- PDF Free Download

Size: px

Start display at page:

Download ""

列阜褚
5 years ago
Views:

4 王丽. 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 解读年第 37 卷第 7 期医药专论呼吸系统疾病诊治指南与共识解读述评中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 解读王丽 ( 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科, 上海 ) 摘要 : 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 详细阐述肺癌的早期筛查临床表现影像学特征内窥镜检查实验室检查病理分子学诊断和治疗进展, 尤其是对治疗方案的深入阐释, 对临床工作具有重要的指导意义本文对该规范中的治疗方案作进一步解读关键词 : 肺癌 ; 治疗方案 ; 诊疗标准 ; 规范解读中图分类号 :R734.2;R979.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.wph Interpretation of Chinese lung cancer treatment guidelines (2015 edition) 433 WANG Li (Department of Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai , China) Abstract: Chinese lung cancer treatment guideline (2015 edition) describes the pre-diagnosis screening in early phase, clinical performance, medical imaging, endoscope examination, laboratory examination, molecular pathological diagnosis and the progress of treatment. In particular, this article has an explicit explanation with detailed treatment analysis and significant clinical value. Key words: lung cancer; therapeutic regimen; diagnosis and treatment standard; guideline interpretation 肺癌是我国发病率和死亡率均居于首位的恶性肿瘤, 晚期肺癌传统化疗的疗效有限, 预后仍不容乐观, 中位生存时间仅为 8 ~ 10 个月,1 年生存率仅在 40% 左右同时, 肺癌治疗手段近年进展迅速随着以表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂为代表的小分子靶向药物的问世, 晚期肺癌的治疗疗效和预后得到了显著改善, 这类药物可显著延长具有 EGFR 突变或 ALK 基因融合晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的无进展生存时间 (PFS), 提高其客观缓解率 (ORR), 改善生活质量 (QoL), 且具有更收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 王丽, 主任医师, 从事呼吸系统疾病的诊断治疗临床研究和教学工作, 尤其对肺癌慢性阻塞性肺疾病支气管扩张肺结核及肺部疑难杂症等的诊断治疗积累了丰富的临床和教学经验低的毒副反应 [1-4] 靶向治疗药物的问世使得肺癌治疗进入了个体化治疗或精准治疗的时代除了药物治疗上的进步, 多学科讨论 (MDT) 从效率上优化了肺癌的治疗肿瘤并非单一的病种, 科室间转诊可能会让本就惜时如金的肿瘤患者错过治疗的最佳时机多学科会诊汇集肿瘤内科外科放疗科影像科和病理科等各个科室临床专家, 甚至可借助远程多媒体, 连接不同地域的专家, 针对某一病例各抒己见, 制订出个体化的治疗方案, 大大提升治疗质量, 提高治疗效率精准治疗和多学科讨论的集思广益让人们看到肺癌治疗的新希望近年肺癌的治疗进展迅速, 治疗选择显著增多, 为进一步提高我国肺癌的诊疗水平, 推广规范化的肺癌综合治疗, 让更多的肺癌患者能受益于新的科学研究成果, 结合近年来肺癌病

5 医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 理分子遗传学及诊断和治疗的最新研究成果, 国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制定了中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 与 2011 年版相比, 针对各期 NSCLC 的诊疗更突出个体化的诊断和治疗方案选择 1 早期非小细胞肺癌的治疗 1.1 外科手术解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段, 也是目前临床治愈肺癌的重要方法肺癌手术分为完全性切除不完全性切除和不确定性切除应力争完全性切除, 以期达到完整地切除肿瘤并减少肿瘤转移和复发, 同时进行精准的病理 TNM 分期, 力争分子病理分型准确, 指导术后综合治疗 1.2 立体定向放疗可作为 Ⅰ 期肺癌的治疗选择早期 NSCLC 患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时, 大分割放疗是有效的根治性治疗手段, 推荐立体定向放疗 (SBRT) 分割原则应是大剂量少分次短疗程, 分割方案可根据病灶部位距离胸壁的距离等因素综合考虑, 通常给予总剂量 100 Gy 制订 SBRT 计划时, 应充分考虑谨慎评估危及器官组织如脊髓食管气管心脏胸壁及臂丛神经等的放疗耐受剂量新版诊疗规范推荐 SBRT 作为根治早期肺癌手段之一, 当然 SBRT 是否优于传统的手术治疗, 目前仍存在较大争议一项前瞻性随机对照研究表明, SBRT 的长期疗效可能更好 [5] 期待更多更大样本的临床研究 2 非小细胞肺癌的辅助治疗 2.1 pn2 阳性患者的辅助放疗仍有争议诊疗规范指出 : 辅助放疗适应于术前放疗术后放疗切缘阳性 (R1 和 R2) 的患者 ; 外科探查不够的患者或手术切缘近者 ; 对于术后 pn2 阳性的患者, 鼓励参加术后放疗的临床研究对于可切除的 Ⅲ 期 NSCLC 患者, 手术切除后推荐术后行辅助化疗术前通过超声气管镜或纵隔镜等明确 N2 诊断时, 可考虑化疗或放化疗作为新辅助治疗术后放疗目前还存在争议, 尚不做常规推荐既往的系统回顾及荟萃分析未能证明术后辅助放疗的地位,N2 患者是否获益不确定最近一项由例患者参与的 SEER 观察研究发现, 术后辅助放疗可使 N2 患者死亡风险降低 14.5% [6] 期待更多的临床研究给出明确的答案 2.2 含铂双药仍是标准辅助治疗方案, 未推荐靶向药物辅助治疗诊疗规范指出 : 完全切除的 Ⅱ~Ⅲ 期 NSCLC 患者, 推荐含铂两药方案术后辅助化疗 4 个周期具有高危险因素的 Ⅰ B 期患者可以考虑选择性地进行辅助化疗高危因素包括 : 分化差神经内分泌癌 ( 除外分化好的神经内分泌癌 ) 脉管受侵楔形切除肿瘤直径 > 4 cm 脏层胸膜受累和淋巴结清扫不充分等新的诊疗规范继续强调 : 含铂双药为术后辅助治疗的标准方案相较于化疗,EGFR-TKI 作为口服药物, 不良反应轻, 患者更易接受, 因而许多临床研究尝试将 EGFR-TKI 作为 EGFR 敏感突变患者的术后辅助治疗方案然而, 目前仍没有足够可靠的证据表明 EGFR-TKI 优于标准的含铂双药方案目前争议集中于是否需要对入组患者分层, 如着重研究预后相对较差的 Ⅲ 期患者能否从靶向辅助中获益, 以及靶向药物辅助治疗是否会增加耐药 3 晚期非小细胞肺癌的诊疗 3.1 强调肿瘤分子检测和分子检测指导下的靶向治疗诊疗规范指出 : 对于晚期 NSCLC 腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌, 应在诊断的同时常规进行 EGFR 基因突变和 ALK 融合基因等检测, 根据 EGFR 和 ALK 基因状况决定相应的治疗策略近十年来, 晚期 NSCLC 的治疗实现了重要突破, EGFR-TKI 如吉非替尼厄洛替尼埃克替尼以及 ALK 抑制剂克唑替尼等已成为 EGFR 突变或 ALK 基因融合的晚期 NSCLC 的标准一线治疗方案 [1-4] 因而, 新的诊疗规范指出,Ⅳ 期 NSCLC 患者在开始治

6 王丽. 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 解读年第 37 卷第 7 期医药专论疗前, 应先获取肿瘤组织进行 EGFR 和 ALK 基因的检测, 根据 EGFR 和 ALK 基因状况决定相应的治疗策略可以说 NSCLC 的治疗已进入了精准治疗时代肺癌远非是一种简单的疾病, 驱动基因的概念正逐渐被接受, 除了 EGFR ALK, 其他少见驱动基因如 HER2 BRAF 突变以及 RET ROS1 融合等受到关注, 组织活检受到重视, 对检测技术的要求也越来越高, 传统的免疫组化以及只能检测单个基因的扩增阻碍突变系统 (ARMS-PCR) 等方法开始不能满足科研的需要, 能够更加全面且快速进行分子检测的新技术如二代测序 (NGS) 受到青睐此外, 针对这些少见驱动基因变异的靶向治疗药物也开始进入临床研发阶段, 新的抗体或靶向药物层出不穷, 给晚期肺癌患者带来了新的希望此外, 外周血检测技术受到关注对于不能耐受组织活检的患者, 通过相对无创的获取外周血游离 DNA 进行突变检测是一个可行的方法既往研究显示, 采用 ARMS 法检测外周血游离 DNA 中 EGFR 突变的敏感性可达到 65.7% [7], 特异性可高达 99.8% 外周血循环肿瘤细胞 (CTC) 可监测肿瘤疗效与预后, 避免反复多次的组织活检然而, 外周血检测的可靠性尚需进一步验证 3.2 强调化疗后的维持治疗诊疗规范指出 : 对一线治疗达到疾病控制 ( 完全缓解部分缓解和稳定 ) 的患者, 可选择维持治疗目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞 ( 非鳞癌 ) 和吉西他滨 ; 有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞 ( 非鳞癌 ) 对于常见驱动基因阴性的晚期 NSCLC 患者, 化疗仍是目前标准的治疗手段, 新的诊疗规范强调在传统的化疗模式上添加维持治疗晚期肺癌患者对化疗药物的敏感性有限, 因而希望实现有效治疗药物的利用最大化在尝试延长治疗周期或提高药物剂量失败后, 单药维持治疗可能有助于改善患者预后, 当然, 并非所有晚期 NSCLC 患者都适合维持治疗在人群选择方面, 除了对一线治疗有效外, 患者体力状况的评估等亦十分重要除了诊疗规范所更新的内容, 目前晚期肺癌治疗领域, 还有两个具有代表性的讨论热点, 一个是靶向治疗后获得性耐药的治疗决策, 随着耐药机制的明确, 耐药后患者的治疗策略正逐渐从依靠临床经验向针对性强的精准治疗方向过渡目前最为成功的是关于 EGFR-TKI 获得性耐药机制的研究, 第一代 EGFR-TKI 药物吉非替尼或厄罗替尼的获得性耐药原因主要为 EGFR 20 号外显子 T790M 突变 c-met 扩增和小细胞转化等 [8] 针对这一突变, 应运而生的第三代 EGFR-TKI, 如 AZD9291 CO1686 等可延长突变患者的 PFS [9-10], 此外, 针对另一耐药机制,c-MET 旁路激活的抑制药物也显示出一定的疗效 [11] 同样, 针对 ALK 抑制剂的耐药, 新英格兰杂志报道的一篇病例展示, 依据耐药机制的精准治疗可以显著延长患者的生存时间 [12] 另一个是涅槃重生的免疫治疗, 新的药物为传统免疫治疗带来了新的活力关于 PD1/PDL1 单克隆抗体的临床研究结果相继发表, 这类药物可延长晚期 NSCLC 患者的总生存期, 治疗前景令人瞩目如 CheckMate 057 研究中, 在晚期非鳞状细胞性 NSCLC 中,PD1 抗体尼鲁单抗对比标准二线化疗多西他赛, 可显著延长患者总生存期此外, 免疫治疗为治疗方案相对较少的肺鳞癌患者带来了新的选择 Ⅲ 期临床研究 CheckMate 017 中, 与多西他赛组比, 同样是二线, 尼鲁单抗可显著延长患者总生存期 (9.2 个月对 6.0 个月 ), 且 1 年生存率几乎翻倍 (42% 对 24%) KEYNOTE-001 临床研究显示, 对于经治晚期 NSCLC 患者,PD1 抑制剂 pembrolizumab 同样具有良好的疗效 4 小细胞肺癌的诊治 [13] 诊疗规范指出 :Ⅳ 期小细胞肺癌 (SCLC) 患者 : 化疗为主的综合治疗一线推荐 EP 方案或 EC 方案 IP 方案 IC 方案 3 个月内疾病复发进展患者推荐进入临床研究 3 ~ 6 个月内复发者推荐拓扑替康 435

7 医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 伊立替康吉西他滨或紫杉醇治疗 6 个月后疾病进展可选择初始治疗方案化疗有效患者建议行预防性脑照射 (PCI) 3 个月内复发的晚期 SCLC 尚没有标准的治疗方案, 诊疗规范推荐患者加入临床研究目前有临床研究表明, 氨柔比星稍优于拓扑替康 [14] 此外, 针对 SCLC 的免疫治疗兴起, 包括 KEYNOTE-028 的多项研究正在进行,PD1 抗体尼鲁单抗联合 CTLA-4 抗体 ipilimumab 治疗 SCLC; 另一种 PD1 抗体 pembrolizumab 用于 SCLC 的治疗等 Ⅰ 期临床研究初显成效 ; 对于 SCLC 靶向治疗, 如 Notch 抑制剂的研究亦有新的进展 5 展望随着研究的不断深入, 人们逐渐认识到, 肺癌并非单一的病种, 驱动基因的多样性, 肿瘤的异质性, 时刻提醒着人们肺癌的治疗需要个体化, 然而个体化治疗是建立在规范化诊疗基础上的, 新的药物问世无不建立在多中心大样本的临床数据之上一方面, 希望研究成果日新月异, 百花齐放, 但更希望殊途同归, 找到肿瘤治疗的最佳方法, 所谓规范化的个体化治疗, 才能让患者受益最大化参考文献 : [1] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[j]. N Engl J Med, 2009, 361(10): [2] Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[j]. Lancet Oncol, 2011, 12(8): [3] Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2010, 363(18): [4] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. PROFILE 1014 Investigators. Firstline crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[j]. N Engl J Med, 2014, 371(23): [5] Chang JY, Senan S, Paul MA, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-smallcell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials [J]. Lancet Oncol, 2015, 16(6): [6] Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al. Postoperative radiotherapy for stage Ⅱ or Ⅲ non-small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(19): [7] Douillard JY, Ostoros G, Cobo M, et al. Gefitinib treatment in EGFR mutated caucasian NSCLC: circulating-free tumor DNA as a surrogate for determination of EGFR status[j]. J Thorac Oncol, 2014, 9(9): [8] Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers[j]. Clin Cancer Res, 2013, 19(8): [9] Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistantnon-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 372(18): [10] Sequist LV, Soria JC, Goldman JW, et al. Rociletinib in EGFRmutated non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 372(18): [11] Gou L, Wu YL, Yang J, et al. Targeting c-met overexpression for overcoming acquired resistance to EGFR TKIs in NSCLC[C]. ASCO Annual Meeting Proceedings, 2015, 33(15 suppl): [12] Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, et al. Resensitization to crizotinib by the lorlatinib ALK resistance mutation L1198F [J]. N Engl J Med, 2016, 374(1): [13] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 372(21): [14] von Pawel J, Jotte R, Spigel DR, et al. Randomized phase Ⅲ trial of amrubicin versus topotecan as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2014, 32(35): ( 责任编辑 : 赵绪韬 )

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG