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1 综述 多西紫杉醇联合化疗法治疗非小细胞肺癌的研究进展 赵淑芳, 王立升 * ( 广西大学化学化工学院, 南宁 ) 摘要 : 目的介绍多西紫杉醇联合化疗法治疗非小细胞肺癌的研究进展 方法通过查阅国内外的文献资料, 讨论多西紫杉醇联合铂类制剂和非铂类第 3 代药物的临床疗效和不良反应 结果多西紫杉醇联合化疗法治疗非小细胞肺癌疗效确切 不良反应轻微 结论联合化疗方案有望解决单药方案有效率略低的问题, 并为非小细胞肺癌的治疗提供临床指导 关键词 : 非小细胞肺癌 ; 多西紫杉醇 ; 联合治疗中图分类号 :R979.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2012) Progress of Docetaxel Combining with Chemotherapy in Treatment of Non-small Cell Lung Cancer ZHAO Shufang, WANG Lisheng * (School of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning , China) ABSTRACT: OBJECTIVE To introduce the progress of the combined treatment of docetaxel and chemotherapy for non-small cell lung cancer. METHODS By investigating the national and international literatures, the clinical effects and adverse reactions of docetaxel combining with platinum agents and non-platinum drugs were discussed. RESULTS The efficacy was definite and adverse effects were light in treatment of non-small cell lung cancer by docetaxel combining with chemotherapy. CONCLUSION The combined therapy is expected to solve the single-agent problem of low effects and provide the clinical guidance. KEY WORDS: non-small cell lung cancer; docetaxel; combination therapy 肺癌是一种严重威胁人类健康的疾病,2007 全球新发肺癌约 150 万例, 占全部肿瘤的 12%, 其病死率居于男性恶性肿瘤第 1 位, 在女性中居第 2 位 [1] 我国肺癌现状更为严峻 [2], 到 2025 年, 我国每年肺癌发病人数将超过 100 万, 成为世界第一肺癌大国 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 是最常见的肺癌类型, 约占肺癌总数的 80%, 已成为威胁肺癌患者生存的最主要原因 [3] Jemal 等提到,NSCLC 早期诊断困难, 患者易出现远处转移, 再加上治疗手段有限, 因此患者生存率很低,5 年生存率不超过 15% 多西紫杉醇 ( 紫杉特尔,docetaxel,taxotere) 是保持了紫杉醇 2'R,3'S 构型的另一个半合成的紫杉醇类抗肿瘤药物 其前体也是从浆果紫杉的针叶中提取的无活性的衍生物 10-deacetylbaccatin Ⅲ, 它在结构上与紫杉醇有两点不同 : 一是第 10 位碳上的取代基, 二是 3' 位上的侧链 与紫杉醇相 比, 多西紫杉醇的水溶性较大, 毒性较小, 但疗效相当 早期临床显示其初治和复治 NSCLC 的有效率 (RR) 分别为 23%~33% 和 14% [4-5] 目前, 多西紫杉醇已成为临床上治疗晚期 NSCLC 的主要药物之一, 尤其在耐药细胞的治疗中, 多西紫杉醇显示出巨大的潜力 对于年龄 >70 岁的患者, 由于体质差, 不能耐受化疗方案, 美国临床肿瘤协会 (ASCO) 建议使用单药治疗 对于年龄 <70 岁的 Ⅲ b 期或 Ⅳ 期的 NSCLC 患者, 常规的治疗是以长春瑞滨 紫杉醇 吉西他滨及多西紫杉醇联合铂类的两药方案为主 [6-7] 大量的临床试验表明, 采用多西紫杉醇联合给药方案其耐受性好, 取得了较好的临床疗效, 有望成为适应于各项机能减退的老年患者, 疗效确切 不良反应轻微的化疗方案 1 多西紫杉醇联合铂类药物治疗 NSCLC 目前, 进展期 NSCLC 的化疗方案使用最多的仍然是以铂类为基础, 联合第 3 代化疗药物的双 基金项目 : 广西自然科学基金重点项目 (2010GXNSFD013040) 作者简介 : 赵淑芳, 女 Tel: (0771) z_shuf@163.com w_lsheng@163.com * 通信作者 : 王立升, 男, 博士, 教授, 博导 Tel: (0771) 中国现代应用药学 2012 年 2 月第 29 卷第 2 期 Chin JMAP, 2012 February, Vol.29 No.2 117

2 药方案 体内和体外试验的结果均证实多西紫杉醇与铂类联合应用有相互协同和相加作用 通常认为, 晚期 NSCLC 化疗无效或过度有毒, 但采取最佳支持治疗的患者中位生存期 (MST) 只有四 五个月, 一年生存率只有 10% 笔者认为, 只要在原有化疗基础上作出一些改进, 化疗可以减少患者症状和提高生活质量 (QOL) 东部肿瘤协作组 (ECOG) 进行了一项随机临床试验, 对吉西他滨 顺铂和多西紫杉醇 卡铂和紫杉醇以及顺铂和紫杉醇 4 种晚期 NSCLC 的化疗方案进行了比较 对参加研究的 例患者进行了归纳分析, 结果显示, 以铂类为基础的化疗能明显改善生存期,MST 和 1 年生存率分别较最佳支持治疗组增加 1.5 个月和 10% [8] 1.1 多西紫杉醇联合顺铂疗法 [9] Mori 等以评估临床疗效为目的, 对晚期 NSCLC 的初治患者应用顺铂联合多西紫杉醇化疗方案的安全性进行了考察 患者接受顺铂持续输注 5 d, 每天 20 mg m 2, 多西紫杉醇注射 60 mg m 2, 间隔 4 周给药 1 次 结果,43 例患者, 每个患者的中位周期数为 2 周期 ( 从 1 到 4 不等 ) RR 为 49%, MST 为 47 周,1 年生存率为 47% 主要的不良反应为中性粒细胞减少 [10] Gebbia 等证实多西紫杉醇联合顺铂的化疗方案能有效提高患者的 QOL [11], 作为一线治疗 NSCLC 有良好的疗效 国内类似的报道也指出多西紫杉醇周疗法联合小剂量顺铂治疗 NSCLC 有较好的疗效, 不良反应小, 可以耐受, 具有较好应用价值 [12-14] 1.2 多西紫杉醇联合卡铂疗法卡铂作为第 2 代铂类抗癌药, 与顺铂相比其神经毒性 胃肠道反应和肾毒性更轻, 无需水化, 尤其按药时曲线下面积 (AUC) 给药后实现了剂量个体化, 使其疗效和安全性得到进一步保障而备受瞩目, 现多替代顺铂用于联合化疗方案中 [15] Kuang 等对 47 例晚期 NSCLC 住院患者给予多西紫杉醇联合卡铂治疗, 多西紫杉醇 75 mg m -2, 静滴,d1 卡铂根据 AUCS 计算用量, 静滴, 第 1,21 天为 1 个周期, 每个患者均完成 2 个周期以上, 观察其疗效及不良反应 结果显示, 在可评价的患者中 RR 为 51.1%,MST 为 9 个月, 1 年生存率 27.1% 最常见的不良反应为骨髓抑制, 其余不良反应轻微, 均可耐受 国外近期报道指出, 在老年晚期 NSCLC 患者中, 使用多西紫杉醇和卡铂联合化疗法,1 年的生存率为 60% 治疗中会表现出白细胞减少 贫血和血小板减少等不良反应 [16], 但经粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持治疗后, 其不良反应可以耐受 [17] 笔者认为, 虽然含卡铂的联合化疗方案对 NSCLC 的 RR 稍低于含顺铂的化疗方案, 但从以上近期研究结果来看, 多西紫杉醇联合卡铂的化疗方案, 由于具有更长的生存期且毒性更低, 临床价值较联用顺铂更高, 特别是对于 NSCLC 的姑息性治疗而言 目前, 此方案还处在不断的研究阶段, 完善其用量和用法, 以期能达到最大的疗效和最小的不良反应 1.3 多西紫杉醇与新的铂类化合物的联合疗法奥沙利铂属于新的铂类衍生物, 通过产生烷化结合物作用于 DNA, 形成链内和链间交联, 从而抑制 DNA 的合成及复制 奥沙利铂与 DNA 结合迅速, 抗肿瘤作用较顺铂强而不良反应轻微 其具有铂类化合物的一般毒性反应, 出现种属特异的心脏毒性, 但无顺铂的肾脏毒性和卡铂的骨髓毒性 某些对顺铂耐药的细胞系, 奥沙利铂治疗亦有效 2005 年 6 月 2008 年 4 月江汉大学附属武汉市第五医院肿瘤科应用多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗 Ⅲ~Ⅳ 期的 NSCLC 患者 35 例, 取得了较好的效果 按照 WHO 抗肿瘤药物客观疗效标准, 疗效评价分为完全缓解 (CR) 部分缓解(PR) 病变稳定 (SD) 和病变进展 (PD) 2 个周期后, 全组 CR 2 例, PR 16 例,SD 11 例,PD 6 例,RR(CR+PR) 为 51.4%(18/35), 临床获益率 ( 疾病控制率,DCR, CR+PR+SD) 为 82.8%(29/35), 中位疾病进展时间 (TTP) 为 44 个月,MST 为 11 个月,1 年生存率 42.8%(15/35) 常见不良反应为脱发 乏力和感觉神经异常, 但症状轻,Ⅲ~ Ⅳ 度粒细胞减少 11.4%(4/35), 全组无治疗相关性死亡 [18] 同时, 国内也有报道, 多西紫杉醇联合草酸铂 ( 第 3 代铂类抗癌药 ) 治疗 NSCLC, 初治者的 RR 为 51.3%, 复治者为 35.3%, 治疗后患者 QOL 均有不同程度提高 [19] 2 多西紫杉醇联合非铂类药物治疗 NSCLC 铂类联合新的第 3 代化疗药物可以提高生存率, 是首选方案, 但是铂类药物的消化道反应及肾毒性限制了它的临床应用, 并且长期使用易产 118 Chin JMAP, 2012 February, Vol.29 No.2 中国现代应用药学 2012 年 2 月第 29 卷第 2 期

3 生耐药性 因此, 用非铂类的联合方案替代铂类, 提高生存率而不会严重影响 QOL, 成为临床研究的热点 2.1 多西紫杉醇联合吉西他滨疗法 [20] 早在 2005 年 Neubauer 等就研究评估了多西紫杉醇和吉西他滨联合给药治疗 NSCLC 的方案 结果显示, 多西紫杉醇联合吉西他滨与其它方案相比, 在晚期 NSCLC 治疗中, 疗效相当, 耐受性良好 他们预测这种以非铂类药物为基础的方案似乎更有前途, 值得进一步评估 [21] 自 2006 年 4 月起,Hu 等采用多西紫杉醇联合吉西他滨方案治疗 NSCLC43 例, 研究显示吉西他滨加多西紫衫醇在初始治疗的 42 例 NSCLC 患者中 RR 为 45.2%, 最主要的不良反应为白细胞及血小板降低, 但均可耐受,QOL 较前改善 吉西他滨通过抑制脱氧胞苷酸干扰 DNA 合成而起到杀伤肿瘤细胞的作用, 与多西紫杉醇联合使用, 可能产生协同作用, 而毒性少有叠加, 因此可能是更易耐受的高效非铂方案 笔者认为, 多西紫杉醇联合吉西他滨用药可以作为 NSCLC 化疗治疗的备选方案, 尤其对于消化道反应较重的患者可以考虑作为一线治疗使用 2.2 多西紫杉醇联合伊立替康疗法 [22] Ziotopoulos 等以 32 个化疗晚期 NSCLC 患者为实验对象,MST 为 10.8 个月, 一年生存率为 42.2%, 证实伊立替康与多西紫杉醇的联合是另一个相对活跃的以非铂类药物为基础的化疗方案, [23] 值得进一步的研究 但 Grossi 等在研究了伊立替康与多西紫杉醇的耐受性后发现, 其存在毒性大 活动受限等问题, 两者的联合给药方案在 NSCLC 二线治疗时不予推荐 2.3 多西紫杉醇联合长春瑞滨疗法多西紫杉醇和长春瑞滨均为第 3 代化疗新药, 前者抑制微管解聚而后者诱导微管解聚 两药的作用靶点相似, 两药联合可能增加毒副反应而无协同作用 但临床报道, 作为 NSCLC 的二线治疗方案, 多西紫杉醇与长春瑞滨联合化疗,RR 为 35.4%(17/48) [24], 具有较好疗效 其实紫杉类药物联合长春瑞滨的基础研究早已证实两者联用具有协同性 [25-26] [27] Miller 等对两药的协同作用作出如下解释 : 多西紫杉醇联合长春瑞滨可能通过对原癌基因 bel-2 的灭活而产生协同作用 笔者认为, 多西紫 杉醇联合长春瑞滨的合理性尚未完全明确, 而且可能先用多西紫杉醇后用长春瑞滨会使非整倍体细胞对化疗更敏感而使细胞毒性增加, 因此两药联用的作用机制还需进一步研究和证实 2.4 多西紫杉醇联合重组人血管内皮抑素 ( 恩度 ) 疗法近年抗血管生成的分子靶向药物的研究, 使老年肺癌的治疗有了新的选择 恩度是新研发的分子靶向药物, 能特异性的抑制血管内皮细胞增生, 抑制肿瘤血管生长 ; 另外, 它还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生成因子的表达及蛋白水解酶的活性, 多靶点发挥抗肿瘤生成作用, 间接导致肿瘤休眠及退缩 尤其是不会产生抗药性, 没有明显的不良反应 [28] 我国学者对恩度联合多种化疗方案进行了大量的临床研究, 结果表明恩度可以明显提高晚期 NSCLC 的 RR DCR TTP 和 QOL, 疗效优于目前常用的化疗方案 [29] Liu 等自 2008 年 3 月至 2009 年 3 月随机选出 30 例 70 岁以上老年性 NSCLC 患者, 应用恩度联合多西紫杉醇每周方案, 并对其进行了观察 结果显示, 恩度联合多西紫杉醇每周治疗方案 RR 为 66.6%, 疾病控制率为 86.6% 而单用多西紫杉醇每周治疗方案的 RR 仅为 36.6%, 疾病控制率为 56.6% 在不良反应方面, 整个治疗过程中没有发生严重的不良事件 主要的不良反应为血细胞减少, 纳差 乏力 恶心呕吐 肌肉关节酸痛, 患者均能耐受 [30] Wu 等评价了多西紫杉醇联合恩度二线治疗晚期 NSCLC 的疗效和不良反应 结果显示 : 多西紫杉醇联合恩度二线治疗既往化疗失败的晚期 NSCLC, 能够提高患者的中位无进展生存期 (PFS) 和 MST, 且不良反应较对照组 ( 接受多西紫杉醇单药二线治疗 ) 无明显增加 2.5 多西紫杉醇联合其它非铂类药物疗法此外, 已有临床报道, 多西紫杉醇联合华蟾素注射液治疗老年 NSCLC, 近期疗效达 %, 化疗期间, 患者的 QOL 有明显提高 [31] 多西紫杉醇联合艾迪注射液治疗老年 NSCLC, 近期疗效达 33.33%, 化疗期间, 患者能保持较高的 QOL, 且不良反应轻微, 可以耐受, 提示第 3 代单药化疗方案配合艾迪, 可使患者获 中国现代应用药学 2012 年 2 月第 29 卷第 2 期 Chin JMAP, 2012 February, Vol.29 No.2 119

4 益 [32-33] 笔者认为, 联合具有一定抗癌活性的中成药 是符合中国国情的化疗方案之一 其可能机制有 : 艾迪和华蟾素属于细胞周期特异性药物, 主要作用于 S 期, 而多西紫杉醇使有丝分裂停止在 G 2 /M 期, 两者作用于不同的细胞周期, 可以增加疗效 ; 另一方面, 这些中成药本身具有消除癌毒 消积止痛 软坚散结等多种功效, 具有抗癌 调节免疫功能 升高白细胞等多种药理作用, 增强患者对化疗耐受能力 这种双向抗肿瘤的作用, 集中体现了 扶正祛邪 的中医理论, 今后有必要进一步开展该种化疗方案的基础与临床研究 3 结语近年来, 含铂类两药联合方案在 NSCLC 临床上作为一线方案广泛使用, 但由于老年 NSCLC 患者器官功能减退等原因不能耐受, 因此多西紫杉醇联合顺铂 卡铂等第 2 代铂类药物需完善其用量和用法, 以期能达到最大的效果和最小的不良反应 多西紫杉醇联合新的铂类化合物 ( 奥沙利铂 草酸铂等 ) 有效率提高, 不良反应较低, 具有较好研究前景 选用非铂类的联合化疗方案可能更让患者获益, 临床研究表明, 多西紫杉醇联合吉西他滨 伊立替康 长春瑞滨 恩度以及华蟾素 艾迪注射液等其它非铂类药物均取得了良好的临床疗效, 值得进一步研究, 为 NSCLC 的治疗提供临床指导 REFERENCES [1] GARCIA M, JEMAL A, WARD E M, et al. Global Cancer Facts & Figures 2007 [M]. Atlanta, GA: American Cancer Society, [2] YANG L, LI L D, CHEN Y D, et al. Mortality time trends and the incidence and mortality estimation and projection for lung cancer in China [J]. Chin J Lung Cancer( 中国肺癌杂志 ), 2005, 8(4): [3] JEMAL A, SIEGEL R, WARD E, et al. Cancer statistics [J]. CA Cancer J Clin, 2008, 58 (2): [4] FOSSELLA F V, LEE J S, SHIM D M, et al. Phase II study of docetaxel for advanced or metastatic platinum refractory non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 1995, 13(3): [5] MILLER V A, RIAS J R, KRIS M G, et al. Phase II trial of docetaxel given at a dose of 75 mg/m 2 with prednison premedication for patients with advanced non-small cell lung cancer [J]. J Cancer, 1995, 75(4): [6] CAO H M. Chemotherapy for non-small cell lung cancer in elderly and advanced patients with taxotere weekly [J]. Home Med( 家庭医药 ), 2010, 2(7): [7] ZHANG J Z, GE W, ZHENG Y F. 17 cases of advanced non-small-cell lung cancer treated with paclitaxel liposome plus nedaplatin [J]. Her Med( 医药导报 ), 2011, 30(9): [8] SCHILLER J H, HARRINGTON D, BELANI C P, et al. Comparison of four chemotherapy regiments for advanced non-small cell lung cancer [J]. New Eng Med, 2002, 346(2): [9] MORI K, KAMIYAMA Y, KONDO T, et al. A phase II study of docetaxel and infusional cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer [J]. Chemotherapy, 2005, 51(2/3): [10] GEBBIA V, LORUSSO V, GALETTA D, et al. First-line cisplatin with docetaxel or vinorelbine in patients with advanced non-small-cell lung cancer: A quality of life directed phase Ⅱ randomized trial of Gruppo Oncologico Italia Meridionale [J]. Lung Cancer, 2010, 69(2): [11] KWON J H, KIM J H, LEE J A, et al. Phase II study with fractionated schedule of docetaxel and cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2010, 66(5): [12] YU C H, WANG W X, CUI F, et al. The therapeutic effect of docetaxel weekly combined with low-dose cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer [J]. Chin J Pract Int Med( 中国实用内科杂志 ), 2008, 28(12): [13] FU X M, WANG J, ZHANG H, et al. Clinical research for docetaxel plus cisplatin in untreated advanced non-small cell lung cancer [J]. Cancer Res Prev Treat( 肿瘤防治研究 ), 2010, 37(2): [14] ZHAO W Y, ZHONG J, WU F L. Chronopharmacology of docetaxel in the treatment of non-small cell lung cancer [J]. Chin J Mod Appl Pharm( 中国现代应用药学 ), 2010, 27(2): [15] KUANG H B, HUANG D S, LU J Q, et al. Clinical observation of combination of chemotherapy with docetaxel and carboplation in the treatment of advanced non-small cell lung cancer [J]. J Clin Pulmon Med( 临床肺科杂志 ), 2010, 15(1): 3-4. [16] KIM H J, KIM T G, LEE H J, et al. A phase II study of combination chemotherapy with docetaxel and carboplatin for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer, 2010, 68(2): [17] SUN H B, WANG S Y, OU W, et al. The feasibility of adjuvant carboplatin and docetaxel in patients with curatively resected locally advanced non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer, 2010, 68(3): [18] HE A B, LUO R F. A clinical observation for docetaxel combined oxaliplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer [J]. Mod Oncol( 现代肿瘤医学 ), 2010, 18(1): [19] MA Z L. Clinical observation of docetaxel combined with oxaliplatin in treating advanced non-small cell lung cancer [J]. Shandong Med J( 山东医药 ), 2008, 48(38): [20] NEUBAUER M A, GARFIELD D H, KUERFLER P R, et al. Results of a phase II multicenter trial of weekly docetaxel and gemcitabine as first-line therapy for patients with advancednon-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer, 2005, 47(1): [21] HU X L, LI G F, WANG W W, et al. Clinical observation of gemcitabine and docetaxel combinations in treating advanced non-small cell lung cancer [J]. China Health Innov( 中国医疗前沿 ), 2009, 4(3): Chin JMAP, 2012 February, Vol.29 No.2 中国现代应用药学 2012 年 2 月第 29 卷第 2 期

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