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1 核 准 日 期 :213 年 1 月 22 日 修 改 日 期 :213 年 12 月 9 日 ;214 年 8 月 29 日 ;214 年 9 月 18 日 ;215 年 3 月 15 日 克 唑 替 尼 胶 囊 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 克 唑 替 尼 胶 囊 商 品 名 称 : 赛 可 瑞 / XALKORI 英 文 名 称 :Crizotinib Capsules 汉 语 拼 音 :Kezuotini Jiaonang 成 份 本 品 主 要 成 份 为 克 唑 替 尼 其 化 学 名 称 为 : (R)-3-[1-(2,6- 二 氯 -3- 氟 - 苯 )- 乙 氧 基 ]-5-(1- 哌 啶 -4- 烃 基 -1 氢 - 吡 唑 -4- 烃 基 )- 嘧 啶 -2- 茚 满 化 学 结 构 式 : NH N N Cl CH 3 (R) O N NH 2 Cl F 分 子 式 :C 21 H 22 Cl 2 FN 5 O 分 子 量 :45.34 道 尔 顿 辅 料 名 称 : 二 氧 化 硅 微 晶 纤 维 素 无 水 磷 酸 氢 钙 羧 甲 基 淀 粉 钠 硬 脂 酸 镁 性 状 本 品 为 胶 囊 剂, 内 容 物 为 白 色 至 淡 黄 色 粉 末 适 应 症 克 唑 替 尼 胶 囊 可 用 于 经 CFDA 批 准 的 检 测 方 法 确 定 的 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 (ALK) 阳 性 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 患 者 的 治 疗 规 格 (1) 25 mg;(2) 2 mg 用 法 用 量 第 1 页 共 21 页

2 患 者 选 择 本 品 必 须 在 有 使 用 经 验 的 医 疗 机 构 中 并 在 特 定 的 专 业 技 术 人 员 指 导 下 使 用 服 用 本 品 前, 必 须 获 得 经 充 分 验 证 的 检 测 方 法 证 实 的 ALK 阳 性 评 估 结 果 推 荐 剂 量 克 唑 替 尼 胶 囊 的 推 荐 剂 量 为 25mg 口 服, 每 日 两 次, 直 至 疾 病 进 展 或 患 者 无 法 耐 受 对 于 无 需 透 析 的 严 重 肾 损 害 ( 肌 酐 清 除 率 <3ml/ 分 钟 ) 患 者, 克 唑 替 尼 胶 囊 的 推 荐 剂 量 为 25 mg 口 服, 每 日 一 次 胶 囊 应 整 粒 吞 服 克 唑 替 尼 胶 囊 与 食 物 同 服 或 不 同 服 均 可 若 漏 服 一 剂 克 唑 替 尼 胶 囊, 则 补 服 漏 服 剂 量 的 药 物, 除 非 距 下 次 服 药 时 间 短 于 6 小 时 如 果 在 服 药 后 呕 吐, 则 在 正 常 时 间 服 用 下 一 剂 药 物 剂 量 调 整 如 果 患 者 出 现 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 (NCI) 不 良 事 件 通 用 术 语 标 准 (CTCAE, 第 4. 版 ) 规 定 的 严 重 程 度 为 3 级 或 4 级 的 不 良 事 件, 需 一 次 或 多 次 减 少 剂 量, 按 以 下 方 法 减 少 剂 量 : 剂 量 减 少 指 南 参 见 表 1 和 表 2 第 一 次 减 少 剂 量 : 口 服,2 mg, 每 日 两 次 第 二 次 减 少 剂 量 : 口 服,25 mg, 每 日 一 次 如 果 每 日 一 次 口 服 25 mg 克 唑 替 尼 胶 囊 仍 无 法 耐 受, 则 永 久 停 服 表 1. 克 唑 替 尼 胶 囊 剂 量 调 整 血 液 学 毒 性 a CTCAE 级 别 克 唑 替 尼 胶 囊 剂 量 3 级 暂 停 给 药 直 至 恢 复 至 2 级 或 以 下, 继 续 服 用 同 一 剂 量 4 级 暂 停 给 药 直 至 恢 复 至 2 级 或 以 下, 继 续 按 下 一 个 较 低 剂 量 给 药 a) 淋 巴 细 胞 减 少 除 外 ( 除 非 伴 随 临 床 事 件, 例 如, 机 会 性 感 染 ) 表 2. 克 唑 替 尼 胶 囊 剂 量 调 整 非 血 液 学 毒 性 标 准 克 唑 替 尼 胶 囊 剂 量 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 或 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 升 高 大 于 正 常 值 上 限 (ULN)5 倍 并 伴 有 总 胆 红 素 小 于 或 等 于 正 常 值 上 限 1.5 倍 暂 停 给 药 直 至 恢 复 至 基 线 水 平 或 者 小 于 或 等 于 正 常 值 上 限 3 倍, 继 续 减 少 剂 量 给 药 ALT 或 AST 升 高 大 于 正 常 值 上 限 3 倍, 同 时 总 胆 红 素 升 高 大 于 正 常 值 上 限 1.5 倍 ( 未 出 现 胆 汁 淤 积 或 溶 血 ) 永 久 停 用 本 药 任 何 级 别 的 药 物 相 关 间 质 性 肺 病 / 非 感 染 性 肺 炎 永 久 停 用 本 药 至 少 2 个 单 独 的 ECG 上 QTc 大 于 5 ms 暂 停 给 药 直 至 基 线 水 平 或 QTc 小 于 481 ms, 继 续 减 少 剂 量 给 药 第 2 页 共 21 页

3 QTc 大 于 5 ms 或 与 基 线 相 比 的 变 化 大 于 或 等 于 6 ms, 并 伴 有 尖 端 扭 转 型 室 速 多 形 性 室 性 心 动 过 速 或 严 重 心 律 失 常 的 症 状 / 体 征 心 动 过 缓 a ( 有 症 状 可 能 严 重 具 有 医 学 意 义 需 要 医 疗 干 预 ) 永 久 停 用 本 药 暂 停 用 药, 直 到 恢 复 为 无 症 状 性 心 动 过 缓 或 心 率 为 6 bpm 或 以 上 评 估 已 知 会 引 起 心 动 过 缓 的 合 并 用 药 以 及 降 压 药 物 如 果 确 定 并 停 用 了 导 致 心 动 过 缓 的 合 并 用 药 或 调 整 了 其 剂 量, 继 续 服 用 先 前 恢 复 为 无 症 状 性 心 动 过 缓 或 心 率 为 6bpm 或 以 上 时 的 剂 量 如 果 确 定 没 有 引 起 心 动 过 缓 的 合 并 用 药, 或 未 停 用 或 调 整 引 起 心 动 过 缓 的 合 并 用 药, 继 续 减 少 剂 量 给 药 直 至 恢 复 为 无 症 状 性 心 动 过 缓 或 心 率 为 6 bpm 或 以 上 心 动 过 缓 a,b ( 危 及 生 命 需 要 紧 急 干 预 ) 如 果 确 定 没 有 引 起 心 动 过 缓 的 合 并 用 药, 则 永 久 停 用 本 药 如 果 确 定 并 停 用 了 引 起 心 动 过 缓 的 合 并 用 药 或 调 整 了 其 剂 量, 在 恢 复 为 无 症 状 性 心 动 过 缓 或 心 率 为 6 bpm 或 以 上 时, 可 在 频 繁 监 测 下 继 续 用 药 25 mg, 每 日 一 次 a) b) 心 率 低 于 6 次 / 分 (bpm) 如 果 再 次 出 现, 永 久 停 用 应 在 每 月 和 出 现 临 床 症 状 时 监 测 包 括 白 细 胞 分 类 计 数 的 全 血 细 胞 计 数, 如 果 出 现 3 或 4 级 异 常 或 发 热 或 感 染 时, 应 增 加 监 测 频 度 肝 损 害 患 者 目 前 尚 未 对 肝 损 害 的 患 者 使 用 克 唑 替 尼 的 情 况 进 行 研 究 由 于 克 唑 替 尼 主 要 在 肝 脏 代 谢, 肝 损 害 很 可 能 升 高 克 唑 替 尼 的 血 浆 浓 度 因 此, 肝 损 害 的 患 者 使 用 克 唑 替 尼 胶 囊 进 行 治 疗 时 应 谨 慎 ( 见 药 代 动 力 学 ) 肾 损 害 患 者 根 据 群 体 药 代 动 力 学 分 析, 对 轻 度 ( 肌 酐 清 除 率 [CLcr] 为 6 至 89 ml/ 分 钟 ) 和 中 度 ([CLcr] 为 3 至 59ml/ 分 钟 ) 肾 损 害 的 患 者 不 需 要 进 行 起 始 剂 量 调 整 在 无 需 透 析 的 严 重 肾 损 伤 ([CLcr] 小 于 3 ml/ 分 钟 ) 患 者 中, 克 唑 替 尼 的 暴 露 量 增 加, 推 荐 克 唑 替 尼 起 始 剂 量 为 25 mg, 口 服, 每 日 一 次 ( 见 药 代 动 力 学 项 下 特 殊 人 群 ) 不 良 反 应 以 下 不 良 反 应 在 说 明 书 的 其 他 部 分 有 更 加 详 细 的 论 述 : 肝 毒 性 [ 见 注 意 事 项 ] 间 质 性 肺 病 / 非 感 染 性 肺 炎 [ 见 注 意 事 项 ] 第 3 页 共 21 页

4 QT 间 期 延 长 [ 见 注 意 事 项 ] 心 动 过 缓 [ 见 注 意 事 项 ] 安 全 性 数 据 主 要 来 自 超 过 12 例 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 单 药 治 疗 的 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 患 者, 起 始 剂 量 25 mg, 口 服, 每 日 两 次, 连 续 用 药 在 研 究 A8815 A8817 和 A88114 中 包 括 了 252 例 中 国 患 者 由 于 各 个 临 床 研 究 的 情 况 不 尽 相 同, 直 接 比 较 两 种 药 物 在 不 同 临 床 研 究 中 的 不 良 反 应 发 生 率 是 不 恰 当 的, 临 床 研 究 中 的 不 良 反 应 发 生 率 也 可 能 与 临 床 实 践 中 的 情 况 有 所 不 同 克 唑 替 尼 胶 囊 最 常 见 的 不 良 反 应 ( 25%) 为 视 觉 异 常 恶 心 腹 泻 呕 吐 便 秘 水 肿 转 氨 酶 升 高 及 疲 乏 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 - 研 究 A8817 表 3 中 的 数 据 来 自 一 项 随 机 多 中 心 活 性 药 物 对 照 开 放 的 试 验 ( 研 究 A8817) 中 入 组 的 343 例 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 克 唑 替 尼 胶 囊 组 (n=172) 的 患 者 口 服 克 唑 替 尼 胶 囊 25 mg, 每 日 两 次, 直 到 记 录 到 疾 病 进 展 无 法 耐 受 治 疗 或 研 究 人 员 确 定 患 者 不 再 获 得 临 床 效 益 为 止 化 疗 组 总 共 有 171 例 患 者 接 受 了 培 美 曲 塞 5 mg/m 2 (n=99) 或 多 西 他 赛 75 mg/m 2 (n=72), 通 过 静 脉 输 注 给 药, 每 隔 三 周 一 次, 直 到 记 录 到 疾 病 进 展 无 法 耐 受 治 疗 或 研 究 人 员 确 定 患 者 不 再 获 得 临 床 效 益 为 止 化 疗 组 患 者 均 接 受 培 美 曲 塞, 除 非 在 一 线 或 维 持 性 治 疗 中 已 经 接 受 了 培 美 曲 塞 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 和 接 受 化 疗 治 疗 的 患 者 的 中 位 研 究 治 疗 持 续 时 间 分 别 为 7.1 个 月 和 2.8 个 月 64 例 (37.2%) 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 和 4 例 (23.4%) 化 疗 组 患 者 报 告 了 严 重 不 良 反 应 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 报 告 的 最 常 见 严 重 不 良 反 应 为 肺 炎 (4.1%) 肺 栓 塞 (3.5%) 呼 吸 困 难 (2.3%) 和 间 质 性 肺 病 (ILD;2.9%) 有 9 例 (5%) 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 出 现 了 致 死 性 不 良 反 应, 包 括 : 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 症 心 律 不 齐 呼 吸 困 难 肺 炎 非 感 染 性 肺 炎 肺 栓 塞 ILD 呼 吸 衰 竭 和 脓 毒 血 症 ** 此 外, 现 行 欧 盟 说 明 书 中 还 报 告 了, 导 致 中 断 给 药 的 最 常 见 的 不 良 反 应 为 中 性 粒 细 胞 减 少 症 (8%) 转 氨 酶 升 高 (8%) 恶 心 (5%) 和 呕 吐 (3%) 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 中,16% 的 患 者 因 不 良 反 应 而 需 要 减 少 剂 量 导 致 克 唑 替 尼 胶 囊 减 量 的 最 常 见 不 良 反 应 有 ALT 升 高 (7.6%), 还 包 括 一 些 同 时 伴 随 AST 升 高 QTc 间 期 延 长 (2.9%) 和 中 性 粒 细 胞 减 少 (2.3%) 的 患 者 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 中, 因 不 良 反 应 而 停 止 治 疗 的 比 例 为 17.% 因 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 而 停 止 治 疗 的 患 者 最 常 见 不 良 反 应 为 ILD(1.7%) ALT 和 AST 升 高 (1.2%) 呼 吸 困 难 (1.2%) 和 肺 栓 塞 (1.2%) 表 3 和 表 4 汇 总 了 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 常 见 不 良 反 应 和 实 验 室 检 查 异 常 第 4 页 共 21 页

5 表 3. 研 究 A8817 中 报 告 的 克 唑 替 尼 胶 囊 组 高 于 化 疗 组 的 不 良 反 应 发 生 率 ( 对 于 所 有 级 别, 高 5%, 不 良 反 应 神 经 系 统 异 常 头 晕 a 味 觉 障 碍 晕 厥 眼 部 异 常 b 视 觉 异 常 心 脏 异 常 心 电 图 QT 延 长 c 心 动 过 缓 实 验 室 检 查 或 对 于 3/4 级, 高 2%) 所 有 级 别 (%) 克 唑 替 尼 组 (N=172) 3/4 级 (%) 1 3 化 疗 组 ( 培 美 曲 塞 或 多 西 他 赛 ) 所 有 级 别 (%) 8 9 (N=171) 3/4 级 体 重 下 降 胃 肠 道 异 常 呕 吐 恶 心 腹 泻 便 秘 消 化 不 良 感 染 和 侵 染 上 呼 吸 道 感 染 呼 吸 道 胸 部 及 纵 隔 异 常 肺 栓 塞 e 全 身 性 疾 病 及 给 药 部 位 各 种 反 应 水 肿 f a 头 晕 ( 平 衡 障 碍 头 晕 体 位 性 头 晕 ) d b 视 觉 异 常 ( 复 视 畏 光 闪 光 幻 觉 视 物 模 糊 视 敏 度 降 低 视 觉 损 害 玻 璃 体 飞 蚊 症 ) c 心 动 过 缓 ( 心 动 过 缓 窦 性 心 动 过 缓 ) d 上 呼 吸 道 感 染 ( 喉 炎 鼻 咽 炎 咽 炎 鼻 炎 上 呼 吸 道 感 染 ) e 肺 栓 塞 ( 肺 动 脉 血 栓 形 成 肺 栓 塞 ) f 水 肿 ( 面 部 水 肿 全 身 水 肿 局 部 肿 胀 局 部 水 肿 水 肿 外 周 水 肿 眼 周 水 肿 ) (%) 1 1 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 中, 总 体 发 生 率 在 1% 和 3% 之 间 的 其 他 不 良 反 应 包 括 食 欲 减 退 (27%) 疲 乏 (27%) 神 经 病 变 (19%; 感 觉 迟 钝 步 态 障 碍 感 觉 减 退 肌 无 力 神 经 痛 周 围 神 经 病 变 感 觉 错 乱 外 周 感 觉 神 经 病 变 多 发 性 神 经 病 皮 肤 烧 灼 感 ) 皮 疹 (9%) ILD(4%; 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 症 ILD 非 感 染 性 肺 炎 ) 肾 囊 肿 (4%) 和 肝 功 能 衰 竭 (1%) 第 5 页 共 21 页

6 表 4. 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 治 疗 后 出 现 的 3 级 或 4 级 实 验 室 检 查 结 果 异 常 汇 总 ( 发 生 率 4%) 实 验 室 检 查 异 常 克 唑 替 尼 组 化 疗 组 任 何 级 别 3/4 级 任 何 级 别 3/4 级 血 液 学 中 性 粒 细 胞 减 少 49% 12% 28% 12% 淋 巴 细 胞 减 少 51% 9% 6% 25% 血 生 化 ALT 升 高 76% 17% 38% 4% AST 升 高 61% 9% 33% % 低 钾 血 症 18% 4% 1% 1% 低 磷 血 症 28% 5% 25% 6% 现 行 欧 盟 说 明 书 ** 还 报 告 了 以 下 A8817 研 究 中 的 不 良 反 应 : 胃 肠 道 穿 孔 (1%)- 不 常 见 ( 1/1 至 < 1/1); 血 碱 性 磷 酸 酶 升 高 (8%)- 常 见 ( 1/1 至 < 1/1) A8817 研 究 中 中 国 受 试 者 的 安 全 性 信 息 ( 数 据 截 至 212 年 3 月 3 日 ) 研 究 A8817 中,29 例 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 ( 经 Vysis ALK Break-Apart FISH 检 测 鉴 定 ) 中 国 ( 包 括 中 国 大 陆 台 湾 和 香 港 ) 患 者 被 随 机 分 配 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 (12 例, 口 服 25 mg, 每 日 两 次 ) 或 化 疗 (17 例 ) 截 至 212 年 3 月 3 日,1 例 患 者 (9 例 接 受 克 唑 替 尼 治 疗,1 例 化 疗 ) 仍 在 研 究 中 在 此 小 群 体 中, 未 有 非 预 期 安 全 性 相 关 发 现 1 例 接 受 克 唑 替 尼 患 者 和 3 例 化 疗 患 者 因 治 疗 相 关 的 不 良 事 件 而 永 久 停 药 最 常 见 严 重 不 良 反 应 ( 3%) 包 括 腹 泻 (67%) 呕 吐 (67%) 视 觉 异 常 *(5%) 中 性 粒 细 胞 减 少 *(5%) 转 氨 酶 升 高 *(42%) 恶 心 (33%) 咳 嗽 *(33%) 晕 眩 *(33%) 贫 血 *(33%) 口 腔 炎 *(33%) 低 蛋 白 血 症 (33%) 和 白 细 胞 降 低 (33%) 第 6 页 共 21 页

7 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 - 研 究 A8815 研 究 A8815 中 的 安 全 性 分 析 人 群 包 括 在 临 床 试 验 中 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 934 例 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 他 们 的 中 位 治 疗 持 续 时 间 为 23 周 分 别 有 23% 和 12% 的 患 者 因 治 疗 相 关 不 良 事 件 而 中 断 用 药 和 减 量 因 治 疗 相 关 不 良 事 件 而 导 致 永 久 停 药 的 比 例 为 5% 最 常 见 的 不 良 反 应 ( 25%) 包 括 视 觉 异 常 (55%) 恶 心 (51%) 呕 吐 (46%) 腹 泻 (46%) 水 肿 (39%) 便 秘 (38%) 和 疲 乏 (26%) 此 外, 现 行 欧 盟 说 明 书 ** 还 报 告 了 以 下 不 良 反 应 : 研 究 A8815 中 最 常 见 的 3 级 或 4 级 不 良 反 应 (> 3%) 为 中 性 粒 细 胞 减 少 症 转 氨 酶 升 高 和 便 秘 A8815 研 究 中 中 国 受 试 者 的 安 全 性 信 息 ( 数 据 截 至 213 年 11 月 3 日 ) 研 究 A8815 中 的 安 全 性 分 析 人 群 包 括 234 例 来 自 中 国 ( 包 括 中 国 大 陆 台 湾 和 香 港 ) 的 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 ( 经 任 一 种 ALK 诊 断 检 测 鉴 定 ) 患 者, 在 临 床 试 验 中 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 ( 口 服 25 mg, 每 日 两 次 至 截 止 日 期,64 例 患 者 (27.4%) 仍 在 研 究 中 他 们 的 中 位 治 疗 持 续 时 间 为 42.1 周 分 别 有 19.2% 和 1.3% 的 患 者 因 治 疗 相 关 不 良 事 件 而 中 断 用 药 和 减 量 因 治 疗 相 关 不 良 事 件 而 导 致 永 久 停 药 的 比 例 为 5.1% 最 常 见 严 重 不 良 反 应 ( 3%) 包 括 转 氨 酶 升 高 *(55%) 呕 吐 (54%) 视 觉 异 常 *(5%) 便 秘 (45%) 腹 泻 (44%) 恶 心 (37%) 白 细 胞 减 少 症 *(34%) 食 欲 减 退 (34%) 水 肿 *(32%) * 群 集 项 ( 因 某 些 特 定 医 学 概 念 或 情 况 的 频 率 可 能 因 依 赖 单 一 MedDRA 首 选 术 语 而 低 估, 一 些 不 良 事 件 采 用 美 国 群 集 项 分 析 ) 在 晚 期 肿 瘤 患 者 中 进 行 的 1 期 安 全 性 药 代 动 力 学 和 药 效 学 研 究 A8811 如 现 行 欧 盟 说 明 书 ** 所 指, 研 究 A8811 中 安 全 性 分 析 人 群 包 括 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 的 149 位 患 者 他 们 的 中 位 治 疗 持 续 时 间 为 43 周 研 究 A8811 中 最 常 见 的 不 良 反 应 ( 25%) 包 括 恶 心 视 觉 异 常 腹 泻 呕 吐 水 肿 便 秘 眩 晕 疲 劳 和 食 欲 减 退 特 定 药 物 不 良 反 应 描 述 视 觉 异 常 在 临 床 试 验 中 (n=1225),691 例 (56%) 患 者 出 现 了 视 觉 异 常, 最 常 见 的 有 视 觉 损 害 闪 光 幻 觉 视 物 模 糊 或 玻 璃 体 飞 蚊 症 大 多 数 (99%) 患 者 都 出 现 了 1 级 或 2 级 视 觉 不 良 反 应 在 临 床 研 究 中,1 例 患 者 出 现 了 3 级 治 疗 相 关 视 觉 异 常 此 外, 现 行 欧 盟 说 明 书 ** 还 报 告 了 以 下 不 良 反 应 : 在 研 究 A8817 研 究 A8811 和 研 究 A8815 中, 分 别 有 13 例 (6%) 99 例 (66%) 和 513 例 (55%) 患 者 在 治 疗 期 间 出 现 全 因 果 关 系 视 觉 异 常, 最 常 见 的 有 视 觉 损 害 闪 光 幻 觉 视 物 模 糊 和 玻 璃 体 飞 蚊 症 研 究 A8817 A8811 和 A8815 分 别 报 告 该 事 件 为 轻 度 (96%) 中 度 (3%) 和 重 度 (< 1%), 中 位 发 生 时 间 分 别 为 5 天 15 天 和 7 天 研 究 A8817 A8811 和 研 究 A8815 分 别 有 例 1 例 和 4 例 患 者 出 现 暂 时 中 断 治 疗 的 情 况 研 究 A8817 和 研 究 A8815 各 有 1 例 患 者 因 视 觉 异 常 减 少 剂 量 研 究 A8817 A8811 和 A8815 均 无 患 者 因 视 觉 异 常 需 要 永 久 停 止 克 唑 替 尼 治 疗 如 果 视 觉 异 常 持 续 出 现 或 加 剧, 应 考 虑 进 行 眼 科 检 查 ( 见 注 意 事 项 ) 根 据 视 觉 症 状 评 估 问 卷 (Visual Symptom Assessment Questionnaire,VSAQ-ALK), 研 究 A8817 中 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 报 告 的 视 觉 障 碍 发 生 率 高 于 化 疗 组 患 者 视 觉 异 常 一 般 在 用 药 的 第 一 周 内 开 始 出 现 研 究 A8817 中 的 大 多 数 克 唑 替 尼 胶 囊 组 患 者 (>5%) 报 告 了 视 觉 障 碍 ; 根 据 在 患 者 第 7 页 共 21 页

8 问 卷 中 获 得 的 结 果, 这 些 视 觉 障 碍 的 发 生 率 为 每 周 4-7 天, 最 长 持 续 1 分 钟, 对 日 常 生 活 有 轻 微 影 响 或 没 有 影 响 ( 评 分 为 -3 分, 最 高 分 为 1 分 ) 神 经 病 变 在 1225 例 患 者 中, 有 235 例 (19%) 出 现 了 神 经 病 变, 最 常 见 的 实 际 上 为 感 觉 神 经 病 变 大 多 数 事 件 (95%) 的 严 重 程 度 为 1 级 或 2 级 现 行 欧 盟 说 明 书 还 报 告, 味 觉 障 碍 也 是 这 些 研 究 报 告 的 很 常 见 的 不 良 事 件, 严 重 程 度 主 要 为 1 级 肾 囊 肿 在 研 究 A8817 中, 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 组 和 化 疗 组 患 者 中 分 别 有 7 例 (4%) 和 1 例 (1%) 出 现 肾 囊 肿 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 出 现 的 大 部 分 肾 囊 肿 为 复 杂 性 肾 囊 肿 观 察 到 局 部 囊 性 侵 及 肾 脏, 在 某 些 病 例 中 影 像 特 征 表 明 脓 肿 形 成 但 是, 在 临 床 试 验 中 微 生 物 检 测 均 未 确 认 肾 脓 肿 此 外, 现 行 欧 盟 说 明 书 还 报 告 对 于 出 现 肾 囊 肿 的 患 者, 应 考 虑 通 过 影 像 学 检 查 和 尿 液 分 析 进 行 定 期 监 测 肝 毒 性 目 前 已 发 生 药 物 引 起 的 致 命 性 肝 毒 性, 见 于 临 床 研 究 中 少 于 1% 的 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 临 床 研 究 中 少 于 1% 的 患 者 观 察 到 ALT 升 高 > 3 倍 ULN 同 时 伴 有 总 胆 红 素 > 2 倍 ULN 而 碱 性 磷 酸 酶 未 升 高 在 研 究 A8817 中, 克 唑 替 尼 治 疗 组 中 有 17% 的 患 者 观 察 到 3 级 或 4 级 ALT 升 高, 而 化 疗 组 中 这 一 比 例 为 4% 在 研 究 A8811 和 研 究 A8815 中, 分 别 有 7% 和 8% 的 患 者 出 现 3 级 或 4 级 ALT 升 高 转 氨 酶 (ALT AST) 升 高 通 常 发 生 在 治 疗 的 前 2 个 月 在 研 究 A8811 研 究 A8815 和 研 究 A8817 中,1 级 或 2 级 转 氨 酶 升 高 的 中 位 发 生 时 间 为 22 至 26 天 3 级 或 4 级 转 氨 酶 升 高 的 中 位 发 生 时 间 为 3 至 43 天 3 级 和 4 级 升 高 通 常 在 中 断 给 药 后 可 以 恢 复 研 究 A8817 中,8% 的 患 者 出 现 减 少 剂 量 相 关 的 转 氨 酶 升 高, 而 研 究 A8811 和 研 究 A8815 中 这 一 比 例 为 3% 参 与 研 究 A8817 研 究 A8811 和 研 究 A8815 的 患 者 中 分 别 有 2 例 (1%) 1 例 (< 1%) 和 5 例 (< 1%) 需 永 久 停 用 本 品 治 疗 严 重 肝 损 害 患 者 不 应 使 用 本 品 ( 见 禁 忌 ) 治 疗 的 头 2 个 月, 每 周 执 行 一 次 肝 功 能 检 查 ( 包 括 ALT AST 和 总 胆 红 素 ) 监 测, 之 后 每 月 例 行 及 在 出 现 临 床 指 征 时 执 行 一 次, 对 于 2 3 或 4 级 升 高, 则 需 要 更 加 频 繁 地 重 复 检 查 应 根 据 用 法 用 量 和 注 意 事 项 的 建 议 对 患 者 进 行 肝 毒 性 监 测 和 管 理 胃 肠 道 影 响 恶 心 腹 泻 呕 吐 和 便 秘 是 最 常 报 告 的 胃 肠 道 事 件 恶 心 和 呕 吐 的 中 位 发 生 时 间 为 2 至 3 天 大 多 数 事 件 都 为 轻 度 至 中 度, 且 在 治 疗 3 至 4 周 后 发 生 频 率 下 降 支 持 性 治 疗 应 包 括 使 用 止 吐 药 腹 泻 和 便 秘 的 严 重 程 度 主 要 为 轻 度 至 中 度 腹 泻 和 便 秘 的 支 持 性 治 疗 应 分 别 包 括 使 用 常 用 止 泻 药 和 通 便 药 在 使 用 克 唑 替 尼 的 临 床 研 究 中 有 胃 肠 道 穿 孔 事 件 的 报 告 在 克 唑 替 尼 胶 囊 上 市 后 使 用 过 程 中, 有 胃 肠 道 穿 孔 致 命 性 病 例 的 报 告 ( 见 注 意 事 项 ) 第 8 页 共 21 页

9 QT 间 期 延 长 在 研 究 A8817 和 研 究 A8815 中, 第 1 疗 程 第 1 天 和 第 2 疗 程 第 1 天 QTcF( 按 Fridericia 法 调 整 的 QT) 较 基 线 值 的 平 均 变 化 分 别 为 8.3 ms 和 8.7 ms(qtcf 的 双 侧 9% CI 的 上 限 分 别 为 13.1 ms 和 1.2 ms, 均 小 于 15 ms, 因 此 QTc 变 化 产 生 临 床 影 响 是 不 大 可 能 的 ) 研 究 A8817 和 A8815 中, 分 别 有 5 例 (3.4%) 和 1 例 (1.1%) 患 者 记 录 到 QTcF 5 ms, 且 这 两 项 研 究 中 QTcF 较 基 线 最 高 增 加 值 6 ms 的 患 者 分 别 为 9 例 (6.3%) 和 38 例 (4.3%) 研 究 A8817 报 告 了 6 例 (3.5%) 出 现 全 因 果 关 系 3 级 或 4 级 心 电 图 QT 间 期 延 长 的 患 者 ( 见 注 意 事 项 和 药 代 动 力 学 ) QT 间 期 延 长 可 导 致 心 律 失 常, 是 导 致 猝 死 的 一 个 风 险 因 素 QT 间 期 延 长 的 临 床 表 现 主 要 为 心 动 过 缓 眩 晕 和 晕 厥 电 解 质 紊 乱 脱 水 和 心 动 过 缓 可 进 一 步 增 加 QTc 间 期 延 长 的 风 险, 因 此, 建 议 具 有 胃 肠 道 毒 性 的 患 者 定 期 监 测 ECG 和 电 解 质 水 平 ( 见 注 意 事 项 ) 心 动 过 缓 研 究 A8817 研 究 A8811 和 研 究 A8815 中, 分 别 有 8 例 (5%) 13 例 (9%) 和 18 例 (1%) 患 者 报 告 在 治 疗 期 出 现 全 因 果 关 系 心 动 过 缓 研 究 A8817 A8811 和 A8815 的 和 89 例 患 者 中, 分 别 有 19 (11%) 26 (18%) 和 9 (1%) 例 患 者 的 心 率 <5 bpm 如 要 合 并 使 用 可 引 起 心 动 过 缓 的 药 物, 应 进 行 仔 细 评 估 出 现 症 状 性 心 动 过 缓 的 患 者 应 按 照 剂 量 调 整 及 注 意 事 项 章 节 中 的 建 议 进 行 管 理 ( 见 用 法 用 量 和 注 意 事 项 ) 中 性 粒 细 胞 减 少 症 和 白 细 胞 减 少 症 第 9 页 共 21 页

10 研 究 A8817 研 究 A8811 和 研 究 A8815 中, 分 别 有 13% 6% 和 11% 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 的 患 者 出 现 3 级 或 4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 各 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 中 位 发 生 时 间 分 别 为 和 47 天, 3 级 或 4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 中 位 发 生 时 间 分 别 为 和 64 天 研 究 A8817 研 究 A8811 和 研 究 A8815 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 的 患 者 中, 分 别 有 2% 1% 和 3% 因 中 性 粒 细 胞 减 少 症 导 致 减 少 剂 量 研 究 A8815 中 < 1% 的 患 者 因 中 性 粒 细 胞 减 少 症 需 永 久 停 用 本 品 治 疗 研 究 A8811 和 研 究 A8817 中 未 出 现 因 中 性 粒 细 胞 减 少 症 而 永 久 停 药 的 情 况 克 唑 替 尼 的 临 床 研 究 中 出 现 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 患 者 少 于 1% 研 究 A8817 和 研 究 A8815 中, 各 有 2% 的 患 者 出 现 3 级 或 4 级 白 细 胞 减 少 症 ; 研 究 A8811 中 这 类 患 者 的 比 例 为 < 1% 研 究 A8817 研 究 A8811 和 研 究 A8815 中, 各 级 白 细 胞 减 少 症 的 中 位 发 生 时 间 分 别 为 和 43 天 ;3 级 或 4 级 白 细 胞 减 少 症 的 中 位 发 生 时 间 分 别 为 和 75 天 研 究 A8817 和 研 究 A8815 中, 导 致 减 少 剂 量 的 白 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 为 < 1% 研 究 A8811 未 出 现 因 白 细 胞 减 少 症 而 减 少 剂 量 的 情 况 研 究 A8817 研 究 A8811 和 研 究 A8815 均 无 患 者 因 白 细 胞 减 少 症 而 永 久 停 药 研 究 A8817 中, 患 者 发 生 白 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 3 级 或 4 级 减 少 的 频 率 分 别 为 5% 和 13% 研 究 A8811 中, 患 者 发 生 白 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 3 级 或 4 级 减 少 的 频 率 分 别 为 < 3% 和 8% 研 究 A8815 中, 患 者 发 生 白 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 3 级 或 4 级 减 少 的 频 率 分 别 为 < 3% 和 8% 应 在 每 月 和 出 现 临 床 指 征 时 监 测 包 括 白 细 胞 分 类 计 数 的 全 血 细 胞 计 数, 如 果 出 现 3 级 或 4 级 异 常 或 出 现 发 热 或 感 染, 应 更 加 频 繁 地 重 复 检 查 对 于 出 现 血 液 学 实 验 室 检 查 异 常 的 患 者, 请 参 见 用 法 用 量 ** 需 要 特 别 说 明 的 是, 由 于 不 同 审 评 机 构 (FDA 以 及 EMA) 所 选 择 统 计 数 据 的 计 算 方 式 不 同, 因 此 美 国 说 明 书 与 欧 盟 说 明 书 中 的 数 据 也 显 示 有 些 许 差 异 禁 忌 禁 用 于 对 克 唑 替 尼 或 本 品 中 任 一 成 分 ( 见 成 分 - 辅 料 名 称 ) 过 敏 的 患 者 禁 用 于 严 重 肝 损 害 患 者 ( 见 注 意 事 项 ) 注 意 事 项 ALK 阳 性 情 况 的 评 估 对 患 者 是 否 为 ALK 阳 性 进 行 评 估 时, 必 须 选 择 经 充 分 验 证 且 可 靠 的 方 法, 避 免 出 现 假 阴 性 或 假 阳 性 结 果 肝 毒 性 在 三 项 主 要 临 床 试 验 中, 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 1225 例 患 者 中 有 2 例 (.2%) 发 生 了 药 物 引 起 的 致 命 性 肝 毒 性 反 应 7 例 患 者 (.6%) 出 现 了 ALT 升 高 大 于 正 常 值 上 限 3 倍 同 时 总 胆 红 素 升 高 大 于 正 常 值 上 限 2 倍 而 碱 性 磷 酸 酶 正 常 此 外,19 例 患 者 (9.2%) 的 ALT 升 高 大 于 正 常 值 上 限 五 倍 8 例 患 者 (.7%) 因 转 氨 酶 升 高 而 需 要 永 久 停 药 这 些 实 验 室 结 果 通 常 没 有 症 状, 且 一 般 在 中 断 给 药 后 可 以 恢 复 转 氨 酶 升 高 通 常 发 生 在 治 疗 的 前 2 个 月 内 肝 功 能 检 查 包 括 ALT AST 和 总 胆 红 素, 在 治 疗 开 始 的 最 初 两 个 月 应 每 周 检 测 一 次, 之 后 每 月 检 测 一 次, 并 且 根 据 临 床 状 况 对 转 氨 酶 水 平 升 高 的 患 者 更 频 繁 地 进 行 重 复 检 测 转 氨 酶 碱 性 磷 酸 酶 或 总 胆 红 素 第 1 页 共 21 页

11 升 高 水 平 根 据 表 2 的 说 明 进 行 临 时 暂 停 给 药 减 量 或 永 久 停 药 ( 见 用 法 用 量 和 不 良 反 应 ) 此 外, 欧 盟 说 明 书 ** 还 报 告 了 下 列 注 意 事 项 : 随 机 研 究 A8817 中, 克 唑 替 尼 治 疗 组 中 有 17% 的 患 者 观 察 到 3 级 或 4 级 ALT 升 高, 而 化 疗 组 中 这 一 比 例 为 4% 研 究 A8811 中 有 7% 的 患 者 观 察 到 3 级 或 4 级 ALT 升 高, 而 研 究 A8815 中 有 8% 的 患 者 观 察 到 该 情 况 中 断 给 药 后, 通 常 3 级 和 4 级 升 高 均 可 恢 复 随 机 研 究 A8817 中 的 2 例 患 者 (1%) 研 究 A8811 的 1 例 患 者 (< 1%) 以 及 研 究 A8815 的 5 例 患 者 (< 1%) 需 永 久 性 停 止 治 疗 间 质 性 肺 病 ( 非 感 染 性 肺 炎 ) 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 可 能 出 现 严 重 的 危 及 生 命 或 致 命 性 间 质 性 肺 病 (ILD)/ 非 感 染 性 肺 炎 在 临 床 试 验 A8817, A8811 和 A8815 中 (n=1225),31 例 (2.5%) 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 出 现 了 不 同 级 别 的 ILD,11 例 (.9%) 患 者 出 现 了 3 级 或 4 级 ILD 6 例 (.5%) 患 者 出 现 了 致 命 事 件 这 些 事 件 通 常 发 生 在 开 始 治 疗 后 的 最 初 2 个 月 内 欧 盟 说 明 书 ** 还 指 出 : 鉴 别 诊 断 间 质 性 肺 病 样 疾 病 时 ( 如 : 非 感 染 性 肺 炎 放 射 性 肺 炎 过 敏 性 肺 炎 间 质 性 肺 炎 肺 纤 维 化 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 [ARDS] 肺 泡 炎 肺 浸 润 肺 炎 肺 水 肿 慢 性 阻 塞 性 肺 病 胸 腔 积 液 吸 入 性 肺 炎 支 气 管 炎 闭 塞 性 细 支 气 管 炎 和 支 气 管 扩 张 ) 应 考 虑 药 物 诱 导 的 间 质 性 肺 病 / 肺 炎 应 密 切 监 测 患 者 ILD/ 非 感 染 性 肺 炎 的 肺 部 症 状 指 标 并 排 除 其 他 潜 在 原 因 引 起 的 ILD/ 非 感 染 性 肺 炎 一 旦 患 者 出 现 治 疗 相 关 的 ILD/ 非 感 染 性 肺 炎, 应 永 久 停 止 克 唑 替 尼 的 治 疗 ( 参 见 用 法 用 量 及 不 良 反 应 ) QT 间 期 延 长 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 可 能 出 现 QTc 间 期 延 长 ( 见 用 法 用 量 和 药 代 动 力 学 ), 可 导 致 室 性 心 动 过 速 ( 如 : 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 ) 或 猝 死 的 风 险 增 加 在 临 床 试 验 中 (n=1225),34 例 (2.7%) 患 者 出 现 QTc 间 期 延 长 ( 所 有 级 别 ),17 例 (1.4%) 患 者 在 至 少 2 个 单 独 的 ECG 出 现 QTc 大 于 5 ms 先 天 性 长 QT 综 合 征 患 者 应 避 免 服 用 克 唑 替 尼 胶 囊 对 于 充 血 性 心 力 衰 竭 缓 慢 性 心 律 失 常 和 电 解 质 异 常 患 者, 以 及 正 在 服 用 抗 心 律 失 常 药 物 或 其 它 已 知 可 致 QT 间 期 延 长 药 物 的 患 者, 使 用 本 品 治 疗 时 应 定 期 监 测 其 心 电 图 电 解 质 和 肾 功 能 服 用 本 品 时, 应 尽 可 能 在 第 一 次 给 药 前 密 切 监 测 ECG 和 电 解 质 ( 如 : 血 钙 镁 钾 ), 并 建 议 定 期 监 测 ECG 和 电 解 质, 尤 其 是 在 开 始 治 疗 时 出 现 呕 吐 腹 泻 脱 水 或 肾 功 能 损 害 情 况 时 QTc 大 于 5 ms 或 与 基 线 相 比 的 变 化 大 于 或 等 于 6 ms 并 伴 有 尖 端 扭 转 型 室 速 多 形 性 室 性 心 动 过 速 或 严 重 心 律 失 常 症 状 / 体 征 的 患 者 应 永 久 停 用 克 唑 替 尼 胶 囊 必 须 立 即 咨 询 心 内 科 医 生 的 建 议 在 至 少 2 个 单 独 的 ECG 上 QTc 大 于 5 ms 的 患 者 应 暂 停 使 用 克 唑 替 尼 胶 囊, 直 到 恢 复 至 QTc 小 于 或 等 于 48 ms, 然 后 继 续 按 表 2 中 描 述 的 减 少 剂 量 ( 参 见 用 法 用 量 和 药 代 动 力 学 ) 心 动 过 缓 欧 盟 说 明 书 ** 中, 临 床 研 究 报 告 了 5% 至 1% 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 的 患 者 在 治 疗 期 间 出 现 全 因 果 关 系 心 动 过 缓 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 可 能 会 出 现 有 症 状 的 心 动 过 缓 ( 如 : 晕 厥 眩 晕 低 血 压 ) 在 不 同 的 临 床 试 验 里 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 的 1174 例 患 者 中, 出 现 心 动 过 缓 且 心 率 <5 次 / 分 的 比 例 为 11% 在 研 究 A8817 中,2.9% 接 受 XALKORI 胶 囊 治 疗 的 患 者 出 现 了 3 级 晕 厥, 接 受 化 疗 的 患 者 未 出 现 此 类 事 件 欧 盟 说 明 书 也 报 告 了, 直 到 开 始 治 疗 后 数 周, 克 唑 替 尼 才 对 心 率 下 降 产 生 全 面 影 响 尽 可 能 避 免 克 唑 替 尼 与 其 他 已 知 可 引 起 心 动 过 缓 的 药 物 ( 如 β- 受 体 阻 滞 剂 维 拉 帕 米 和 地 尔 硫 卓 之 类 的 非 二 氢 吡 啶 类 钙 通 道 阻 滞 剂 可 乐 定 和 地 高 辛 ) 同 时 使 用 应 定 期 监 测 心 率 和 血 压 如 果 出 现 不 会 危 及 生 命 的 症 状 性 心 动 过 缓, 暂 停 使 用 克 唑 替 尼 胶 囊 直 到 恢 复 为 无 症 状 性 心 动 过 缓 或 心 率 为 6 bpm 或 以 上, 重 新 评 估 合 并 用 药, 并 调 整 克 唑 替 尼 胶 囊 的 剂 量 如 果 克 唑 替 尼 胶 囊 引 起 危 及 生 命 的 心 动 过 缓, 应 永 久 停 用 本 药 ; 如 果 与 已 知 可 引 起 心 动 过 缓 或 低 血 压 的 合 并 用 药 有 关, 应 暂 停 使 用 克 唑 替 尼 胶 囊 直 到 恢 复 为 无 症 状 性 心 动 过 缓 或 心 率 为 6 bpm 或 以 上, 如 果 可 以 停 用 或 调 整 合 并 用 药 的 剂 量, 则 可 在 频 第 11 页 共 21 页

12 繁 监 测 下 继 续 使 用 克 唑 替 尼 胶 囊 25 mg, 每 日 一 次 ( 见 用 法 用 量 和 不 良 反 应 ) 胚 胎 毒 性 根 据 克 唑 替 尼 胶 囊 的 作 用 机 制, 妊 娠 妇 女 服 用 后 可 能 会 给 胎 儿 带 来 伤 害 在 大 鼠 非 临 床 研 究 中, 在 暴 露 量 约 等 于 人 体 临 床 推 荐 剂 量 (25 mg, 每 日 两 次 ) 时 克 唑 替 尼 胶 囊 具 有 胚 胎 毒 性 和 胎 儿 毒 性 目 前 尚 未 针 对 妊 娠 妇 女 服 用 克 唑 替 尼 胶 囊 进 行 充 分 且 良 好 对 照 的 研 究 若 在 妊 娠 期 间 服 用 克 唑 替 尼 胶 囊, 或 患 者 在 服 药 期 间 怀 孕, 则 应 告 知 其 该 药 对 胎 儿 的 潜 在 危 害 ( 见 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ) ALK 检 测 213 年 6 月 发 布 的 中 国 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 (ALK) 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 诊 断 专 家 共 识 (213 版 ) 中 国 表 皮 生 长 因 子 受 体 基 因 突 变 和 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 融 合 基 因 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 诊 断 治 疗 指 南 (213 版 ) 推 荐, 目 前 针 对 ALK 融 合 基 因 检 测 常 用 的 方 法 主 要 有 3 种 : 荧 光 原 位 杂 交 (FISH) 基 于 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 扩 增 基 础 上 的 技 术 和 针 对 融 合 蛋 白 表 达 的 免 疫 组 织 化 学 法 (IHC) 应 根 据 目 前 ALK 融 合 基 因 检 测 各 种 方 法 的 优 缺 点 临 床 样 本 的 特 点 和 实 验 室 的 条 件, 按 合 理 的 检 测 流 程, 选 择 合 适 的 检 测 方 法 在 选 择 使 用 克 唑 替 尼 治 疗 的 患 者 时, 必 须 由 受 过 培 训 的 专 业 技 术 人 员 采 用 经 充 分 验 证 过 的 检 测 方 法 诊 断 为 ALK 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 在 临 床 研 究 A8815 A8817 及 A88114 中 使 用 的 是 雅 培 贸 易 ( 上 海 ) 有 限 公 司 的 ALK 基 因 重 组 检 测 试 剂 盒 ( 荧 光 原 位 杂 交 法 )(Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit) 在 中 国, 罗 氏 诊 断 产 品 ( 上 海 ) 有 限 公 司 的 Ventana anti-alk 抗 体 诊 断 试 剂 盒 ( 免 疫 组 织 化 学 法 ) 雅 培 贸 易 ( 上 海 ) 有 限 公 司 的 ALK 基 因 重 组 检 测 试 剂 盒 ( 荧 光 原 位 杂 交 法 ) 及 厦 门 艾 德 生 物 医 药 科 技 有 限 公 司 的 EML4-ALK 融 合 基 因 检 测 试 剂 盒 ( 荧 光 PCR 法 ) 均 已 经 获 得 CFDA 批 准 用 于 ALK 融 合 基 因 的 检 测 此 外, 欧 盟 说 明 书 ** 中 还 报 告 了 以 下 注 意 事 项 : 中 性 粒 细 胞 减 少 症 和 白 细 胞 减 少 症 3 级 或 4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 是 克 唑 替 尼 临 床 研 究 ( 研 究 A8817 研 究 A8811 和 研 究 A8815) 报 告 的 很 常 见 的 不 良 事 件 (6%-13%) 3 级 或 4 级 白 细 胞 减 少 症 是 常 见 的 不 良 事 件 (2%)( 见 不 良 反 应 ) 克 唑 替 尼 的 临 床 研 究 中 出 现 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 患 者 少 于 1% 应 在 每 月 和 出 现 临 床 指 征 时 监 测 包 括 白 细 胞 分 类 计 数 的 全 血 细 胞 计 数, 如 果 出 现 3 级 或 4 级 异 常 或 出 现 发 热 或 感 染, 应 更 加 频 繁 地 重 复 检 查 ( 见 用 法 用 量 ) 胃 肠 道 穿 孔 在 使 用 克 唑 替 尼 的 临 床 研 究 中 有 胃 肠 道 穿 孔 事 件 的 报 告 在 赛 可 瑞 上 市 后 使 用 过 程 中, 有 胃 肠 道 穿 孔 致 命 性 病 例 的 报 告 ( 见 不 良 反 应 ) 有 胃 肠 道 穿 孔 风 险 ( 憩 室 炎 史 肿 瘤 转 移 至 胃 肠 道 合 并 使 用 有 确 定 的 胃 肠 道 穿 孔 风 险 的 药 物 ) 的 患 者 应 慎 用 克 唑 替 尼 出 现 胃 肠 道 穿 孔 的 患 者 应 停 用 克 唑 替 尼 应 告 知 患 者 胃 肠 道 穿 孔 的 最 初 体 征, 并 建 议 患 者 在 出 现 胃 肠 道 穿 孔 时 迅 速 就 医 视 觉 影 响 参 与 研 究 A8817 研 究 A8811 和 研 究 A8815 的 患 者 出 现 视 觉 异 常 如 果 视 觉 异 常 持 续 出 现 或 加 剧, 应 考 虑 进 行 眼 科 检 查 ( 如 : 视 敏 度 眼 底 检 查 和 裂 隙 灯 检 查 )( 见 不 良 反 应 ) 第 12 页 共 21 页

13 非 腺 癌 成 分 的 NSCLC 有 关 具 有 非 腺 癌 成 分 的 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 的 资 料 有 限 ** 需 要 特 别 说 明 的 是, 由 于 不 同 审 评 机 构 (FDA 以 及 EMA) 所 选 择 统 计 数 据 的 计 算 方 式 不 同, 因 此 美 国 说 明 书 与 欧 盟 说 明 书 中 的 数 据 也 显 示 有 些 许 差 异 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 孕 妇 基 于 克 唑 替 尼 胶 囊 的 作 用 机 制, 妊 娠 妇 女 服 用 可 能 会 给 胎 儿 带 来 伤 害 目 前 尚 无 对 妊 娠 妇 女 服 用 克 唑 替 尼 胶 囊 进 行 足 够 的 且 良 好 对 照 的 研 究 在 大 鼠 的 非 临 床 研 究 中, 在 暴 露 于 近 似 于 人 体 临 床 推 荐 剂 量 (25 mg, 每 日 两 次 ) 的 情 况 下 具 有 胚 胎 毒 性 和 胎 儿 毒 性 对 器 官 形 成 期 间 的 妊 娠 大 鼠 和 家 兔 给 予 克 唑 替 尼, 以 研 究 药 物 对 胚 胎 / 胎 儿 发 育 的 影 响 当 大 鼠 用 药 为 5 mg/kg/ 天 时 ( 根 据 曲 线 下 面 积, 大 约 为 推 荐 人 体 临 床 用 药 剂 量 的.6 倍 ), 出 现 着 床 后 流 产 增 加 当 大 鼠 用 药 剂 量 达 2 mg/kg/ 天 ( 根 据 曲 线 下 面 积, 大 约 为 推 荐 人 体 临 床 剂 量 时 的 2.7 倍 ) 或 家 兔 用 药 剂 量 达 6 mg/kg/ 天 ( 曲 线 下 面 积 约 为 推 荐 人 体 临 床 剂 量 时 的 1.6 倍 ) 时, 胚 胎 的 体 重 有 所 降 低, 但 未 出 现 致 畸 作 用 育 龄 妇 女 在 服 用 克 唑 替 尼 胶 囊 进 行 治 疗 时 应 尽 量 避 免 怀 孕 服 用 本 药 的 育 龄 妇 女 或 服 用 本 药 的 育 龄 妇 女 的 伴 侣, 在 治 疗 过 程 中 以 及 完 成 治 疗 至 少 9 天 内 应 采 取 适 当 的 方 法 进 行 避 孕 若 在 妊 娠 期 间 服 用 本 药, 或 患 者 或 其 伴 侣 在 用 药 期 间 怀 孕, 则 应 告 知 其 本 品 对 胎 儿 具 有 潜 在 危 害 哺 乳 期 妇 女 目 前 尚 不 明 确 克 唑 替 尼 及 其 代 谢 物 是 否 会 从 乳 汁 中 分 泌 由 于 多 数 药 物 通 常 都 会 从 乳 汁 中 分 泌, 以 及 婴 儿 若 暴 露 于 克 唑 替 尼 会 发 生 潜 在 的 严 重 不 良 反 应, 因 此, 决 定 哺 乳 期 妇 女 是 否 终 止 哺 乳 或 停 止 用 药 非 常 重 要 儿 童 用 药 目 前 尚 无 儿 科 患 者 使 用 克 唑 替 尼 胶 囊 的 有 效 性 和 安 全 性 数 据 研 究 发 现, 给 予 幼 鼠 克 唑 替 尼 15 mg/kg/ 天, 每 日 一 次, 连 续 28 天 后 ( 根 据 曲 线 下 面 积, 大 约 为 5.4 倍 的 推 荐 人 体 临 床 剂 量 ), 其 长 骨 生 长 过 程 中 骨 形 成 减 少 关 于 儿 科 患 者 的 其 他 潜 在 毒 性, 尚 未 在 幼 年 动 物 中 进 行 评 价 老 年 用 药 研 究 A8817 中 有 27 例 (16%) 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者 年 龄 为 65 岁 或 65 岁 以 上 ; 研 究 A8815 中 有 152 例 (16%) 为 65 岁 或 65 岁 以 上 ; 研 究 A8811 中 有 16 例 (13%) 为 65 岁 或 65 岁 以 上 未 见 这 些 患 者 与 年 轻 患 者 在 安 全 性 或 有 效 性 方 面 存 在 总 体 差 异 药 物 相 互 作 用 可 能 会 增 加 克 唑 替 尼 血 药 浓 度 的 药 物 克 唑 替 尼 与 CYP3A 强 抑 制 剂 合 用 可 能 会 导 致 克 唑 替 尼 血 药 浓 度 升 高 ( 参 见 药 代 动 力 学 ) 应 避 免 合 并 使 用 下 列 CYP3A 强 抑 制 剂 ( 包 括 但 不 仅 限 于 ): 阿 扎 那 韦 克 拉 霉 素 印 地 那 韦 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 奈 法 唑 酮 奈 非 那 韦 利 托 那 韦 沙 奎 那 韦 克 拉 霉 素 泰 利 霉 素 醋 竹 桃 霉 素 和 伏 立 康 唑 而 西 柚 或 西 柚 汁 也 可 能 会 增 加 克 唑 替 尼 的 血 药 浓 度, 应 避 免 同 时 食 用 与 中 度 CYP3A 抑 制 剂 合 并 用 药 时 应 谨 慎 第 13 页 共 21 页

14 可 能 会 降 低 克 唑 替 尼 血 药 浓 度 的 药 物 克 唑 替 尼 与 CYP3A 强 诱 导 剂 合 用 可 能 会 导 致 克 唑 替 尼 血 药 浓 度 降 低 ( 参 见 药 代 动 力 学 ) 应 避 免 合 并 使 用 下 列 CYP3A 强 诱 导 剂 ( 包 括 但 不 仅 限 于 ): 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 苯 妥 英 钠 利 福 平 利 福 布 丁 和 圣 约 翰 草 克 唑 替 尼 可 能 改 变 其 血 药 浓 度 的 药 物 克 唑 替 尼 在 体 内 或 体 外 均 可 抑 制 CYP3A( 参 见 药 代 动 力 学 ) 服 用 克 唑 替 尼 的 患 者 应 避 免 与 治 疗 指 数 较 窄 的 CYP3A 底 物 ( 包 括 但 不 限 于 阿 芬 太 尼 环 孢 霉 素 双 氢 麦 角 胺 麦 角 胺 芬 太 尼 匹 莫 齐 特 奎 尼 丁 西 罗 莫 司 和 他 克 莫 司 ) 合 并 使 用 如 果 服 用 克 唑 替 尼 胶 囊 的 患 者 需 要 合 并 使 用 这 些 治 疗 指 数 较 窄 的 CYP3A 底 物, 可 能 需 要 减 少 CYP3A 底 物 的 剂 量, 因 为 药 物 合 用 可 产 生 不 良 反 应 药 物 过 量 目 前 尚 无 已 知 的 克 唑 替 尼 胶 囊 药 物 过 量 的 病 例 目 前 尚 无 克 唑 替 尼 胶 囊 解 毒 剂 临 床 试 验 随 机 对 照 研 究 - 研 究 A8817 一 项 随 机 多 中 心 开 放 活 性 药 物 对 照 研 究 (A8817) 证 明 了 克 唑 替 尼 胶 囊 单 药 治 疗 347 例 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 疗 效 和 安 全 性 在 该 研 究 中, 患 者 之 前 接 受 过 一 种 含 铂 化 疗 方 案 的 治 疗 主 要 疗 效 结 果 为 经 独 立 影 像 学 评 价 (IRR) 确 定 的 无 进 展 生 存 期 (PFS) 其 他 疗 效 结 果 包 括 经 独 立 影 像 学 评 价 的 客 观 缓 解 率 (ORR) 和 总 生 存 期 (OS) 患 者 被 随 机 分 配 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 ( 口 服 25 mg, 每 日 两 次 )( n=173) 或 化 疗 (n=174) 化 疗 包 括 培 美 曲 塞 5 mg/m 2 ( 如 果 此 前 未 接 受 过 培 美 曲 塞 治 疗 ;n=99) 或 多 西 他 赛 75 mg/m 2 (n=72), 静 脉 给 药 (IV),21 天 为 一 个 治 疗 周 期 两 个 治 疗 组 的 患 者 都 继 续 治 疗 直 到 记 录 到 疾 病 进 展 无 法 耐 受 治 疗 或 研 究 人 员 确 定 患 者 不 再 有 临 床 获 益 为 止 随 机 分 组 按 ECOG 体 力 状 态 评 分 (-1,2) 脑 部 转 移 ( 存 在, 不 存 在 ) 和 先 前 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 治 疗 ( 是, 否 ) 进 行 分 层 在 随 机 分 组 之 前, 患 者 需 诊 断 确 认 为 ALK 阳 性 的 非 小 细 胞 肺 癌, 使 用 经 FDA 批 准 的 检 测 探 针 试 剂 盒 Vysis ALK Break-Apart FISH( 荧 光 原 位 杂 交 ) 鉴 定 总 体 研 究 人 群 的 人 口 统 计 学 特 征 为 :56% 为 女 性, 中 位 年 龄 为 5 岁, 基 线 ECOG 体 力 状 态 评 分 为 分 (39%) 或 1 分 (52%), 白 人 占 52%, 亚 洲 人 占 45%,4% 患 者 吸 烟,33% 患 者 有 吸 烟 史,63% 患 者 从 不 吸 烟 至 少 95% 的 患 者 疾 病 特 征 为 转 移 性, 至 少 93% 患 者 的 肿 瘤 组 织 类 型 为 腺 癌 第 14 页 共 21 页

15 研 究 A8817 结 果 证 明, 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 患 者, 其 无 进 展 生 存 期 显 著 改 善, 且 具 有 统 计 学 意 义 总 生 存 数 据 两 组 未 显 示 统 计 学 差 异, 因 最 初 被 随 机 分 配 到 化 疗 组 的 112 例 (64%) 患 者 在 疾 病 进 展 后 交 叉 接 受 了 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗, 不 能 排 除 交 叉 治 疗 对 于 结 果 的 影 响 且 目 前 总 生 存 数 据 尚 不 成 熟 疗 效 结 果 总 结 于 表 5 和 图 1 中 表 5. ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 - 疗 效 结 果 克 唑 替 尼 组 (N=173) 化 疗 组 (N=174) 无 进 展 生 存 期 ( 基 于 独 立 影 像 学 评 价 ) 事 件 数 (%) 1(58%) 127(73%) 疾 病 进 展 84(49%) 119(68%) 死 亡 16(9%) 8(5%) 中 值, 月 数 (95% CI) 7.7(6.,8.8) 3. a (2.6,4.3) HR(95% CI) b.49(.37,.64) P 值 总 生 存 期 c d <.1 事 件 数 (%) 49(28%) 47(27%) 中 值, 月 数 (95% CI) 2.3(18.1,NR) 22.8(18.6,NR) HR(95% CI) b 1.2(.68,1.54) P 值 c 肿 瘤 缓 解 率 ( 基 于 独 立 影 像 学 评 价 ) 客 观 缓 解 率 %(95% CI) 65%(58,72) 2%(14,26) CR,n(%) 1(.6%) PR,n(%) 112(65%) 34(2%) P 值 e.54 <.1 缓 解 持 续 时 间 中 值, 月 数 (95% CI) 7.4(6.1,9.7) 5.6(3.4,8.3) HR= 风 险 比 ;CI= 置 信 区 间 ;NR= 未 达 到 ;CR= 完 全 缓 解 ;PR= 部 分 缓 解 a b c d e 培 美 曲 塞 的 中 位 无 进 展 生 存 期 为 4.2 个 月 多 西 他 赛 的 中 位 无 进 展 生 存 期 为 2.6 个 月 基 于 Cox 比 例 风 险 分 层 分 析 基 于 分 层 对 数 秩 检 验 对 最 终 分 析 需 要 的 总 事 件 的 4% 进 行 的 中 期 总 生 存 期 分 析 基 于 分 层 Cochran-Mantel-Haenszel 检 验 第 15 页 共 21 页

16 图 1. 研 究 A8817 中 经 独 立 影 像 学 评 价 评 估 的 无 进 展 生 存 期 的 Kaplan-Meier 曲 线 A8817 研 究 中 中 国 受 试 者 的 疗 效 信 息 ( 数 据 截 至 212 年 3 月 3 日 ) 研 究 A8817 中,29 例 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 ( 经 Vysis ALK Break-Apart FISH 检 测 鉴 定 ) 中 国 ( 包 括 中 国 大 陆 台 湾 和 香 港 ) 患 者 被 随 机 分 配 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 (12 例, 口 服 25 mg, 每 日 两 次 ) 或 化 疗 (17 例 ) 其 疗 效 结 果 与 总 体 人 群 观 察 到 的 结 果 一 致 中 国 受 试 者 中, 随 机 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 和 化 疗 患 者 的 中 位 无 进 展 生 存 期 分 别 为 5.6 个 月 (95% CI: 2.9, 8.5) 和 1.5 个 月 (95% CI: 1.3, 4.) 风 险 比 率 为.7(95% CI:.1,.52),P 值 为.6( 单 侧, 基 于 分 层 对 数 秩 检 验 ) 分 析 时, 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 组 和 化 疗 组 分 别 有 8 例 (66.7%)(6 例 疾 病 进 展,2 例 死 亡 ) 和 15 例 (88.2%)(14 例 疾 病 进 展,1 例 死 亡 )PFS 事 件 数 ; 分 别 有 4 例 (33.3%) 和 例 (%) 仍 在 随 访 根 据 独 立 影 像 学 评 价, 与 化 疗 组 相 比, 克 唑 替 尼 胶 囊 也 显 著 提 高 客 观 缓 解 率,P 值 为.19( 双 侧 分 层 检 验 ) 随 机 分 配 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 和 化 疗 患 者 的 客 观 缓 解 率 分 别 为 75%(95% CI: 43%, 95%) 和 6%(95% CI:.1%, 29%), 中 位 缓 解 持 续 时 间 分 别 为 24.1 周 和 5.6 周 单 臂 研 究 - 研 究 A8815 和 研 究 A8811 两 项 多 国 家 单 臂 研 究 ( 研 究 A8815 和 研 究 A8811) 证 明 了 克 唑 替 尼 胶 囊 单 药 治 疗 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 的 安 全 性 和 抗 癌 活 性 两 项 研 究 的 主 要 结 果 均 为 研 究 人 员 根 据 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 (RECIST) 评 估 的 客 观 缓 解 率 两 项 研 究 中 患 者 均 口 服 25 mg 克 唑 替 尼 胶 囊, 每 日 两 次 在 研 究 A8815(n=934) 中,57% 为 女 性, 中 位 年 龄 为 52 岁, 基 线 ECOG 体 力 状 态 评 分 为 /1 分 ( 82%) 或 2/3 分 (18%), 白 人 占 52%, 亚 洲 人 占 44%,4% 患 者 吸 烟,3% 患 者 有 吸 烟 史,66% 患 者 从 不 吸 烟 92% 患 者 的 疾 病 特 征 为 转 移 性 ;94% 的 患 者 被 组 织 结 构 分 类 为 腺 癌 研 究 A8815 中 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗 的 934 例 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 中,765 例 经 Vysis ALK Break-Apart FISH( 荧 光 原 位 杂 交 ) 探 针 试 剂 盒 确 定 为 ALK 阳 性, 且 肿 瘤 缓 解 可 评 估 ; 人 口 统 计 学 特 征 与 该 研 究 的 总 体 人 群 相 似 他 们 的 中 位 治 疗 持 续 时 间 为 5.5 个 月 据 研 究 人 员 评 估, 有 8 第 16 页 共 21 页

17 例 患 者 完 全 缓 解,357 例 患 者 部 分 缓 解, 客 观 缓 解 率 为 48%(95% CI:44%,51%), 中 位 缓 解 持 续 时 间 为 11. 个 月 A8815 研 究 中 中 国 受 试 者 的 疗 效 信 息 ( 数 据 截 至 213 年 11 月 3 日 ) 研 究 A8815 中,29 例 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 ( 经 Vysis ALK Break-Apart FISH 检 测 鉴 定 ) 中 国 ( 包 括 中 国 大 陆 台 湾 和 香 港 ) 患 者 接 受 克 唑 替 尼 治 疗 ( 起 始 剂 量 25 mg, 每 日 两 次 ), 且 肿 瘤 缓 解 可 评 估 这 些 患 者 中, 有 2 例 患 者 完 全 缓 解,96 例 患 者 部 分 缓 解, 客 观 缓 解 率 为 47%(95% CI: 4%, 54%), 中 位 缓 解 持 续 时 间 为 36. 周 观 察 到 157 例 (75.1%)PFS 事 件 数 (131 例 疾 病 进 展,26 例 死 亡 ), 中 位 无 进 展 生 存 期 为 6.9 个 月 (95% CI: 5.5, 8.3), 仍 有 31 例 (14.8%) 患 者 在 随 访 在 研 究 A8811(n=119) 中,5% 为 女 性, 中 位 年 龄 为 51 岁, 基 线 ECOG 体 力 状 态 评 分 为 分 ( 35%) 或 1 分 (53%), 白 人 占 62%, 亚 洲 人 占 29%, 不 到 1% 的 患 者 吸 烟,27% 患 者 有 吸 烟 史,72% 患 者 从 不 吸 烟 96% 的 患 者 疾 病 特 征 为 转 移 性 ;98% 的 患 者 癌 症 组 织 结 构 分 类 为 腺 癌, 且 13% 患 者 既 往 未 因 疾 病 转 移 接 受 过 全 身 治 疗 在 研 究 A8811 中,119 例 ALK 阳 性 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 接 受 克 唑 替 尼 胶 囊 治 疗, 中 位 治 疗 持 续 时 间 为 32 周 根 据 研 究 人 员 的 评 估, 客 观 缓 解 率 为 61%(95% CI:52%,7%), 中 位 缓 解 持 续 时 间 为 11.1 个 月 尚 有 2 项 包 括 中 国 患 者 的 随 机 对 照 国 际 多 中 心 临 床 研 究 正 在 进 行 中 : 研 究 A88114 是 一 项 随 机 对 照 开 放 的 III 期 研 究, 比 较 了 以 25 mg BID 起 始 剂 量 口 服 克 唑 替 尼 与 培 美 曲 塞 / 顺 铂 或 培 美 曲 塞 / 卡 铂 化 疗 一 线 治 疗 晚 期 ALK 阳 性 非 鳞 状 NSCLC 的 安 全 有 效 性 计 划 入 组 334 例 患 者 以 1:1 比 例 随 机 分 配 至 A 组 ( 克 唑 替 尼 ) 或 B 组 ( 化 疗 : 培 美 曲 塞 / 顺 铂 或 培 美 曲 塞 / 卡 铂 ) 中 预 计 215 年 第 4 季 度 完 成 研 究 A88129 是 一 项 正 在 进 行 的 多 中 心 随 机 对 照 开 放 的 III 期 研 究, 在 既 往 未 经 治 疗 的 东 亚 ALK 阳 性 晚 期 非 鳞 状 NSCLC 患 者 中 比 较 了 克 唑 替 尼 与 化 疗 ( 即 培 美 曲 塞 / 顺 铂 或 培 美 曲 塞 / 卡 铂 ) 的 安 全 有 效 性 入 组 患 者 来 自 中 国 台 湾 香 港 泰 国 和 马 来 西 亚 计 划 入 组 2 例 患 者 按 1:1 比 例 随 机 分 配 至 A 组 ( 克 唑 替 尼 ) 或 B 组 ( 化 疗 : 培 美 曲 塞 / 顺 铂 或 培 美 曲 塞 / 卡 铂 ) 中 其 中,15 例 患 者 来 自 中 国, 而 其 余 5 例 患 者 来 自 其 他 亚 洲 国 家 预 计 215 年 第 4 季 度 完 成 本 品 是 按 照 有 条 件 批 准 程 序 获 准 注 册 上 市, 这 意 味 着 申 办 方 后 续 需 提 供 进 一 步 的 临 床 研 究 数 据 包 括 在 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 中 进 行 的 与 标 准 化 疗 比 较 的 随 机 对 照 研 究 结 果,CFDA 将 每 半 年 到 一 年 对 更 新 的 研 究 信 息 进 行 评 价, 并 将 必 要 的 更 新 信 息 纳 入 说 明 书 中 药 理 毒 理 药 理 作 用 克 唑 替 尼 是 一 种 酪 氨 酸 激 酶 受 体 抑 制 剂, 包 括 ALK 肝 细 胞 生 长 因 子 受 体 (HGFR,c-Met) ROS1(c-cos) 和 RON 易 位 可 促 使 ALK 基 因 引 起 致 癌 融 合 蛋 白 的 表 达 ALK 融 合 蛋 白 形 成 可 引 起 基 因 表 达 和 信 号 的 激 活 和 失 调, 进 而 促 使 表 达 这 些 蛋 白 的 肿 瘤 细 胞 增 殖 和 存 活 克 唑 替 尼 在 肿 瘤 细 胞 株 中 对 ALK ROS1 和 c-met 在 细 胞 水 平 检 测 的 磷 酸 化 具 有 浓 度 依 赖 性 抑 制 作 用, 对 表 达 EML4-ALK 或 NPM-ALK 融 合 蛋 白 或 c-met 的 异 种 移 植 荷 瘤 小 鼠 具 有 抗 肿 瘤 活 性 毒 理 研 究 第 17 页 共 21 页

18 遗 传 毒 性 : 克 唑 替 尼 体 外 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 微 核 试 验 人 淋 巴 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 和 大 鼠 体 内 骨 髓 微 核 试 验 结 果 均 为 阳 性,Ames 试 验 结 果 阴 性 生 殖 毒 性 : 克 唑 替 尼 未 开 展 特 定 动 物 试 验 评 价 其 对 生 育 力 的 影 响 大 鼠 重 复 给 药 毒 性 试 验 结 果 提 示 克 唑 替 尼 对 人 类 生 育 力 和 生 殖 功 能 具 有 潜 在 损 害 作 用 研 究 显 示, 大 鼠 持 续 给 药 28 天, 给 药 剂 量 为 >5 mg/kg/ 天 时 (AUC 约 为 推 荐 人 临 床 用 药 剂 量 的 1.7 倍 ), 雄 性 动 物 出 现 睾 丸 粗 线 期 精 母 细 胞 退 化 大 鼠 重 复 给 药 3 天,5 mg/kg/ 天 时 (AUC 约 为 推 荐 人 临 床 用 药 剂 量 1 倍 ), 雌 性 动 物 出 现 卵 泡 单 细 胞 坏 死 克 唑 替 尼 未 进 行 致 癌 性 试 验 研 究 药 代 动 力 学 吸 收 口 服 单 剂 量 克 唑 替 尼, 平 均 4~6 小 时 克 唑 替 尼 的 吸 收 达 到 峰 值 每 日 服 用 25 mg 克 唑 替 尼 两 次,15 天 内 可 达 到 并 保 持 稳 态 血 药 浓 度, 平 均 累 积 率 为 4.8 当 剂 量 超 出 每 日 两 次 每 次 2~3 mg 的 剂 量 范 围, 稳 态 系 统 药 物 暴 露 (Cmin 和 AUC) 的 增 加 略 高 于 剂 量 的 增 加 比 例 单 剂 量 口 服 给 药 25 mg 后, 克 唑 替 尼 的 平 均 绝 对 生 物 利 用 度 为 43%( 范 围 :32%~66%) 高 脂 膳 食 可 使 克 唑 替 尼 的 AUC inf 和 C max 降 低 约 14% 克 唑 替 尼 与 食 物 同 服 或 不 同 服 均 可 ( 参 见 用 法 用 量 ) 分 布 静 脉 注 射 5 mg 克 唑 替 尼, 药 物 几 何 平 均 分 布 容 积 (Vss) 为 1772 升, 说 明 药 物 自 血 浆 广 泛 分 布 至 组 织 内 在 体 外 克 唑 替 尼 与 人 体 血 浆 蛋 白 结 合 率 为 91%, 与 药 物 浓 度 无 关 体 外 研 究 表 明 克 唑 替 尼 为 P- 糖 蛋 白 (P-gp) 的 底 物 血 液 - 血 浆 浓 度 比 率 约 为 1 代 谢 参 与 克 唑 替 尼 代 谢 消 除 的 主 要 酶 是 CYP3A4/5 克 唑 替 尼 在 人 体 的 主 要 代 谢 途 径 是 哌 啶 环 氧 化 得 到 克 唑 替 尼 酰 胺 和 O- 脱 羟 产 物, 并 在 随 后 的 第 二 步 中 O- 脱 羟 产 物 形 成 共 轭 清 除 克 唑 替 尼 单 剂 量 给 药 后, 表 观 终 末 半 衰 期 为 42 小 时 健 康 志 愿 者 在 服 用 单 剂 量 25 mg 放 射 物 标 记 的 克 唑 替 尼 后, 在 其 粪 便 和 尿 液 中 分 别 发 现 给 药 剂 量 63% 和 22% 的 放 射 物 标 记 的 克 唑 替 尼 粪 便 与 尿 液 中 克 唑 替 尼 原 型 药 物 分 别 约 占 给 药 剂 量 53% 和 2.3% 克 唑 替 尼 25 mg 每 日 两 次 给 药 后 在 稳 态 时 的 平 均 表 观 清 除 率 (CL/F)( 6 升 / 小 时 ) 低 于 单 剂 量 25mg 口 服 给 药 后 的 (1 升 / 小 时 ), 可 能 归 因 于 克 唑 替 尼 多 次 给 药 后 CYP3A 的 自 动 抑 制 药 物 相 互 作 用 CYP3A 抑 制 剂 克 唑 替 尼 单 剂 量 口 服 15 mg, 合 并 CYP3A 强 抑 制 剂 酮 康 唑 (2 mg, 每 日 两 次 ), 克 唑 替 尼 的 AUC inf 和 C max 值 与 单 独 服 用 克 唑 替 尼 相 比, 分 别 增 加 约 3.2 倍 和 1.4 倍 但 是 目 前 尚 未 确 立 CYP3A 抑 制 剂 对 稳 态 克 唑 替 尼 暴 露 量 影 响 的 大 小 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 ) CYP3A 诱 导 剂 克 唑 替 尼 单 剂 量 口 服 25 mg, 合 并 服 用 CYP3A 强 诱 导 剂 利 福 平 (6 mg, 每 日 一 次 ), 克 唑 替 尼 的 AUC inf 和 C max 与 单 独 服 用 克 唑 替 尼 相 比 分 别 降 低 82% 和 69% 但 是 尚 未 确 立 CYP3A 诱 导 剂 对 于 稳 态 克 唑 替 尼 暴 露 量 的 影 响 的 大 小 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 ) 提 高 胃 内 PH 值 的 药 物 第 18 页 共 21 页

19 在 正 常 受 试 者 中, 连 续 5 日 每 日 服 用 埃 索 美 拉 唑 4 mg 后, 同 时 单 剂 量 口 服 25 mg 克 唑 替 尼, 未 发 现 克 唑 替 尼 暴 露 量 出 现 临 床 相 关 变 化 (AUC inf 降 低 1%,C max 无 变 化 ) CYP3A 底 物 合 用 咪 达 唑 仑 与 克 唑 替 尼 ( 每 日 两 次, 每 次 25 mg, 连 续 服 用 28 天 ) 的 患 者 的 AUC inf 与 单 独 口 服 咪 达 唑 仑 时 相 比 增 加 了 3.7 倍, 这 表 明 克 唑 替 尼 是 CYP3A 的 一 种 中 度 抑 制 剂 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 ) 其 他 CYP 底 物 体 外 研 究 表 明, 尽 管 克 唑 替 尼 是 CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19 或 CYP2D6 等 底 物 代 谢 的 介 导 抑 制 剂, 但 在 临 床 上 不 会 发 生 药 物 相 互 作 用 克 唑 替 尼 是 CYP2B6 的 体 外 抑 制 剂 因 此, 克 唑 替 尼 与 主 要 经 CYP2B6 代 谢 的 药 物 合 并 使 用 时 可 能 会 增 加 其 血 药 浓 度 体 外 研 究 表 明, 尽 管 克 唑 替 尼 是 CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19 或 CYP3A 底 物 代 谢 的 介 导 诱 导 剂, 但 在 临 床 上 不 会 发 生 药 物 相 互 作 用 UGT 底 物 体 外 研 究 表 明, 尽 管 克 唑 替 尼 介 导 抑 制 属 于 UGT1A1 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 或 UGT2B7 底 物 的 药 物 代 谢, 但 在 临 床 上 不 会 发 生 药 物 相 互 作 用 转 运 底 物 在 体 外, 临 床 相 关 浓 度 的 克 唑 替 尼 会 抑 制 P- 糖 蛋 白 (P-gp) 因 此, 当 克 唑 替 尼 与 属 于 P- 糖 蛋 白 底 物 的 药 物 合 并 使 用 时 可 能 增 加 其 血 药 浓 度 体 外 研 究 表 明, 临 床 相 关 浓 度 的 克 唑 替 尼 会 抑 制 肝 脏 摄 取 转 运 蛋 白 有 机 阳 离 子 转 运 蛋 白 1(OCT1) 肾 脏 摄 取 转 运 蛋 白 和 有 机 阳 离 子 转 运 蛋 白 2(OCT2) 因 此, 当 克 唑 替 尼 与 属 于 OCT1 或 OCT2 底 物 的 药 物 合 并 使 用 时 可 能 增 加 其 血 药 浓 度 体 外 研 究 发 现, 临 床 相 关 浓 度 的 克 唑 替 尼 不 会 抑 制 人 类 肝 脏 摄 取 转 运 蛋 白 OATP1B1 或 OATP1B3 或 者 肾 脏 摄 取 转 运 蛋 白 OAT1 或 OAT3 对 其 他 转 运 蛋 白 的 作 用 体 外 研 究 表 明, 临 床 相 关 浓 度 的 克 唑 替 尼 不 会 抑 制 肝 脏 外 排 胆 盐 输 出 泵 转 运 蛋 白 (BSEP) 特 殊 人 群 肝 损 害 : 目 前 尚 未 对 肝 损 害 的 患 者 使 用 克 唑 替 尼 的 情 况 进 行 研 究 由 于 克 唑 替 尼 主 要 在 肝 脏 代 谢, 肝 损 害 很 可 能 升 高 克 唑 替 尼 的 血 浆 浓 度 临 床 研 究 排 除 纳 入 AST 或 ALT>2.5 倍 的 正 常 值 上 限 或 由 于 肿 瘤 肝 转 移 而 >5. 倍 正 常 值 上 限 或 总 胆 红 素 >1.5 倍 的 正 常 值 上 限 的 患 者 因 此, 肝 损 害 的 患 者 使 用 克 唑 替 尼 胶 囊 进 行 治 疗 时 应 谨 慎 对 来 自 研 究 A8817 A8815 和 A8811 的 数 据 进 行 群 体 药 代 动 力 学 分 析 表 明, 基 线 总 胆 红 素 (.1 至 2.1 mg/dl) 或 AST 水 平 (7 至 124 U/L) 不 会 对 克 唑 替 尼 暴 露 量 产 生 临 床 相 关 影 响 肾 损 害 : 研 究 A8817 A8815 A8811 中 轻 度 ([CLcr] 为 6 至 89 ml/ 分 钟,N=433) 和 中 度 ([CLcr] 为 3 至 59 ml/ 分 钟,N=137) 肾 损 害 患 者 的 稳 态 谷 浓 度 进 行 群 体 药 代 动 力 学 分 析, 评 估 了 克 唑 替 尼 的 药 代 动 力 学 轻 度 或 中 度 肾 损 害 不 会 对 克 唑 替 尼 暴 露 量 产 生 临 床 相 关 影 响 对 7 名 无 需 透 析 的 严 重 肾 损 害 (CLcr<3 ml / 分 钟 ) 患 者 及 8 名 肾 功 能 正 常 ([CLcr] 9 ml/ 分 钟 ) 的 患 者 进 行 了 一 项 研 究 所 有 患 者 都 接 受 25 mg 单 次 口 服 剂 量 的 克 唑 替 尼 胶 囊 相 对 于 肾 功 能 正 常 的 患 者, 严 重 肾 损 害 患 者 的 克 唑 替 尼 平 均 AUC inf 和 平 均 C max 分 别 升 高 79% 和 34% 且 观 察 到 克 唑 替 尼 活 性 代 谢 产 物 的 AUC inf 和 C max 也 有 类 似 变 化 ( 见 用 法 用 量 ) 第 19 页 共 21 页

20 种 族 : 亚 洲 患 者 (N=523) 和 非 亚 洲 患 者 (N=691) 的 克 唑 替 尼 暴 露 量 不 存 在 临 床 相 关 差 异 年 龄 : 根 据 研 究 A8817 A8815 和 A8811 的 群 体 药 代 动 力 学 分 析, 年 龄 不 会 对 克 唑 替 尼 的 暴 露 量 产 生 任 何 影 响 体 重 和 性 别 : 根 据 研 究 A8817 A8815 和 A8811 的 群 体 药 代 动 力 学 分 析, 体 重 或 性 别 不 会 对 克 唑 替 尼 暴 露 量 产 生 任 何 临 床 相 关 影 响 心 脏 电 生 理 研 究 对 服 用 克 唑 替 尼 25 mg, 每 日 两 次 的 所 有 患 者 的 QT 间 期 延 长 的 可 能 性 进 行 了 评 估 单 剂 给 药 后, 达 稳 态 时 连 续 采 集 患 者 的 三 份 心 电 图 以 评 价 克 唑 替 尼 对 QT 间 期 的 影 响 通 过 对 心 电 图 自 动 记 录 的 评 估 发 现,1167 例 患 者 中 有 16 例 (1.4%)QTcF 5 ms( 采 用 Fridericia 法 校 正 QT), 1136 例 患 者 中 有 51 例 (4.4%) 其 QTcF 相 比 基 线 的 增 加 6 ms 一 项 药 动 学 / 药 效 学 分 析 表 明 QTcF 增 加 具 有 浓 度 依 赖 性 ( 见 注 意 事 项 ) 贮 藏 3 C 以 下 保 存 包 装 (1)HDPE 瓶 装 ; 包 装 规 格 :14 粒 / 瓶 ;28 粒 / 瓶 ;6 粒 / 瓶 (2)PVC 铝 塑 泡 罩 装 ; 包 装 规 格 :1 粒 / 盒 ;3 粒 / 盒 ;6 粒 / 盒 有 效 期 36 个 月 执 行 标 准 进 口 药 品 注 册 标 准 JX 批 准 文 号 (1) 2mg: H214696; H214697; H (2) 25mg: H214699; H2147; H21471 生 产 企 业 Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1, 799 Freiburg, Baden Wurttemberg, Germany 国 内 联 系 地 址 : 北 京 市 东 城 区 朝 阳 门 北 大 街 3-7 号 五 矿 广 场 B 座 7-13 层 邮 编 :11 电 话 : 第 2 页 共 21 页

21 产 品 咨 询 热 线 : ( 座 机 拨 打 ); ( 手 机 拨 打 )( 工 作 时 间 : 周 一 至 周 五 9: - 12:; 13: - 18:) 第 21 页 共 21 页

22 Document Approval Record Document Name: Document Title: Signed By: Date(GMT) Signing Capacity