无生育要求诊断性切除为 AIS 保守性处理 : 切缘净术中颈管活检无 CIN 或 AIS

66 AIS 的处理流程 ASCCP 2006 年 CIN 处理指南联合应用 6 个月一次 : 细胞学 HPV DNA 阴道镜 ECC 终生随访 ( 除外子宫切除后 )

67 HPV 是人类癌瘤发病中唯一可以完全确认的致癌病毒现今的研究甚至可以证实 : 预防 HPV 感染就可以预防宫颈癌, 没有 HPV 感染就可以不罹患宫颈癌

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untitled 宫颈上皮内瘤变的阴道镜检查和治疗院初学者手册 CIN3 相当于重度不典型增生和 CIS 遥 19 世纪 80 年代袁与 HPV 感染有关的挖空细胞或湿疣样非典型细胞的病理变化越来越被人们认识遥挖空细胞是核周凹空或胞浆有空穴的不典型细胞袁是 HPV 感染的细胞病理改变遥产生了二个级别的简单的组织学系统袁 1990 年根据这两个分级袁组织病理学命名为院低度 CIN 袁涵盖了挖空的非典型细胞和 CIN 玉以及高度