晚期非小细胞肺癌化疗及 靶向治疗原则

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1 肺癌合理用药 上海交通大学附属胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆舜

2 肺癌诊治过程概述 确定病理诊断明确分期选择治疗方案

3 1 st -line Pretreated NSCLC: OS 延长 2016:Atezolizumab 2015 pembrolizumab 2015 Nivolumab: Median OS, months ~ Docetaxel 2004 Pemetrexed: NSQ 2004 Erlotinib ~ Nintedanib + docetaxel: NSQ a 2014 Ramucirumab + docetaxel ~ ~ Pemetrexed + chemotherapy: NSQ a 2006 Bevacizumab + chemotherapy: NSQ 2012 Nab-paclitaxel + chemotherapy Median OS >20 months with targeted therapies for patients with EGFR mutations or ALK translocation 1994 Vinorelbine Platinum-based doublet 2001 Docetaxel + chemotherapy ~10 12 ~12+ ~6 8 ~8 10 Median OS, months 2016:pembrolizumab aadenocarcinoma only. ALK=anaplastic lymphoma kinase; EGFR=epidermal growth factor receptor; NSCLC=non-small cell lung cancer; NSQ=non-squamous; OS=overall survival; SQ=squamous. Stinchcombe TE, F1000Prime Rep. 2014;6:117; Giotrif US Prescribing Information; Alimta US Prescribing Information; Avastin US Prescribing Information; Taxotere US Prescribing Information; Tarveva US Prescribing Information; Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30: ; Opdivo US Prescribing Information; Cyramza US Prescribing Information; Vargatef SmPC; Paz-Ares L, et al. Presented at ASCO 2015, Abstract LBA109; Schiller J, et al. New Engl J Med. 2002;346:92 98.

4 目录 非小细胞肺癌化疗合理用药原则 非小细胞靶向治疗合理用药原则

5 肺癌化疗药物 一. 细胞动力学 G2 M S G1 二. 肺癌化疗药物分类 1.CCSA S 期 抗代谢类 MTX 5-FU M 期 生物碱类 VDS VCR NVB TAXOL 其他 VP16 VM26 2.CCNSA 烷化剂 :NH2,CTX,IFO,Thiotepa,CCNU,Me-CCNU,BCNU 等 抗生素类 :MMC,ADM,EPI,Bleomycm,DACT 其他 :C-DDP,CBP,PCB, 强的松等 A 细胞 B 细胞 C 细胞

6 化疗药物联合的基本原则 1. 目的 : 增加疗效 毒性下降 防耐药出现 2. 原则 : a. 协同, 相加 b. 单药有效 c. 毒性不同 d. 作用机制不同

7 非小细胞肺癌批准的化疗方案 1994 长春瑞滨 / 顺铂和长春瑞滨 1998 吉西他滨 / 顺铂 1998 紫杉醇 / 顺铂 1999 泰索帝 ( 使用铂类后 ) 2003 泰索帝 / 顺铂 2004 培美曲塞 ( 使用铂类后 ) 2006 贝伐单抗 ( 和紫杉醇 / 卡铂联用, 非鳞癌 ) 2007 培美曲塞 / 顺铂 ( 非鳞癌 ) 白蛋白紫杉醇 / 顺铂 ( 鳞癌 )

8 一线治疗 IV 期患者最有效的一线治疗方案是什么? 对于 PS 0-1 的患者应选择两药联合化疗 含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗 对不适合铂类治疗的患者, 可考虑非铂类两药联合化疗 Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):

9 晚期 NSCLC: 最佳支持治疗 vs. 最佳支持治疗 + 化疗 Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Br Med J. 1995;311:

10 多项荟萃分析的结果显示 : 含铂两药联合化疗疗效好 于非铂类两药联合化疗 含铂方案与非铂方案相比 发表时间 入组患者数 ORR OR/RR P 值 1YrOS OR/RR P 值 1YrOS 获益 OS HR P 值 OS 获益 < % < % * * partial response Hotta K. et al., Ann Oncol 2004; 15: D Addario G, et al., J Clin Oncol 2005; 23(13): Rajeswaran A, et al., Lung Cancer 2008; 59(1): 1-11

11 第三代化疗药联合铂类疗效相似 研究方案 N ORR (%) 中位生存期 ( 月 ) 一年生存率 (%) Schiller (ECOG1594) 紫杉醇 + 顺铂吉西他滨 + 顺铂多西他赛 + 顺铂紫杉醇 + 卡铂 Van Meerbeck (EORTC) 紫杉醇 + 顺铂吉西他滨 + 顺铂吉西他滨 + 紫杉醇 Scagliotti (ILCP) 长春瑞滨 + 顺铂吉西他滨 + 顺铂紫杉醇 + 卡铂 Kelly (SWOG9509) 紫杉醇 + 卡铂长春瑞滨 + 顺铂 TAX-326 长春瑞滨 + 顺铂多西他赛 + 顺铂多西他赛 + 卡铂

12 E1594: 不同治疗组的生存期相似 顺铂 / 紫杉醇顺铂 / 吉西他滨 citabine 顺铂 /Docetaxel Carbo/ 紫杉醇 Months

13 卡铂 or 顺铂?

14 一线治疗 IV 期患者的一线治疗, 顺铂比卡铂更有效吗? 选择顺铂或卡铂都是可以接受的 顺铂与卡铂可分别联合第三代化疗药物 ( 多西他赛 健择 伊立替康 紫杉醇 力比泰 和长春瑞滨 ) 相比卡铂, 顺铂联合第三代化疗药物的缓解率更高, 能延长生存期 卡铂引起恶心 肾毒性和神经毒性的风险低于顺铂, 但更容易发生血小板减少 Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):

15 两药联合还是更多?

16 三药方案没有优势 晚期 NSCLC: 两药 vs 三药方案 III 期 IIIb/IV 期 PS 0-2 RR: 41% 40% 24% MS: 10m 8m 11m Ntp3/4: 26% 30% 18% Tbp3/4: 18% 23% 7% 顺铂 100 mg/m², d 1 x 6 (n=166) 吉西他滨 1250 mg/m², d 1, 8 顺铂 100 mg/m², d 1 x 6 (n=176) 吉西他滨 1000 mg/m², d 1, 8 长春瑞滨 25 mg/m², d 1, 8 顺铂 1000 mg/m², d 1, 8 x 3 (n=175) Vin 30 mg/m², d 1, 8 Ifo 3000 mg/m², d 1 x 3 长春瑞滨 30 mg/m², d 1, 8 Alberola et al, J Clin Oncol 21: , 2003

17 JMDB 研究 : 培美曲塞 / 顺铂一线治疗 一线对照吉西他滨 / 顺铂治疗晚期 NSCLC 的 III 期研究 迄今样本最大且唯一入组 >1600 例晚期 NSCLC 一线治疗的前瞻性 随机 双盲 全球多中心的 III 期研究 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):

18 预设的非鳞癌亚组分析显示 : 培美曲塞 / 顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优 13.5% Median (95% CI) Adjusted HR (95% CI) 培美曲塞 + 顺铂 (N=512) 11.8 mos (10.4, 13.2) 0.81 (0.70, 0.94) 吉西他滨 + 顺铂 (N=488) 10.4 mos (9.6, 11.2) 优效性检验 P=0.005 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):

19 晚期 NSCLC 一线治疗 (PS 2)

20 晚期 NSCLC 一线治疗 (PS 2) PS 2 患者未有从含铂联合方案中获益 Median 1-year Survival Survival PS mo % Albain (1991) Cullen (1999) Le Chevalier (1999) PS >1 3-5 mo 6-16 % Cullen (1999) Johnson (1999)

21 晚期 NSCLC 一线化疗 PS 2 患者的治疗共识 单药治疗可作为推荐的选择 卡铂 - 为基础的或者低剂量顺铂为基础的两药联合也可能是 一种替换的选择 Gridelli for an European Consensus Panel: 2003

22 晚期 NSCLC 老年患者的一线化疗

23 2010 ASCO IFCT-0501 研究显示 :PS 评分较好的老年患者, 卡铂为基础的双药方案成为标准治疗 Quoix E A et al ASCO Abstract # 2

24 IV 期老年患者的最佳治疗方案是什么? 2003 年指南推荐 : 对于老年患者或 ECOG/Zubrod PS 2 的患者, 证据支持单药治疗 2009 年指南推荐 A4: 没有证据支持仅根据年龄来选择某特定一线单药或联合化疗 Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):

25 IV 期 NSCLC 一线治疗的最佳持续时间是多久? 2009 年 出现疾病进展或 4 周期后对治疗无缓解的患者应停止一线化疗 两药细胞毒联合治疗不应超过 6 个周期 一线治疗后缓解或疾病稳定患者, 不支持继续化疗直至疾病进展或在疾病进展前开始另一化疗 2011 年 出现疾病进展或 4 周期后稳定但对治疗无缓解的患者应停止一线化疗 两药细胞毒联合治疗不应超过 6 个周期 一线治疗 4 周期后疾病稳定或缓解的患者, 对于非鳞癌患者可立即给予单药化疗如力比泰, 对于未经选择患者可立即给予多西他赛或厄洛替尼 数据的局限在于固定周期化疗后休息一段时间也是可接受的, 当疾病进展时给予二线化疗 Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2011; 29.

26 Fidias P and Novello S. J Clin Onco 2010; 28(34): Paz-Ares LG, et al ASCO, Abstract # CRA 原药维持治疗的主要 III 期临床研究 研究年份诱导治疗维持治疗中位 TTP/PFS 中位 OS Belani 2003 紫杉醇 / 卡铂 ( 随机分配到 3 种方案之一 ) 紫杉醇 70mg/m 2 周疗 3-4 周 vs. 观察 38 周 vs.29 周 75 周 vs. 60 周 Brodowicz 2006 吉西他滨 1250mg/m 2 D1 8 + 顺铂 80mg/m 2 D1 q3w 4 吉西他滨 1250mg/m 2 D1 8+BSC vs. BSC 6.6 个月 vs. 5.0 个月 P< 个月 vs 个月 Belani 2010 卡铂 AUC 5 D1; 吉西他滨 1000mg/m 2 D1 8 4 周期 吉西他滨 1000mg/m 2 D1 8+BSC vs. BSC 7.4 个月 vs.7.7 个月 P= 个月 vs. 9.3 个月 P=0.838 Perol 2010 顺铂 80mg/m 2 D1; 吉西他滨 1250mg/m 2 D1 8 4 周期 吉西他滨 1250mg/m 2 D1 8+BSC vs. 观察 3.8 个月 vs.1.9 个月 ; P<0.001 NR Paramount 2011 培美曲塞 500 mg/m 2 D1+ 顺铂 80mg/m 2 D1 q3w 4 培美曲塞 500mg/m 2 D1+BSC vs. BSC 4.1 个月 vs. 2.8 个月 ; p= 个月 vs. 11 个月 P=0.0195

27 NSCLC 二线治疗 多西他赛 ( 多西紫杉醇 ) 培美曲塞 靶向治疗 ; 免疫治疗

28 目录 非小细胞肺癌化疗原则 非小细胞靶向治疗原则

29 itsudomi, T, et al. Nat Rev Clin Oncol, 2013 NSCLC 分子靶向治疗概览

30

31 生存率 今天, 我们到了哪里? 从 ECOG 1594( 中位 OS 月 ) 到 LCMC(3.5 年 ) 中位生存期 紫杉醇 / 顺铂 (n=288):7.8 个月吉西他滨 / 顺铂 (n=288):8.1 个月多西他赛 / 顺铂 (n=289):7.4 个月紫杉醇 / 卡铂 (n=290):8.1 个月 时间 ( 月 ) Kris MG,et al. JAMA May 21;311(19):

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33 NSCLC 的分子流行病学 East Asian Adenocarcinoma Western Countries Adenocarcinoma China Squamous Western Countries Squamous EGFR 10% KRAS 7% PIK3C A 8% CCND2 CCND1 amplica amplicapik3ca tion tion M+ 1% 8% 7% CDK4a mplicat ion 2% Wild type 69% FGFR1 6% PTEN 0% EML4- ALK 0% Muliple M+ 13% FGFRa mplicat FGFRM MET ion + amplica 14% 1% tion Wild type 53% 1% Takashi Kohno, et al., Transl Lung Cancer Res Apr; 4(2): Qiong Z, et al., Lung Cancer Feb;87(2): Sacher AG, et al ASCO Abstract 8096.

34 吉非替尼对照卡铂 / 紫杉醇一线治疗经临床选择的亚裔晚期 NSCLC 患者的随机 开放 III 期研究 (IPASS)

35

36 Study Drug Control ORR PFS IPASS M+ OPTIMAL LUX-LUNG3 EGFR-TKI 在敏感突变人群中的研究 Gefitinib ( 第一代 ) Erlotinib ( 第一代 ) Afatinib( 第二代 ) carboplatin Paclitaxel carboplatin Gemcitibine cisplatin pemtrexed 71% : 47% 83% : 36% 61% : 22% OS TKI CT 9.5 : 6.3M 21.6 : 21.9M (HR 0.48) (HR 1.0) 13.7 :4.6M 22.7 : 28.9 M (HR 0.16) (HR 1.04) 13.6 :6.9M NA (HR 0.47) LUX-LUNG6 Afatinib( 第二代 ) Gemcitibine /cisplatin 66.9% : 23% 11 :5.6M HR=0.95, HR = 0.28 p= ICOGEN Icotinib( 第一代 ) Gefitinib 4.6M: 3.4M HR 0.84; P=0.13 CONVINCE Icotinib( 第一代 ) Chemotherapy 64.8% vs 33.8% 296day vs 219 day Mok et al NEJM 2009, Zhou et al ESMO 2010,Yang JC et al ASCO 2012, Wu Yilong et al, 2013 ASCO; Shi Yuankai et al, 2013 Lanct Oncology; Shi Yuankai et al, 2016 ASCO

37 EGFR 靶向治疗的耐药机制 JunkoTanizaki EGFRmutant

38 3 rd 代 N RR* T790M- Rociletinib (CO-1686) Osimertinib (AZD9291) HM61713 (800mg) 第三代 EGFR TKIs RR T790M+ PFS 256 ~20% ~30-40% ~8.0 mo % 61% ~8.2 mo 毒性 高血糖 腹泻 62-55% NR 腹泻 / 皮疹 EGF816X* 53-60% NR 皮疹 ASP8273* 47 ~33% 61% NR 低钠血症 / 腹泻 *T790M- subgroups are very small Multiple other agents earlier in development ^ many unconfirmed Sequist PASCO ;Janne NEJM 2015; Park PASCO 2015 ; Tan PASCO 2015; Goto PASCO 2015

39 三代 EGFR-TKIs 上市, 将终结靶向与化疗的一二线之争, 化疗的治疗线数将越来越后 AZD9291 Rociletinib(CO1686) EGFR-TKIs 耐药后合并 T790M 突变 ORR 61% 59% DCR 95% 93% mpfs 12 个月 8.0 个月 Sequist JV, et al. N Eng J Med 2015; Janne PA, et al. N Eng J Med 2015

40 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000) AURA 研究 : AZD9291 一线治疗 EGFR 突变阳性晚期 NSCLCⅠ 期扩增研究结果 研究设计 滚动设计 剂量爬坡阶段 20mg 40mg 80mg 160mg 240mg 扩增阶段 Cobas 确认 EGFR 突变 阳性阳性阳性阳性阳性 阴性阴性阴性 } T790m 主要目的 : 安全性和疗次要目的 : 最大耐受剂量 MTD EGFRm + 一线 80mg 活检 EGFRm + 一线 160mg 活检

41 AURA 研究 : 研究结果 80mg 160mg total n=30 n=30 n=60 ORR 63% 83% 73% DCR 93% 100% 97% CR PR SD PD PFS, %(95CI%) 80mg, N=30 160mg, N=30 全部 N=60 3 个月 90(72,97) 97(79,100) 93(83,97) 6 个月 83(64,93) 90(72,97) 87(75,93) 9 个月 83(64,93) 78(57,89) 81(68,89) 12 个月 73(51,87) NC 72(55,84) 研究结论 : AZD9291 治疗安全有效, 是非常有前景的 EGFR 敏感突变的患者一线治疗药物 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000)

42 研究结论 AZD9291 治疗 EGFR 突变型初治晚期 NSCLC 患者证实了令人鼓舞的临床效果 和可管理的耐受性 60 例患者中,44 例患者确认缓解,ORR 为 73% 数据截止时, 最长的缓解持续时间为 13.8 个月 9 个月 PFS 81% III 期临床研究 FLAURA 在初治患者中比较了 AZD mg qd 和 EGFR-TKI 按本地或中心入组样本活检监测 EGFR 突变 分层因素 : 亚裔 / 非亚裔 EX19del/ L858R R 1:1 AZD9291 (80mg p.o qd) EGFR-TKI 标准吉非替尼 (250mg p.o qd) 或厄洛替尼 (150mg p.o qd) 每 6 周 RECIST1.1 评价一次直至客观疾病进展患者随机分配至标准治疗, 在进展后可能受 AZD9291 主要终点 PFS Ramalingam S, et al ASCO Abstract 8000.

43 在一线 EGFR-TKI 治疗失败后,EGFR T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者中, 对比奥希替尼和含铂化疗联合培美曲塞的疗效和安全性的 Ⅲ 期 开放的随机对照研究

44 科学进步 : 液体活检悄然而至

45 液体活检, 未来可以做些什么? --- 发现 T790M Can we find EGFR T790M from the blood?

46 EGFR 突变的 NSCLC- 未来是什么 无创的基因分型方法未来可以在临床中运用 快速检测 EGFR T790M 突变 检测耐药的发生以及相关的机制 FDA/AACR 成立液体活检工作组 ( 华盛顿 )

47 EGFR-TKI 会成为晚期 NSCLC 鳞癌的一种选择吗? 近期有关晚期 NSCLC 鳞癌的 III 期研究 Spigel et al ASCO 2015, Garon et al. Lancet 2014, Soria et al ASCO 2015

48 LUX-lung8 研究一线含铂化疗失败后, 阿法替尼对比厄洛替尼二线治疗肺鳞癌的 III 期临床 晚期 NSCLC (N=669) (IIIB/IV 期 ) 鳞癌一线含铂两药 4 周期 ECOG PS 0-1 足够器官功能 R 1:1 阿法替尼 40mg QD (n=335) 厄洛替尼 150mg QD (n=334) 治疗直至 PD 或出现不可接受的毒性 排除 : 无 PD 患者 既往接受 EGFR-TKI 或抗体 活跃的脑转移,ILD 分层因素 : 东亚裔 vs. 非东亚裔 收集肿瘤组织用于相关性研究 基线 第 8,12,16 周以及随后每 8 周对肿瘤进行影像学评估 主要终点 :PFS( 中心独立影像学评估 [RECIST 1.1]) 关键次要终点 :OS 次要终点 :ORR, DCR, 肿瘤缩小, HRQoL, 安全性 阿法替尼是不可逆 EGFR/HER2-HER4 信号传导通路抑制剂, 获益可能大于厄洛替尼 2014 ESMO 报告时, 阿法替尼较厄洛替尼显著延长 PFS, 达到主要终点 HR=0.82; 95%CI: ; P=0.0427(2.4 vs. 1.9 个月 ) Gross G., et al ESMO Abstract

49 OS LUX-lung8 研究阿法替尼组较厄洛替尼组显著延长 OS 和 PFS PFS % 36.4% 22.0% % 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 阿法替尼 N=398 厄洛替尼 N=397 中位, 月 (95%CI) 7.9( ) 6.8( ) HR(95%CI) 0.81( ) P 值 阿法替尼 N=398 厄洛替尼 N=397 中位, 月 (95%CI) 2.6( ) 1.9( ) HR(95%CI) 0.81( ) P 值 中位随访 18.4 个月 Soria JC, et al ASCO Abstract 8002.

50 延长 OS 是硬道理

51 研究结论 LUX-Lung8 是鳞癌患者二线治疗规模最大的 III 期研究 在这项头对头研究中, 阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达 19% 阿法替尼的获益见亍所有研究终点和亚组 阿法替尼在总体症状缓解和 QOL 方面有优势 两组不良事件类型与 EGFR 抑制剂一致, 严重不良事件 严重程度和致命性不良事件发生率相似 阿法替尼可以成为鳞癌患者二线 TKI 治疗的选择 Soria JC, et al ASCO Abstract 8002.Lancet Oncol, Published Online July

52 EML4-ALK 融合基因 --NSCLC 3 7% 的 NSCLC 患者具有 EML4- ALK 融合基因 1 - 目前已有检测的技术 - 腺癌患者居多 (EGFR 未有突变者多见 ) 2 - Crizotinib 的临床 I/II 期研究, 对于选择性 的患者 : DCR = 70% 3 - 未来对于 NSCLC 的个体化治疗起到重大 的影响 1. Koivunen, et al. Clin Cancer Res Shaw, et al. ASCO Bang, et al. ASCO 2010

53 RR: 57% DCR: 87%(71/82) at 8 wks Kwak et al. NEJM 363:

54 目前正在研究的二 / 三代 ALK 抑制剂 ALK-TKI 研发公司 作用靶点 CH (Alectinib) Chugai Parmaceutical 选择性 ALK 抑制剂 AP26113(Brigatinib) Ariad Pharmaceuticals ALK L1196M X-396 Xcovery Inc. 选择性 ALK 抑制剂 ASP3026 Astellas Pharma US, Inc. ALK/EGFR 双靶点抑制剂 GSK GlaxoSmithKlein IGF-IR, IR&ALK CEP Cephalon, Inc. 选择性 ALK 抑制剂 LDK378(Ceritinib) Novartis, Inc. 选择性 ALK 抑制剂 PF (Lorlatinib) -- ALK/ROS1 抑制剂

55 Alectinib 治疗既往克唑替尼治疗失败的 ALK+ NSCLC 患者的疗效与安全性 : 全球开放单臂 II 期研究 (NP28673) 研究背景与设计 : ALK+ NSCLC 患者中 ALK 的获得性耐药突变常见 尽管克唑替尼可控制 CNS 疾病, 但约 50% 的患者在克唑替尼治疗期间出现 CNS 转移 Alectinib 是高度选择性的口服 ALK 抑制剂, 对几乎所有临床相关获得性 ALK 耐药突变都有活性 在老鼠组织分布模型中,Alectinib 在脑组织中可获得与血浆相似的浓度水平 主要入组标准 RECIST v1.1 定义的克唑替尼治疗后 PD ALK 阳性 (FDA 获批的检验方法 ) 允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗 未经治疗 / 经治的脑转移 ( 包括软脑膜癌 ) 激素撤除后稳定 ( 至少 14 天 ) 且无症状 ECOG PS 0-2 克唑替尼和 Alectinib 之间 1 周洗脱期 ALK+NSCLC 患者对既往克唑替尼治疗无缓解或 PD alectinib 用于 RP2D 安全性有效性的 II 期评价 (600mg 每日 2 次 ) 研究者选择 PD 退出 / 长期随访或后期进展治疗 协同主要终点 :ORR( 独立评估委员会 [IRC])(RECIST v1.1)( 分层检验 ) 所有患者 既往接受化疗患者 次要终点 :CNS ORR(IRC) DCR DOR PFS 安全性 Ou SHI, et al ASCO Abstract 8008.

56 最长直径和, 自基线最大降低 (%) Ou SHI, et al ASCO Abstract 克唑替尼耐药的 ALK+ NSCLC 患者中活性显著 全身 BOR: PD (N=22) SD (N=35) PR (N=61) * * * ** ** * *** ** * * * * ** * * * * * 未接受化疗患者更新数据截止日 2015 年 1 月 8 日

57 DOR(%) PFS(%) 克唑替尼耐药的 ALK+ NSCLC 患者中 DOR/PFS 长 缓解 (N=61) 中位 DOR 11.2 月 (95% CI 9.6-NE) 33% 缓解 全部患者 (N=138) 中位 PFS 8.9 月 (95% CI ) 58% 进展 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) Ou SHI, et al ASCO Abstract 8008.

58 最长直径和, 自基线最大降低 (%) 克唑替尼耐药 CNS 转移的 ALK+ NSCLC 患者中活性显著 既往 CNS 放疗 是 (N=24) 否 (N=11) Ou SHI, et al ASCO Abstract 8008.

59 DOR (%) ALK+ NSCLC CNS 缓解持续时间长 CNS 缓解 (N=36) 中位 DOR10.3 个月 (95% CI ) 50% 缓解 时间 ( 月 ) Ou SHI, et al ASCO Abstract 8008.

60 研究结论 Alecitinib 治疗克唑替尼耐药 (N=122) 患者的缓解率出色 (50%), 缓解持续时间长 (11.2 个月 ) 中位 PFS 达到 8.9 个月,58% 的患者发生 PFS 事件 CNS 的 DCR 高达 83%, 缓解时间持久 ( 达 10.3 个月 ) 所有 CNS 转移患者的 CNS 完全缓解率 :27.4% 初治 CNS 转移患者的 CNS 完全缓解率 :43.5% 可测量病灶 CNS 转移患者的 CNS 完全缓解率 :57.1% Alectinib 证实安全性与耐受性良好 3-4 级不良事件发生率 <5% 8% 的患者因不良事件终止治疗 Ou SHI, et al ASCO Abstract 8008.

61 ALK/ROS1TK 抑制剂 Lorlatinib (PF ) 治疗晚 期 NSCLC 的 I 期临床研究 Treatment-naïveinadvancedsetting orpdafteratleast1prioralk/ros1tki; anypriorchemotherapy N=50 Lorlatinib (PF ) QDorBID* Doseescalation:DL1=10mg CRMdesign:25 400mg 局部晚期或转移性 NSCLC(stageIV,AJCCv7.0) 组织学或者细胞学证实的 NSCLC 和 / 或 : o o FDA- 批准的 FISH 活着 IHC(VentanaInc) 证实的 ALK 重排 FISH,RT-PCR, 或二代测序证实的 ROS1 重排 1 可测量的颅外靶病灶 ---- RECISTv1.1 o 无症状中枢神经系统的患者也可入组 ( 治疗过或非治疗过均可 ) *TreatmentuntilPDorunacceptabletoxicity;treatmentbeyondPDallowedifderivingbenefit.Thestudyisongoing; lastsubjectlastvisithasnotoccurred. ALK=anaplasticlymphomakinase;BID=twicedaily;CNS=centralnervoussystem;CRM=continualreassessmentmethod;DL1=doselevel1; FISH=fluorescenceinsituhybridization;IHC=immunohistochemistry;NSCLC=non-small-celllungcancer;PD=progressivedisease; QD=oncedaily;ROS1=c-rosoncogene1;RECIST=ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors;TKI=tyrosinekinaseinhibitor 295:ClinicalActivityandSafetyoftheALK/ROS1TKInhibitorLorlatinib(PF )inAdvancedNSCLC T.M.Bauer 3

62 Best%ChangefromBaseline 临床疗效 : 靶病灶缩小程度 NopriorTKI 110 =OfftreatmentorPD 1PriorTKI >1PriorTKI Patients 14 例患者出现 PD: 新病灶 (n=8), 非靶病灶 (n=2), 包括新病灶与非靶病灶 (n=4). PD=progressivedisease;R=ROS1+;ROS1=c-rosoncogene1;TKI=tyrosinekinaseinhibitor 7

63 Lorlatinib 治疗一例 ALKG1202R 突变的患者 * Dec18,2014 Jul23, year-oldwoman,diagnosedwithALK+NSCLCinDec2012 ReceivedcrizotinibJan2013toDec2013andthenalectinibJan2014toNov2014 StartedlorlatinibDec2014,100mgQD Targetlesions:lung,liver;non-targetlesions:lung,liver,bone,brain SDat6weeks,PRat2ndtumorassessment(12weeks),andcontinuedPR(throughJul2015) *G1202RmutationwasdetectedbycirculatingfreeDNAanalysispriortostartoflorlatinib. ALK=anaplasticlymphomakinase;NSCLC=non small-celllungcancer;pr=partialresponse;qd=oncedaily;sd=stabledisease 295:ClinicalActivityandSafetyoftheALK/ROS1TKInhibitorLorlatinib(PF )inAdvancedNSCLC T.M.Bauer 8

64 %ChangefromBaseline 颅内最佳缓解情况 295:ClinicalActivityandSafetyoftheALK/ROS1TKInhibitorLorlatinib(PF )inAdvancedNSCLC T.M.Bauer 9 Lorlatinib(PF ) (N=30)* Bestoverall n(%) response, CR ConfirmedPR UnconfirmedPR SD PD Indeterminate 4(13) 5(17) 1(3) 9(30) 8(27) 3(10) OverallORR, n(%) 95%CI 10(33) PriorTKI >1PriorTKI ActualTimetoAssessment(Day) *Includespatientswith 1CNSlesionatbaseline,andbaselineand 1on-treatmenttumorassessment. PermodifiedRECIST1. Includesunconfirmedpartialresponses. Usingexactmethodbasedonbinomialdistribution. CI=confidenceinterval;CNS=centralnervoussystem;CR=completeresponse;ORR=objectiveresponserate;PR=partialresponse; RECIST=ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors;PD=progressivedisease;R=ROS1+;ROS1=c-rosoncogene1;SD=stable disease;tki=tyrosinekinaseinhibitor OfftreatmentoroccurredPD

65 结论 在 ALK 阳性和 ROS1 + 非小细胞肺癌患者中,lorlatinib(PF ) 表现出强大的临床活性, 其中许多人有脑转移, 既往接受 1 ALK TKI 治疗 Lorlatinib 对于颅内病灶疗效较好, 表明其可以较好的通过血脑屏障 lorlatinib 耐受性良好, 主要是 1 2 度治疗相关的不良事件报告 ; 剂量大于 100 mg qd 是会出现 2 度或更高的治疗相关中枢神经系统的 AES 2 期临床研究推荐的剂量 :100 mg qd 2015 年 8 月开始

66 谢谢

<4D F736F F F696E74202D20CEE2B9FAC3F720CDEDC6DA4E53434C43BBBCD5DFD2BBCFDFD6CEC1C6B2DFC2D42E707074>

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