Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 是 肺 癌 中 最 常 见 的 组 织 学 类 型, 近 年 来 发 病 率 不 断 增 高, 无 论

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1 10 解 放 军 医 学 杂 志 2015 年 1 月 1 日 第 40 卷 第 1 期 专 家 述 评 2014 年 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 内 科 治 疗 进 展 宋 勇, 杨 雯 宋 勇, 教 授 主 任 医 师, 南 京 大 学 第 二 军 医 大 学 南 方 医 科 大 学 博 士 生 导 师, 现 任 南 京 军 区 总 医 院 呼 吸 和 危 重 症 医 学 科 主 任 肺 癌 综 合 诊 治 中 心 主 任, 全 军 呼 吸 内 科 专 业 委 员 会 副 主 任 委 员 南 京 军 区 呼 吸 内 科 专 业 委 员 会 主 任 委 员 江 苏 省 医 学 会 呼 吸 分 会 副 主 任 委 员 ( 兼 肺 癌 学 组 副 组 长 ) 中 国 抗 癌 协 会 肺 癌 专 业 委 员 会 委 员 国 际 肺 癌 研 究 组 织 (IASLC) 会 员 担 任 Translational Lung Cancer Research 杂 志 主 编,Journal of Thoracic Disease 杂 志 编 委,JTO 杂 志 中 文 版 编 委, 以 及 中 华 医 学 杂 志 中 华 结 核 和 呼 吸 杂 志 中 国 肺 癌 杂 志 中 华 肺 部 疾 病 杂 志 医 学 研 究 生 学 报 Military Medical Research 等 多 本 杂 志 的 通 讯 编 委 常 务 编 委 和 编 委 主 持 和 承 担 国 家 自 然 科 学 基 金 国 家 新 药 基 金 江 苏 省 重 点 科 研 基 金 等 多 项 基 金 资 助 的 研 究 课 题 以 第 一 作 者 和 通 讯 作 者 发 表 研 究 论 著 120 余 篇 SCI 论 文 72 篇, 主 编 主 译 专 著 6 本 以 第 一 完 成 人 获 省 部 级 和 军 队 二 等 奖 4 项 被 遴 选 为 江 苏 省 333 高 层 次 培 养 人 才 南 京 军 区 334 领 军 人 才 培 养 对 象 荣 立 三 等 功 2 次, 获 江 苏 省 医 学 重 点 人 才 江 苏 省 有 突 出 贡 献 的 中 青 年 专 家 南 京 军 区 科 技 英 才 南 京 军 区 优 秀 科 技 人 才 津 贴 等 多 项 称 号 和 奖 励 [ 摘 要 ] 非 小 细 胞 肺 癌 是 肺 癌 最 常 见 的 组 织 学 类 型, 发 病 率 逐 年 增 高, 无 论 是 在 我 国 还 是 全 球, 都 已 成 为 致 死 率 最 高 的 肿 瘤 数 十 年 前, 由 于 肺 癌 治 疗 手 段 单 一, 导 致 晚 期 肺 癌 患 者 生 存 期 短, 生 存 质 量 难 以 得 到 保 障 近 年 来 吉 非 替 尼 厄 洛 替 尼 克 唑 替 尼 等 分 子 靶 向 药 物 先 后 进 入 临 床 应 用, 使 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 生 存 期 及 生 存 质 量 都 得 到 了 质 的 飞 越 2014 年, 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (ASCO) 及 欧 洲 肿 瘤 内 科 协 会 (ESMO) 年 会 上 均 有 大 量 关 于 非 小 细 胞 肺 癌 诊 治 进 展 的 重 要 报 道 本 文 结 合 这 两 次 大 型 会 议 的 报 告, 分 别 从 化 疗 分 子 靶 向 治 疗 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (TKI) 治 疗 耐 药 对 策 免 疫 治 疗 等 方 面 对 2014 年 非 小 细 胞 肺 癌 内 科 治 疗 的 进 展 进 行 梳 理 和 述 评 [ 关 键 词 ] 癌, 非 小 细 胞 肺 ; 肿 瘤 治 疗 方 案 ; 分 子 靶 向 治 疗 ; 免 疫 疗 法 ; 个 体 化 医 学 [ 中 图 分 类 号 ] R [ 文 献 标 志 码 ] A [ 文 章 编 号 ] (2015) [DOI] /j.issn Medical treatment of advanced non-small cell lung cancer: progress in 2014 SONG Yong, YANG Wen Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Nanjing General Hospital of Nanjing Command, Jinlin Hospital of Nanjing University, Nanjing , China [Abstract] Non-small cell lung cancer is the most common pathological type of lung cancer. Along with the rising incidence in recent years, lung cancer has been the leading cause of death due to malignancies both in our country and worldwide. Due to simplistic therapeutic approach for lung cancer decades ago, those patients suffering from advanced lung cancer had short lifetime, and it was difficult to ensure their life quality. In recent years, many molecular targeted drugs, such as Gefitinib, Erlotinib and Crizotinib etc., have been successively applied in clinical use, and they bring about a substantial prolongation of survival life and improvement in life quality of those patients with advanced lung cancer. In 2014, there was a number of important reports concerning the diagnosis and treatment of non-small cell lung cancer in the annual meetings of either American Society of Clinical Oncology or European Society for Medical Oncology. On the basis of the relevant reports delivered in the conferences, it is our attempt to summarize the recent advances in regard to chemotherapy, molecular targeted therapy, measures to treat TKI therapy resistant cases, and immune therapy, followed by a comment regarding recent advances in the treatment of non-small cell lung cancer in [Key words] carcinoma, non-small-cell lung; antineoplastic protocols; molecular targeted therapy; immunotherapy; individualized medicine [ 作 者 单 位 ] 南 京 南 京 军 区 南 京 总 医 院 南 京 大 学 医 学 院 金 陵 医 院 呼 吸 和 危 重 症 医 学 科 ( 宋 勇 杨 雯 )

2 Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 是 肺 癌 中 最 常 见 的 组 织 学 类 型, 近 年 来 发 病 率 不 断 增 高, 无 论 是 在 我 国 还 是 全 球, 都 已 成 为 致 死 率 最 高 的 肿 瘤 目 前 对 于 NSCLC 治 疗 的 研 究 日 渐 深 入, 尤 其 是 基 因 指 导 下 的 分 子 靶 向 治 疗 研 究 更 是 趋 于 白 热 化 阶 段 2013 年 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 (ALK) 抑 制 剂 克 唑 替 尼 获 得 中 国 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (SFDA) 批 准 上 市, 为 中 国 NSCLC 治 疗 领 域 注 入 了 一 针 强 心 剂 近 年 来 不 断 报 道 的 各 项 大 型 临 床 试 验 数 据 也 为 我 们 探 索 NSCLC 的 治 疗 指 明 了 方 向 本 文 对 近 年 来 NSCLC 的 内 科 治 疗 进 展 进 行 梳 理 1 老 药 新 理 念 : 基 于 个 体 化 的 化 疗 选 择 由 于 不 同 个 体 对 化 疗 的 反 应 率 及 有 效 率 存 在 显 著 差 异, 因 此 进 行 治 疗 前 预 测 具 有 重 要 意 义, 且 对 疗 效 影 响 很 大 既 往 肺 癌 被 单 纯 地 分 为 小 细 胞 肺 癌 (small cell lung cancer,sclc) 和 NSCLC, 且 针 对 NSCLC 的 传 统 治 疗 策 略 在 不 同 的 病 理 类 型 间 并 无 明 显 差 异 [1] [2], 但 2008 年 JMDB 研 究 显 示, 培 美 曲 塞 能 显 著 改 善 非 鳞 癌 患 者 的 总 生 存 (overall survival,os), 而 吉 西 他 滨 则 可 显 著 改 善 鳞 癌 患 者 的 OS, 提 示 组 织 学 类 型 应 作 为 制 [3] 订 治 疗 方 案 的 一 个 遴 选 标 准 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 (nab-pc) 是 近 年 来 用 于 治 疗 NSCLC 的 药 物,Socinski 等 的 一 项 Ⅲ 期 临 床 研 究 结 果 显 示, 在 NSCLC 患 者 中,nab-PC 联 合 卡 铂 的 客 观 缓 解 率 (objective response rate, ORR) 优 于 紫 杉 醇 联 合 卡 铂, 并 且 这 种 优 势 在 肺 鳞 癌 亚 组 中 尤 为 明 显 2014 年 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (American [4] Society of Clinical Oncology,ASCO) 年 会 上 Yang 等 报 道 了 nab-pc 联 合 卡 铂 对 比 吉 西 他 滨 联 合 卡 铂 一 线 治 疗 晚 期 肺 鳞 癌 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 结 果 (CTONG1002), 显 示 nab-pc 组 与 吉 西 他 滨 组 的 ORR 分 别 为 46.3% 和 30.4% 近 年 来, 针 对 一 些 能 预 测 化 疗 反 应 的 生 物 标 志 物 的 研 究 愈 演 愈 热, 如 切 除 修 复 交 叉 互 补 基 因 1(ERCC1) 乳 腺 癌 易 感 基 因 1(BRCA1) β 微 管 蛋 白 3(TUBB3) 核 苷 酸 还 原 酶 M1(RRM1) 等, 虽 然 诸 多 回 顾 性 研 究 证 据 证 实 了 这 些 生 物 标 志 物 有 助 于 预 测 化 疗 药 物 的 疗 效, 但 大 多 数 前 瞻 性 研 究 仍 为 阴 性 结 果, 因 [5] 此 对 于 个 体 化 化 疗 生 物 标 志 物 的 探 索 仍 任 重 而 道 远 2013 年 新 英 格 兰 医 学 杂 志 上 的 一 篇 报 道 指 出, 既 往 研 究 未 能 得 出 阳 性 结 果 的 原 因 可 能 与 现 有 使 用 的 抗 体 8F1 不 能 区 分 ERCC1 蛋 白 的 多 种 亚 型 有 关 最 近 鉴 定 出 的 一 种 新 型 生 物 标 记 物 磷 酸 胆 碱 胞 苷 酸 转 移 酶 α(choline phosphate cytidylyltransferase-α,cct-α) 可 与 8F1 抗 体 结 合, 且 与 ERCC1 相 比,CCT-α 可 更 加 频 繁 特 异 性 地 与 抗 体 结 合, 因 此 有 观 点 认 为 CCT-α 表 达 情 况 可 能 作 为 一 个 更 好 的 预 测 指 标 [6] 胸 苷 酸 合 成 酶 (TS) 是 培 美 曲 塞 的 作 用 靶 点 之 一, 既 往 有 回 顾 性 研 究 显 示 TS 的 表 达 高 低 与 培 美 曲 塞 的 疗 效 相 关 [7],2014 年 欧 洲 肿 瘤 内 科 协 会 (ESMO) 年 会 公 布 了 一 项 Ⅱ 期 随 机 临 床 试 验 结 果, 该 试 验 以 生 物 标 志 物 TS 进 行 分 层, 根 据 TS 表 达 情 况 的 不 同 应 用 培 美 曲 塞 / 顺 铂 与 吉 西 他 滨 / 顺 铂 治 疗 非 鳞 NSCLC, 结 果 显 示 在 TS 阴 性 人 群 中, 培 美 曲 塞 / 顺 铂 比 吉 西 他 滨 / 顺 铂 更 有 效, 提 示 TS 是 有 效 的 预 测 性 生 物 标 记 物, 并 且 无 论 化 疗 方 案 如 何,TS 低 表 达 与 OS 延 长 相 关, 说 明 TS 还 可 作 为 一 种 预 后 性 生 物 标 志 物 [8] 本 试 验 是 为 数 不 多 的 显 示 出 阳 性 结 果 的 生 物 标 志 物 前 瞻 性 研 究, 这 也 在 一 定 程 度 上 使 我 们 在 生 物 标 志 物 的 探 索 道 路 上 重 拾 信 心 除 了 化 疗 方 案 的 个 体 化 选 择 以 外, 各 种 单 抗 类 靶 向 药 物, 如 抗 血 管 内 皮 生 长 因 子 (VEGF) 单 抗 及 抗 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 单 抗 联 合 化 疗 在 NSCLC 的 治 疗 中 也 崭 露 头 角 既 往 研 究 评 估 了 抗 VEGF 单 抗 ( 贝 伐 珠 单 抗 ) 的 疗 效, 但 因 其 会 导 致 肺 鳞 癌 患 者 出 血 风 险 增 加, 故 目 前 只 推 荐 应 用 于 非 鳞 NSCLC 患 者 中 [9], 在 肺 鳞 癌 中 尚 无 推 荐 的 单 克 隆 抗 体 治 疗 2014 年 ASCO 年 会 上 报 告 的 REVEL 研 究 结 果 打 破 了 这 种 尴 尬 局 面 : Ramucirumab 是 一 种 针 对 VEGF-2 的 抗 血 管 生 成 药 物, 与 多 西 他 赛 单 药 相 比,Ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 NSCLC 的 二 线 治 疗 中 可 显 著 延 长 无 进 展 生 存 期 (PFS,4.5 个 月 vs 3.0 个 月,P<0.0001) 及 OS(10.5 个 月 vs 9.1 个 月,P=0.0235), 并 且 在 鳞 癌 亚 组 也 同 样 观 察 到 OS 获 益 [10] 无 独 有 偶,2014 年 ASCO 会 议 上 报 道 的 SQUIRE 研 究 是 一 项 专 门 针 对 晚 期 肺 鳞 癌 的 临 床 研 究, 与 吉 西 他 滨 / 顺 铂 相 比, 抗 EGFR 单 抗 Necitumumab 联 合 吉 西 他 滨 / 顺 铂 (GP) 用 于 晚 期 肺 鳞 癌 的 一 线 治 疗 可 明 显 延 长 PFS(5.7 个 月 vs 5.5 个 月,P=0.02) 及 OS(11.5 个 月 vs 9.9 个 月,P=0.012) [11] 以 上 两 项 研 究 结 果 的 公 布 为 低 迷 多 时 的 肺 鳞 癌 治 疗 研 究 带 来 了 新 的 希 望, 对 肺 鳞 癌 的 靶 向 治 疗 具 有 重 要 意 义 2 百 花 齐 放 : 驱 动 基 因 指 导 下 的 靶 向 治 疗 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (EGFR-TKI) 对 靶 向 人 群 的 优 越 疗 效 为 NSCLC 的 分 子 靶 向 治 疗 拉 开 了 序 幕, [12] 自 此 各 类 靶 向 药 物 的 研 究 如 雨 后 春 笋, 其 中 不 乏 令 人 振 奋 的 结 果 2009 年 IPASS 研 究 首 次 证 实 了 第 一 代 [13] EGFR-TKI 吉 非 替 尼 能 显 著 延 长 EGFR 突 变 肺 癌 患 者 的 PFS, 随 后 的 OPTIMAL 研 究 同 样 证 明 了 厄 洛 替 尼 对

3 12 解 放 军 医 学 杂 志 2015 年 1 月 1 日 第 40 卷 第 1 期 靶 向 人 群 具 有 良 好 疗 效 以 上 两 项 研 究 奠 定 了 EGFR-TKI 在 靶 向 人 群 治 疗 中 的 地 位, 但 研 究 者 并 未 止 步 于 此, 仍 然 在 不 停 地 探 索 新 的 药 物 及 治 疗 方 法 阿 法 替 尼 是 第 二 代 EGFR-TKI, 是 EGFR 及 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2(HER2) 酪 氨 酸 激 酶 的 强 效 不 可 逆 的 双 重 抑 制 剂,LUX-LUNG3 及 LUX-LUNG6 [14] 是 两 项 针 对 EGFR 突 变 的 晚 期 肺 腺 癌 进 行 的 一 线 阿 法 替 尼 对 比 化 疗 的 研 究, 共 计 631 例 伴 EGFR 常 见 突 变 的 晚 期 NSCLC 患 者 入 组 (419 例 接 受 阿 法 替 尼,212 例 接 受 标 准 化 疗 ), 经 过 36.5 个 月 的 随 访 观 察 发 现, 阿 法 替 尼 较 标 准 化 疗 能 显 著 改 善 OS(27.3 个 月 vs 24.3 个 月,P=0.037), 在 EGFR Del19 突 变 患 者 中 这 种 改 善 尤 为 显 著 与 以 往 的 EGFR- TKI 相 关 研 究 相 比, 这 也 是 第 一 项 显 示 EGFR-TKI 靶 向 治 疗 改 善 患 者 OS 的 分 析 结 果, 并 且 其 在 EGFR 两 种 常 见 突 变 类 型 L858R 及 Del19 中 的 OS 存 在 差 异, 该 结 果 提 示 在 未 来 的 研 究 中, 应 基 于 不 同 人 群 特 点 对 Del19 和 L858R 患 者 进 行 分 层 分 析 目 前 的 靶 向 治 疗 绝 大 部 分 是 针 对 肺 腺 癌 这 一 组 织 学 类 型 的, 涉 及 肺 鳞 癌 的 极 [15] 少,2014 年 ESMO 会 议 上 Goss 等 报 道 了 LUX-LUNG8 的 试 验 结 果 该 试 验 首 次 在 晚 期 肺 鳞 癌 患 者 中 直 接 将 两 种 不 同 的 靶 向 治 疗 药 物 ( 厄 洛 替 尼 vs 阿 法 替 尼 ) 的 疗 效 进 行 头 对 头 比 较, 结 果 显 示, 与 厄 洛 替 尼 相 比, 在 一 线 化 疗 进 展 后 的 晚 期 肺 鳞 癌 患 者 中, 阿 法 替 尼 可 显 著 降 低 疾 病 进 展 风 险 (18%), 但 关 键 性 次 要 终 点 OS 结 果 尚 未 获 得 2007 年, 在 NSCLC 中 发 现 的 棘 皮 动 物 微 管 相 关 蛋 白 样 4- 间 变 型 淋 巴 瘤 激 酶 (EML4-ALK) 融 合 基 因 是 肺 癌 靶 向 治 疗 的 又 一 重 大 进 展, 尤 其 是 随 后 证 实 克 唑 替 尼 对 ALK 阳 性 NSCLC 具 有 明 确 疗 效, 更 为 特 定 人 群 的 治 疗 带 来 了 希 望 PROFILE 1001 研 究 证 实 了 克 唑 替 尼 的 疗 效 及 耐 受 性 [16],PROFILE 1005 研 究 确 认 了 克 唑 替 尼 的 安 全 性 和 有 效 性 [17] 随 后 进 行 的 PROFILE 1007 研 究 进 一 步 比 较 了 克 唑 替 尼 与 多 西 他 赛 / 卡 铂 二 线 治 疗 晚 期 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 的 疗 效, 结 果 显 示 克 唑 替 尼 组 PFS 较 化 疗 组 显 著 提 高 (7.7 个 月 vs 3 个 月,P<0.0001) [18] 此 外 克 唑 替 尼 与 培 美 曲 塞 联 合 顺 铂 / 卡 铂 一 线 治 疗 ALK 阳 性 晚 期 NSCLC 的 Ⅲ 期 临 床 研 究 (PROFILE 1014) 结 果 在 2014 年 ASCO 年 会 上 公 布, 不 出 意 外 的 与 前 面 的 两 项 结 果 相 似, 在 ALK 阳 性 的 非 鳞 NSCLC 中, 克 唑 替 尼 疗 效 显 著 优 于 化 疗 [19] ALK 靶 点 的 发 现 及 其 抑 制 剂 克 唑 替 尼 的 疗 效 大 大 激 发 了 药 物 研 发 的 热 情, 目 前 已 有 多 个 ALK-TKI 进 入 临 床 研 究 阶 段, 包 括 色 瑞 替 尼 Alectinib AZD3463 PF 等, 其 中 色 瑞 替 尼 与 克 唑 替 尼 相 比, 不 抑 制 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 (c-met) 活 性, 但 可 以 抑 制 胰 岛 [20] 素 样 生 长 因 子 -1(IGF-1) 受 体 Shaw 等 报 道 的 一 项 研 究 结 果 显 示, 既 往 接 受 过 克 唑 替 尼 治 疗 的 80 例 ALK 阳 性 NSCLC 患 者, 总 体 有 效 率 为 85%, 而 且 无 论 是 否 存 在 ALK 耐 药 突 变, 色 瑞 替 尼 都 有 效 鉴 于 此 项 研 究 结 [21] 果,FDA 于 2014 年 4 月 批 准 色 瑞 替 尼 上 市, 用 于 克 唑 替 尼 耐 药 后 治 疗 韩 国 学 者 Kim 等 在 2014 年 ASCO 上 公 布 了 ASCEND-1 结 果, 显 示 色 瑞 替 尼 对 于 既 往 克 唑 替 尼 耐 药 或 初 治 ALK 阳 性 患 者 均 有 效 (ORR 分 别 为 55% 和 66%) 虽 然 目 前 的 两 项 研 究 结 果 证 实 了 色 瑞 替 尼 快 速 强 力 的 疗 效, 但 仍 需 更 多 循 证 医 学 证 据 来 证 实 其 明 确 的 疗 效, 因 此 对 于 ALK 阳 性 的 NSCLC 患 者, 仍 然 推 荐 首 选 克 唑 替 尼 治 疗 除 外 EGFR-TKI 及 ALK-TKI, 还 有 许 多 驱 动 基 因 对 应 的 靶 向 药 物 处 于 临 床 或 临 床 前 研 究 然 而, 正 如 我 们 所 知, 一 个 有 生 命 力 的 靶 向 治 疗 药 物 必 须 对 应 明 确 的 靶 基 因 靶 向 人 群 以 及 合 理 有 效 的 检 测 方 法, 而 如 何 回 答 这 一 系 列 的 问 题, 则 是 我 们 未 来 几 年 内 要 努 力 的 方 向 3 绝 地 逢 生 :TKI 治 疗 耐 药 后 的 应 对 策 略 如 前 所 述, 虽 然 EGFR-TKI 或 ALK-TKI 在 特 定 人 群 中 最 初 治 疗 反 应 良 好, 但 随 着 疾 病 的 进 展, 在 治 疗 的 1~2 年 后 几 乎 所 有 患 者 都 不 可 避 免 会 面 临 获 得 性 耐 药 的 问 题, 这 个 问 题 也 成 为 进 一 步 提 高 靶 向 治 疗 效 果 的 一 大 障 碍 由 于 ALK-TKI 上 市 时 间 较 短, 接 受 治 疗 的 患 者 数 量 尚 少, 时 间 相 对 较 短, 因 此 目 前 大 多 数 关 于 TKI 耐 药 机 制 的 研 究 主 要 针 对 的 是 EGFR-TKI EGFR-TKI 获 得 性 耐 药 的 机 制 主 要 有 T790M 突 变 MET 扩 增 或 活 化 以 及 各 种 原 因 导 致 的 EGFR 下 游 信 号 通 路 的 改 变 等 对 耐 药 机 制 进 行 研 究 的 目 的 主 要 是 希 望 将 其 转 化 为 临 床 应 对 策 略, 为 耐 药 患 者 的 临 床 治 疗 寻 找 切 实 可 行 的 解 决 方 案 临 床 上 对 小 分 子 靶 向 治 疗 效 果 的 评 估 主 要 采 用 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 (RESIST) [22], 该 标 准 基 于 影 像 学 检 [23] 查 将 肿 瘤 进 展 定 义 为 目 标 靶 病 灶 长 径 较 前 增 加 20% 或 出 现 新 发 病 灶 2010 年 美 国 Jackman 等 提 出 了 EGFR-TKI 获 得 性 耐 药 的 临 床 定 义 :EGFR 敏 感 突 变 的 患 者 服 药 后 取 得 完 全 缓 解 或 部 分 缓 解 或 稳 定 6 个 月 以 上 之 后 再 次 出 现 肿 瘤 进 展 但 此 定 义 仅 仅 说 明 了 EGFR-TKI 治 疗 后 进 展, 对 进 展 模 式 却 未 给 出 完 全 阐 述, [24] 因 此 Yang 等 在 此 定 义 的 基 础 上 对 耐 药 模 式 进 一 步 进 行 了 分 类, 根 据 疾 病 控 制 时 间 肿 瘤 负 荷 及 肿 瘤 相 关 症 将 耐 药 进 展 的 临 床 模 式 分 为 缓 慢 进 展 快 速 进 展 及 局 部 进 展 在 此 临 床 进 展 模 式 指 导 下, 我 们 对 EGFR- TKI 耐 药 患 者 分 类 型 予 以 处 理 :1 对 于 临 床 进 展 模 式 评 估 为 缓 慢 进 展, 特 别 是 无 症 状 缓 慢 进 展 的 患 者,

4 Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 建 议 继 续 使 用 EGFR-TKI;2 对 于 临 床 进 展 模 式 评 估 为 快 速 进 展 的 患 者, 建 议 停 用 EGFR-TKI 治 疗, 转 为 化 疗 ;3 对 于 临 床 进 展 模 式 评 估 为 原 发 病 灶 稳 定 局 部 进 展 的 患 者, 建 议 继 续 使 用 EGFR-TKI, 并 针 对 局 部 进 展 联 合 局 部 治 疗 在 以 上 的 处 理 对 策 中, 争 议 较 大 的 问 题 是 : 对 于 临 床 进 展 模 式 评 估 为 快 速 进 展 的 患 者, 是 更 换 为 单 [24] 纯 化 疗, 还 是 在 原 有 TKI 治 疗 基 础 上 再 增 加 化 疗 Yang 等 研 究 结 果 显 示, 快 速 进 展 患 者 更 换 为 单 纯 化 疗 组 患 者 的 OS 在 数 值 上 优 于 EGFR-TKI 联 合 化 疗 组 (23.9 个 月 vs 18.6 个 月,P=0.07), 这 也 说 明 当 耐 药 患 者 出 现 肿 瘤 快 速 进 展 后, 则 无 法 再 从 EGFR-TKI 中 获 益, 因 此 必 须 及 时 停 药 调 整 治 疗 方 案 2014 年 ESMO 会 议 上 IMPRESS [25] ASPIRATION [26] [25] 两 项 研 究 结 果 备 受 瞩 目 IMPRESS 的 Ⅲ 期 临 床 研 究 比 较 了 吉 非 替 尼 / 化 疗 与 化 疗 治 疗 一 线 吉 非 替 尼 进 展 后 EGFR 突 变 阳 性 NSCLC, 结 果 显 示 一 线 吉 非 替 尼 进 展 后 再 继 续 使 用 吉 非 替 尼 联 合 化 疗 与 更 换 为 单 纯 化 疗 比 较 未 能 显 著 改 善 PFS ASPIRATION [26] 是 针 对 另 一 EGFR-TKI 药 物 厄 洛 替 尼 耐 药 进 展 后 的 研 究, 经 一 线 厄 洛 替 尼 治 疗 RESIST 标 准 评 估 进 展 后 继 续 使 用 或 不 使 用 厄 洛 替 尼 治 疗, 直 至 医 师 评 估 再 次 出 现 进 展, 结 果 却 显 示 进 展 后 的 患 者 继 续 使 用 厄 洛 替 尼 治 疗 可 将 PFS 延 长 3.1 个 月 由 此 看 来, 似 乎 ASPIRATION 研 究 结 果 支 持 EGFR-TKI 耐 药 进 展 后 应 继 续 接 受 TKI 治 疗, 但 这 里 我 们 要 指 出, 此 项 研 究 是 一 项 Ⅱ 期 单 臂 研 究, 并 且 根 据 RESIST 标 准 评 估 的 疾 病 进 展 并 未 能 详 细 区 分 快 速 进 展 和 缓 慢 进 展, 因 此 对 ASPIRATION 的 研 究 结 果 仍 需 慎 重 对 待, 对 EGFR-TKI 耐 药 后 快 速 进 展 的 患 者, 仍 然 推 荐 停 用 TKI 治 疗, 转 换 为 化 疗 为 了 克 服 E G F R -T K I 耐 药, 目 前 有 数 个 新 药 和 药 物 联 合 治 疗 方 案 正 在 研 发 或 临 床 试 验 过 程 中, AZD9 291 [27] 是 阿 斯 利 康 研 发 的 第 三 代 EGFR-TKI, 能 够 克 服 T790M 耐 药 突 变,Ⅱ 期 临 床 试 验 (NCT ) 显 示 AZD9291 治 疗 199 例 EGFR 突 变 的 NSCLC 总 应 答 率 为 51%, 其 中 T790M 阳 性 患 者 的 ORR 为 64% [28] 因 此 除 了 在 现 有 药 物 中 选 择 调 整 治 疗 方 案 外, 我 们 还 可 以 针 对 患 者 耐 药 机 制, 选 择 适 合 的 临 床 试 验 性 药 物 治 疗 4 破 茧 重 生 : 免 疫 治 疗 在 肿 瘤 的 形 成 过 程 中, 人 体 自 身 免 疫 状 态 异 常 起 很 大 的 作 用, 所 谓 日 防 夜 防, 家 贼 难 防, 免 疫 系 统 对 外 敌 ( 细 菌 病 毒 等 ) 入 侵 的 防 御 显 得 强 大 有 力, 而 对 于 来 自 自 身 内 部 的 敌 人 ( 癌 细 胞 等 ) 却 疏 于 防 范 因 此 免 疫 治 疗 也 已 经 成 为 肺 癌 治 疗 的 一 种 重 要 手 段 目 前 肿 瘤 的 经 典 免 疫 治 疗 策 略 主 要 分 为 主 动 免 疫 治 疗 和 被 动 免 疫 治 疗 主 动 免 疫 又 称 为 肿 瘤 疫 苗 策 略, 是 指 特 异 性 地 启 动 机 体 免 疫 系 统 来 识 别 肿 瘤, 增 强 肿 瘤 淋 巴 细 胞, 将 免 疫 抑 制 环 境 转 化 为 免 疫 刺 激 环 境 近 年 来 肺 癌 的 肿 瘤 疫 苗 治 疗 取 得 了 一 些 重 大 进 展 [29], 如 MAGE-A3 L -BLP25 MUC1 等 疫 苗 都 已 进 入 了 Ⅲ 期 临 床 研 究 但 较 为 遗 憾 的 是, 到 目 前 为 止, 所 有 关 于 肺 癌 疫 苗 的 试 验 均 为 阴 性 结 果 2014 年 初 一 项 关 于 Tecemotide(L -BLP25) 对 Ⅲ 期 NSCLC 放 化 疗 后 辅 助 治 疗 的 START 研 究 结 果 公 布 在 Lancet Oncol 杂 志 上 [30], 在 不 可 经 手 术 切 除 的 Ⅲ 期 NSCLC 患 者 中, 与 放 化 疗 后 接 受 安 慰 剂 治 疗 相 比, 进 行 Tecemotide 治 疗 并 不 能 显 著 改 善 OS, 但 亚 组 分 析 发 现 与 对 照 组 比 较 同 期 放 化 疗 患 者 接 受 Tecemotide 治 疗 后 OS 得 到 显 著 延 长 (30.8 个 月 vs 20.6 个 月,P=0.016), 也 正 是 鉴 于 此 亚 组 分 析 结 果, Oncothyreon 公 司 决 定 继 续 研 究 下 去, 但 由 于 START 的 阴 性 结 果 使 Tecemotide 接 下 去 的 路 困 难 重 重 另 一 [31] 项 受 瞩 目 的 MAGRIT 试 验 评 估 了 MAGE-A3 肿 瘤 免 疫 疗 法 用 于 辅 助 性 治 疗 对 完 全 切 除 且 MAGE-A3 阳 性 的 ⅠB-ⅢA 期 NSCLC 患 者 的 疗 效,2014 年 ESMO 年 会 上 其 阴 性 结 果 的 公 布 更 是 令 期 待 于 肺 癌 免 疫 治 疗 的 研 究 者 们 叹 息,MAGE-A3 肿 瘤 免 疫 疗 法 在 总 体 人 群 以 及 所 有 亚 组 分 析 中, 无 论 是 PFS 或 者 OS 均 未 观 察 到 明 显 获 益 T 细 胞 数 量 和 活 性 受 损 是 肿 瘤 免 疫 逃 避 的 一 个 重 要 机 制, 免 疫 抑 制 性 分 子 程 序 性 细 胞 死 亡 受 体 1(PD-1) 通 路 研 究 在 肺 癌 免 疫 靶 向 治 疗 中 具 有 里 程 碑 式 的 意 义, 代 表 药 物 有 B M S (n i v o l u m a b),mk (Pembrolizumab) 和 MPDL -3280A, 由 于 这 些 药 物 在 Ⅰ 期 临 床 试 验 中 表 现 出 众, 使 它 们 迅 速 进 入 了 大 [32] 规 模 的 Ⅱ/Ⅲ 期 试 验, 其 中 Nivolumab 的 研 究 数 据 积 累 较 多 Topalian 等 进 行 的 一 项 Ⅰ 期 临 床 试 验 发 现 Nivolumab 对 NSCLC 的 客 观 有 效 率 为 18%, 在 肺 鳞 癌 亚 组 的 客 观 缓 解 率 更 是 达 33% 近 期 百 时 美 公 司 公 布 了 Nivolumab 用 于 晚 期 肺 鳞 癌 三 线 治 疗 的 Ⅱ 期 研 究 (CheckMate-063) 积 累 数 据, 估 计 1 年 生 存 率 为 41%, 该 结 果 在 晚 期 肺 鳞 癌 的 治 疗 中 引 起 了 一 定 关 注, 因 为 从 历 史 数 据 来 看, 肺 鳞 癌 患 者 三 线 治 疗 的 ORR 仅 为 个 位 数, 1 年 生 存 率 也 仅 为 5.5%~18.0%, 而 CheckMate-063 研 究 中 患 者 的 1 年 存 活 率 高 达 41%, 鉴 于 此 研 究 结 果, 百 时

5 14 解 放 军 医 学 杂 志 2015 年 1 月 1 日 第 40 卷 第 1 期 美 公 司 已 向 FDA 提 交 了 nivolumab 用 于 晚 期 肺 鳞 癌 三 线 治 疗 的 申 请 Pembrolizumab 是 PD-1 单 抗 中 的 后 起 之 [33] 秀, 截 至 目 前 的 研 究 数 据 显 示 其 并 不 比 nivolumab 逊 色 KEYNOTE-001 研 究 调 查 了 Pembrolizumab 单 药 用 于 超 过 1000 例 多 种 不 同 晚 期 癌 ( 主 要 为 肺 癌 和 黑 色 素 瘤 ) 的 治 疗, 在 肺 癌 亚 组 中, 无 论 是 初 治 (ORR 26%) 还 是 复 治 (ORR 20%) 的 晚 期 NSCLC, 所 有 剂 量 和 方 案 均 具 有 良 好 的 抗 肿 瘤 活 性 5 未 来 之 路 : 专 家 点 评 个 体 化 是 NSCLC 治 疗 近 年 来 最 大 的 进 展, 对 于 新 诊 断 的 NSCLC 患 者, 首 先 想 到 的 不 应 该 是 争 分 夺 秒 不 加 区 分 的 治 疗, 而 应 该 在 开 始 治 疗 前 把 患 者 的 肿 瘤 所 表 现 的 信 息 掌 握 清 楚, 这 些 信 息 不 仅 包 括 我 们 通 常 了 解 的 组 织 学 分 类 肿 瘤 分 期 患 者 体 力 评 分 等 常 规 内 容, 还 应 包 括 肿 瘤 的 基 因 组 学 信 息, 继 而 根 据 这 些 信 息 选 择 特 异 和 最 佳 的 治 疗 方 案, 这 一 点 在 目 前 应 用 的 指 导 临 床 治 疗 的 各 项 指 南 中 也 逐 渐 得 到 了 体 现 在 未 来 5~10 年 内, 基 于 下 一 代 基 因 测 序 技 术 的 不 断 进 展, 利 用 小 标 本 快 速 准 确 地 检 测 肿 瘤 基 因 组 信 息 的 技 术 会 越 来 越 成 熟, 因 此 无 论 是 化 疗 还 是 靶 向 药 物 治 疗, 肺 癌 药 物 治 疗 将 很 快 进 入 一 个 精 确 给 药 的 时 代 免 疫 治 疗 是 NSCLC 治 疗 领 域 的 另 一 重 要 进 展 在 2013 年 Science 杂 志 公 布 的 年 度 十 大 科 学 突 破 中, 癌 症 的 免 疫 治 疗 荣 居 榜 首, 这 意 味 着 继 手 术 化 疗 放 疗 靶 向 治 疗 之 后, 免 疫 治 疗 将 成 为 肺 癌 的 第 五 种 治 疗 方 案, 而 且 在 既 往 的 研 究 中, 无 论 是 否 取 得 阳 性 结 果, 免 疫 治 疗 的 安 全 性 及 耐 受 性 都 很 好, 但 就 目 前 的 结 果 来 看, 还 不 能 将 其 作 为 一 种 单 独 的 治 疗 方 案 在 2014 年 ASCO 会 议 上, 耶 鲁 癌 症 中 心 临 床 肿 瘤 学 教 授 Roy S.Herbst 对 于 免 疫 治 疗 在 晚 期 NSCLC 治 疗 中 的 地 位 展 示 了 一 段 文 字 : 维 持 辅 助 新 辅 助 及 联 合, 这 些 关 键 词 也 提 示 免 疫 治 疗 作 为 一 种 安 全 而 有 效 的 治 疗 方 法, 将 被 应 用 于 肺 癌 的 各 线 治 疗 中 尽 管 近 年 来 肺 癌 治 疗 领 域 取 得 了 令 人 惊 喜 的 进 展, 但 科 研 和 临 床 工 作 者 们 并 没 有 被 此 冲 昏 头 脑, 在 治 疗 肺 癌 时, 必 须 尽 可 能 考 虑 到 所 有 的 可 能 性, 根 据 患 者 的 实 际 状 况 来 确 定 治 疗 方 案, 同 时 也 要 清 醒 地 认 识 到 肺 癌 的 治 疗 没 有 神 话, 虽 然 目 前 我 们 无 法 治 愈 肺 癌, 但 我 们 能 很 好 地 与 它 长 期 共 存, 我 们 正 在 将 肺 癌 变 成 慢 性 病 的 路 上 前 进! 参 考 文 献 [1] Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2002, 346(2): [2] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): [3] Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase Ⅲ trial[ J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): [4] Yang JJ, Song Y. A phase Ⅱ trial of first-line nab-paclitaxel/carboplatin versus gemcitabine/carboplatin in advanced squamous cell carcinoma of the lung (CTONG1002)[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5s): abstr [5] Friboulet L, Olaussen KA, Pignon JP, et al. ERCC1 isoform expression and DNA repair in non-small-cell lung cancer [ J]. N Engl J Med, 2013, 368(12): [6] Vaezi AE, Bepler G, Bhagwat NR, et al. Choline phosphate cytidylyltransferase-alpha is a novel antigen detected by the anti-ercc1 antibody 8F1 with biomarker value in patients with lung and head and neck squamous cell carcinomas [ J]. Cancer, 2014, 120(12): [7] Takezawa K, Okamoto I, Okamoto W, et al. Thymidylate synthase as a determinant of pemetrexed sensitivity in non-small cell lung cancer [ J]. Br J Cancer, 2011, 104(10): [8] Ahn M, Sun J, Ahn JS, et al. Cisplatin plus pemetrexed (CP) versus cisplatin plus gemcitabine (CG) according to thymidylate synthase expression in non-squamous NSCLC: A biomarker-stratified randomized phase Ⅱ trial ESMO Annual Meeting Proceedings[C]. Madrid: [9] Dahlberg SE, Sandler AB, Brahmer JR, et al. Clinical course of advanced non-small-cell lung cancer patients experiencing hypertension during treatment with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel on ECOG 4599 [ J]. J Clin Oncol, 2010, 28(6): [10] Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage Ⅳ nonsmall-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial[ J]. Lancet, 2014, 384(9944): [11] Thatcher N, Hirsch FR, Szczesna A, et al. A randomized, multicenter, open-label, phase Ⅲ study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC-11F8/LY ) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage Ⅳ squamous non-small cell lung cancer (sq-nsclc)[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5s): abstr [12] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[ J]. N Engl J Med, 2009, 361(10):

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