Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 是肺癌中最常见的组织学类型, 近年来发病率不断增高, 无论是在我国还是全球, 都已成为致死率最高的肿瘤目前对于

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璎苍
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1 10 解放军医学杂志 2015 年 1 月 1 日第 40 卷第 1 期专家述评 2014 年晚期非小细胞肺癌内科治疗进展宋勇, 杨雯宋勇, 教授主任医师, 南京大学第二军医大学南方医科大学博士生导师, 现任南京军区总医院呼吸和危重症医学科主任肺癌综合诊治中心主任, 全军呼吸内科专业委员会副主任委员南京军区呼吸内科专业委员会主任委员江苏省医学会呼吸分会副主任委员 ( 兼肺癌学组副组长 ) 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员国际肺癌研究组织(IASLC) 会员担任 Translational Lung Cancer Research 杂志主编,Journal of Thoracic Disease 杂志编委,JTO 杂志中文版编委, 以及中华医学杂志中华结核和呼吸杂志中国肺癌杂志中华肺部疾病杂志医学研究生学报 Military Medical Research 等多本杂志的通讯编委常务编委和编委主持和承担国家自然科学基金国家新药基金江苏省重点科研基金等多项基金资助的研究课题以第一作者和通讯作者发表研究论著 120 余篇 SCI 论文 72 篇, 主编主译专著 6 本以第一完成人获省部级和军队二等奖 4 项被遴选为江苏省 333 高层次培养人才南京军区 334 领军人才培养对象荣立三等功 2 次, 获江苏省医学重点人才江苏省有突出贡献的中青年专家南京军区科技英才南京军区优秀科技人才津贴等多项称号和奖励 [ 摘要 ] 非小细胞肺癌是肺癌最常见的组织学类型, 发病率逐年增高, 无论是在我国还是全球, 都已成为致死率最高的肿瘤数十年前, 由于肺癌治疗手段单一, 导致晚期肺癌患者生存期短, 生存质量难以得到保障近年来吉非替尼厄洛替尼克唑替尼等分子靶向药物先后进入临床应用, 使晚期非小细胞肺癌患者的生存期及生存质量都得到了质的飞越 2014 年, 美国临床肿瘤学会 (ASCO) 及欧洲肿瘤内科协会 (ESMO) 年会上均有大量关于非小细胞肺癌诊治进展的重要报道本文结合这两次大型会议的报告, 分别从化疗分子靶向治疗酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗耐药对策免疫治疗等方面对 2014 年非小细胞肺癌内科治疗的进展进行梳理和述评 [ 关键词 ] 癌, 非小细胞肺 ; 肿瘤治疗方案 ; 分子靶向治疗 ; 免疫疗法 ; 个体化医学 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2015) [DOI] /j.issn Medical treatment of advanced non-small cell lung cancer: progress in 2014 SONG Yong, YANG Wen Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Nanjing General Hospital of Nanjing Command, Jinlin Hospital of Nanjing University, Nanjing , China [Abstract] Non-small cell lung cancer is the most common pathological type of lung cancer. Along with the rising incidence in recent years, lung cancer has been the leading cause of death due to malignancies both in our country and worldwide. Due to simplistic therapeutic approach for lung cancer decades ago, those patients suffering from advanced lung cancer had short lifetime, and it was difficult to ensure their life quality. In recent years, many molecular targeted drugs, such as Gefitinib, Erlotinib and Crizotinib etc., have been successively applied in clinical use, and they bring about a substantial prolongation of survival life and improvement in life quality of those patients with advanced lung cancer. In 2014, there was a number of important reports concerning the diagnosis and treatment of non-small cell lung cancer in the annual meetings of either American Society of Clinical Oncology or European Society for Medical Oncology. On the basis of the relevant reports delivered in the conferences, it is our attempt to summarize the recent advances in regard to chemotherapy, molecular targeted therapy, measures to treat TKI therapy resistant cases, and immune therapy, followed by a comment regarding recent advances in the treatment of non-small cell lung cancer in [Key words] carcinoma, non-small-cell lung; antineoplastic protocols; molecular targeted therapy; immunotherapy; individualized medicine [ 作者单位 ] 南京南京军区南京总医院南京大学医学院金陵医院呼吸和危重症医学科 ( 宋勇杨雯 )

2 Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 是肺癌中最常见的组织学类型, 近年来发病率不断增高, 无论是在我国还是全球, 都已成为致死率最高的肿瘤目前对于 NSCLC 治疗的研究日渐深入, 尤其是基因指导下的分子靶向治疗研究更是趋于白热化阶段 2013 年间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂克唑替尼获得中国国家食品药品监督管理局 (SFDA) 批准上市, 为中国 NSCLC 治疗领域注入了一针强心剂近年来不断报道的各项大型临床试验数据也为我们探索 NSCLC 的治疗指明了方向本文对近年来 NSCLC 的内科治疗进展进行梳理 1 老药新理念 : 基于个体化的化疗选择由于不同个体对化疗的反应率及有效率存在显著差异, 因此进行治疗前预测具有重要意义, 且对疗效影响很大既往肺癌被单纯地分为小细胞肺癌 (small cell lung cancer,sclc) 和 NSCLC, 且针对 NSCLC 的传统治疗策略在不同的病理类型间并无明显差异 [1] [2], 但 2008 年 JMDB 研究显示, 培美曲塞能显著改善非鳞癌患者的总生存 (overall survival,os), 而吉西他滨则可显著改善鳞癌患者的 OS, 提示组织学类型应作为制 [3] 订治疗方案的一个遴选标准白蛋白结合型紫杉醇 (nab-pc) 是近年来用于治疗 NSCLC 的药物,Socinski 等的一项 Ⅲ 期临床研究结果显示, 在 NSCLC 患者中,nab-PC 联合卡铂的客观缓解率 (objective response rate, ORR) 优于紫杉醇联合卡铂, 并且这种优势在肺鳞癌亚组中尤为明显 2014 年美国临床肿瘤学会 (American [4] Society of Clinical Oncology,ASCO) 年会上 Yang 等报道了 nab-pc 联合卡铂对比吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期肺鳞癌的 Ⅱ 期临床研究结果 (CTONG1002), 显示 nab-pc 组与吉西他滨组的 ORR 分别为 46.3% 和 30.4% 近年来, 针对一些能预测化疗反应的生物标志物的研究愈演愈热, 如切除修复交叉互补基因 1(ERCC1) 乳腺癌易感基因 1(BRCA1) β 微管蛋白 3(TUBB3) 核苷酸还原酶 M1(RRM1) 等, 虽然诸多回顾性研究证据证实了这些生物标志物有助于预测化疗药物的疗效, 但大多数前瞻性研究仍为阴性结果, 因 [5] 此对于个体化化疗生物标志物的探索仍任重而道远 2013 年新英格兰医学杂志上的一篇报道指出, 既往研究未能得出阳性结果的原因可能与现有使用的抗体 8F1 不能区分 ERCC1 蛋白的多种亚型有关最近鉴定出的一种新型生物标记物磷酸胆碱胞苷酸转移酶 α(choline phosphate cytidylyltransferase-α,cct-α) 可与 8F1 抗体结合, 且与 ERCC1 相比,CCT-α 可更加频繁特异性地与抗体结合, 因此有观点认为 CCT-α 表达情况可能作为一个更好的预测指标 [6] 胸苷酸合成酶 (TS) 是培美曲塞的作用靶点之一, 既往有回顾性研究显示 TS 的表达高低与培美曲塞的疗效相关 [7],2014 年欧洲肿瘤内科协会 (ESMO) 年会公布了一项 Ⅱ 期随机临床试验结果, 该试验以生物标志物 TS 进行分层, 根据 TS 表达情况的不同应用培美曲塞 / 顺铂与吉西他滨 / 顺铂治疗非鳞 NSCLC, 结果显示在 TS 阴性人群中, 培美曲塞 / 顺铂比吉西他滨 / 顺铂更有效, 提示 TS 是有效的预测性生物标记物, 并且无论化疗方案如何,TS 低表达与 OS 延长相关, 说明 TS 还可作为一种预后性生物标志物 [8] 本试验是为数不多的显示出阳性结果的生物标志物前瞻性研究, 这也在一定程度上使我们在生物标志物的探索道路上重拾信心除了化疗方案的个体化选择以外, 各种单抗类靶向药物, 如抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单抗及抗表皮生长因子受体 (EGFR) 单抗联合化疗在 NSCLC 的治疗中也崭露头角既往研究评估了抗 VEGF 单抗 ( 贝伐珠单抗 ) 的疗效, 但因其会导致肺鳞癌患者出血风险增加, 故目前只推荐应用于非鳞 NSCLC 患者中 [9], 在肺鳞癌中尚无推荐的单克隆抗体治疗 2014 年 ASCO 年会上报告的 REVEL 研究结果打破了这种尴尬局面 : Ramucirumab 是一种针对 VEGF-2 的抗血管生成药物, 与多西他赛单药相比,Ramucirumab 联合多西他赛在晚期 NSCLC 的二线治疗中可显著延长无进展生存期 (PFS,4.5 个月 vs 3.0 个月,P<0.0001) 及 OS(10.5 个月 vs 9.1 个月,P=0.0235), 并且在鳞癌亚组也同样观察到 OS 获益 [10] 无独有偶,2014 年 ASCO 会议上报道的 SQUIRE 研究是一项专门针对晚期肺鳞癌的临床研究, 与吉西他滨 / 顺铂相比, 抗 EGFR 单抗 Necitumumab 联合吉西他滨 / 顺铂 (GP) 用于晚期肺鳞癌的一线治疗可明显延长 PFS(5.7 个月 vs 5.5 个月,P=0.02) 及 OS(11.5 个月 vs 9.9 个月,P=0.012) [11] 以上两项研究结果的公布为低迷多时的肺鳞癌治疗研究带来了新的希望, 对肺鳞癌的靶向治疗具有重要意义 2 百花齐放 : 驱动基因指导下的靶向治疗 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 对靶向人群的优越疗效为 NSCLC 的分子靶向治疗拉开了序幕, [12] 自此各类靶向药物的研究如雨后春笋, 其中不乏令人振奋的结果 2009 年 IPASS 研究首次证实了第一代 [13] EGFR-TKI 吉非替尼能显著延长 EGFR 突变肺癌患者的 PFS, 随后的 OPTIMAL 研究同样证明了厄洛替尼对

3 12 解放军医学杂志 2015 年 1 月 1 日第 40 卷第 1 期靶向人群具有良好疗效以上两项研究奠定了 EGFR-TKI 在靶向人群治疗中的地位, 但研究者并未止步于此, 仍然在不停地探索新的药物及治疗方法阿法替尼是第二代 EGFR-TKI, 是 EGFR 及人类表皮生长因子受体 2(HER2) 酪氨酸激酶的强效不可逆的双重抑制剂,LUX-LUNG3 及 LUX-LUNG6 [14] 是两项针对 EGFR 突变的晚期肺腺癌进行的一线阿法替尼对比化疗的研究, 共计 631 例伴 EGFR 常见突变的晚期 NSCLC 患者入组 (419 例接受阿法替尼,212 例接受标准化疗 ), 经过 36.5 个月的随访观察发现, 阿法替尼较标准化疗能显著改善 OS(27.3 个月 vs 24.3 个月,P=0.037), 在 EGFR Del19 突变患者中这种改善尤为显著与以往的 EGFR- TKI 相关研究相比, 这也是第一项显示 EGFR-TKI 靶向治疗改善患者 OS 的分析结果, 并且其在 EGFR 两种常见突变类型 L858R 及 Del19 中的 OS 存在差异, 该结果提示在未来的研究中, 应基于不同人群特点对 Del19 和 L858R 患者进行分层分析目前的靶向治疗绝大部分是针对肺腺癌这一组织学类型的, 涉及肺鳞癌的极 [15] 少,2014 年 ESMO 会议上 Goss 等报道了 LUX-LUNG8 的试验结果该试验首次在晚期肺鳞癌患者中直接将两种不同的靶向治疗药物 ( 厄洛替尼 vs 阿法替尼 ) 的疗效进行头对头比较, 结果显示, 与厄洛替尼相比, 在一线化疗进展后的晚期肺鳞癌患者中, 阿法替尼可显著降低疾病进展风险 (18%), 但关键性次要终点 OS 结果尚未获得 2007 年, 在 NSCLC 中发现的棘皮动物微管相关蛋白样 4- 间变型淋巴瘤激酶 (EML4-ALK) 融合基因是肺癌靶向治疗的又一重大进展, 尤其是随后证实克唑替尼对 ALK 阳性 NSCLC 具有明确疗效, 更为特定人群的治疗带来了希望 PROFILE 1001 研究证实了克唑替尼的疗效及耐受性 [16],PROFILE 1005 研究确认了克唑替尼的安全性和有效性 [17] 随后进行的 PROFILE 1007 研究进一步比较了克唑替尼与多西他赛 / 卡铂二线治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的疗效, 结果显示克唑替尼组 PFS 较化疗组显著提高 (7.7 个月 vs 3 个月,P<0.0001) [18] 此外克唑替尼与培美曲塞联合顺铂 / 卡铂一线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 的 Ⅲ 期临床研究 (PROFILE 1014) 结果在 2014 年 ASCO 年会上公布, 不出意外的与前面的两项结果相似, 在 ALK 阳性的非鳞 NSCLC 中, 克唑替尼疗效显著优于化疗 [19] ALK 靶点的发现及其抑制剂克唑替尼的疗效大大激发了药物研发的热情, 目前已有多个 ALK-TKI 进入临床研究阶段, 包括色瑞替尼 Alectinib AZD3463 PF 等, 其中色瑞替尼与克唑替尼相比, 不抑制酪氨酸蛋白激酶受体 (c-met) 活性, 但可以抑制胰岛 [20] 素样生长因子 -1(IGF-1) 受体 Shaw 等报道的一项研究结果显示, 既往接受过克唑替尼治疗的 80 例 ALK 阳性 NSCLC 患者, 总体有效率为 85%, 而且无论是否存在 ALK 耐药突变, 色瑞替尼都有效鉴于此项研究结 [21] 果,FDA 于 2014 年 4 月批准色瑞替尼上市, 用于克唑替尼耐药后治疗韩国学者 Kim 等在 2014 年 ASCO 上公布了 ASCEND-1 结果, 显示色瑞替尼对于既往克唑替尼耐药或初治 ALK 阳性患者均有效 (ORR 分别为 55% 和 66%) 虽然目前的两项研究结果证实了色瑞替尼快速强力的疗效, 但仍需更多循证医学证据来证实其明确的疗效, 因此对于 ALK 阳性的 NSCLC 患者, 仍然推荐首选克唑替尼治疗除外 EGFR-TKI 及 ALK-TKI, 还有许多驱动基因对应的靶向药物处于临床或临床前研究然而, 正如我们所知, 一个有生命力的靶向治疗药物必须对应明确的靶基因靶向人群以及合理有效的检测方法, 而如何回答这一系列的问题, 则是我们未来几年内要努力的方向 3 绝地逢生 :TKI 治疗耐药后的应对策略如前所述, 虽然 EGFR-TKI 或 ALK-TKI 在特定人群中最初治疗反应良好, 但随着疾病的进展, 在治疗的 1~2 年后几乎所有患者都不可避免会面临获得性耐药的问题, 这个问题也成为进一步提高靶向治疗效果的一大障碍由于 ALK-TKI 上市时间较短, 接受治疗的患者数量尚少, 时间相对较短, 因此目前大多数关于 TKI 耐药机制的研究主要针对的是 EGFR-TKI EGFR-TKI 获得性耐药的机制主要有 T790M 突变 MET 扩增或活化以及各种原因导致的 EGFR 下游信号通路的改变等对耐药机制进行研究的目的主要是希望将其转化为临床应对策略, 为耐药患者的临床治疗寻找切实可行的解决方案临床上对小分子靶向治疗效果的评估主要采用实体瘤疗效评价标准 (RESIST) [22], 该标准基于影像学检 [23] 查将肿瘤进展定义为目标靶病灶长径较前增加 20% 或出现新发病灶 2010 年美国 Jackman 等提出了 EGFR-TKI 获得性耐药的临床定义 :EGFR 敏感突变的患者服药后取得完全缓解或部分缓解或稳定 6 个月以上之后再次出现肿瘤进展但此定义仅仅说明了 EGFR-TKI 治疗后进展, 对进展模式却未给出完全阐述, [24] 因此 Yang 等在此定义的基础上对耐药模式进一步进行了分类, 根据疾病控制时间肿瘤负荷及肿瘤相关症将耐药进展的临床模式分为缓慢进展快速进展及局部进展在此临床进展模式指导下, 我们对 EGFR- TKI 耐药患者分类型予以处理 :1 对于临床进展模式评估为缓慢进展, 特别是无症状缓慢进展的患者,

4 Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 建议继续使用 EGFR-TKI;2 对于临床进展模式评估为快速进展的患者, 建议停用 EGFR-TKI 治疗, 转为化疗 ;3 对于临床进展模式评估为原发病灶稳定局部进展的患者, 建议继续使用 EGFR-TKI, 并针对局部进展联合局部治疗在以上的处理对策中, 争议较大的问题是 : 对于临床进展模式评估为快速进展的患者, 是更换为单 [24] 纯化疗, 还是在原有 TKI 治疗基础上再增加化疗 Yang 等研究结果显示, 快速进展患者更换为单纯化疗组患者的 OS 在数值上优于 EGFR-TKI 联合化疗组 (23.9 个月 vs 18.6 个月,P=0.07), 这也说明当耐药患者出现肿瘤快速进展后, 则无法再从 EGFR-TKI 中获益, 因此必须及时停药调整治疗方案 2014 年 ESMO 会议上 IMPRESS [25] ASPIRATION [26] [25] 两项研究结果备受瞩目 IMPRESS 的 Ⅲ 期临床研究比较了吉非替尼 / 化疗与化疗治疗一线吉非替尼进展后 EGFR 突变阳性 NSCLC, 结果显示一线吉非替尼进展后再继续使用吉非替尼联合化疗与更换为单纯化疗比较未能显著改善 PFS ASPIRATION [26] 是针对另一 EGFR-TKI 药物厄洛替尼耐药进展后的研究, 经一线厄洛替尼治疗 RESIST 标准评估进展后继续使用或不使用厄洛替尼治疗, 直至医师评估再次出现进展, 结果却显示进展后的患者继续使用厄洛替尼治疗可将 PFS 延长 3.1 个月由此看来, 似乎 ASPIRATION 研究结果支持 EGFR-TKI 耐药进展后应继续接受 TKI 治疗, 但这里我们要指出, 此项研究是一项 Ⅱ 期单臂研究, 并且根据 RESIST 标准评估的疾病进展并未能详细区分快速进展和缓慢进展, 因此对 ASPIRATION 的研究结果仍需慎重对待, 对 EGFR-TKI 耐药后快速进展的患者, 仍然推荐停用 TKI 治疗, 转换为化疗为了克服 E G F R -T K I 耐药, 目前有数个新药和药物联合治疗方案正在研发或临床试验过程中, AZD9 291 [27] 是阿斯利康研发的第三代 EGFR-TKI, 能够克服 T790M 耐药突变,Ⅱ 期临床试验 (NCT ) 显示 AZD9291 治疗 199 例 EGFR 突变的 NSCLC 总应答率为 51%, 其中 T790M 阳性患者的 ORR 为 64% [28] 因此除了在现有药物中选择调整治疗方案外, 我们还可以针对患者耐药机制, 选择适合的临床试验性药物治疗 4 破茧重生 : 免疫治疗在肿瘤的形成过程中, 人体自身免疫状态异常起很大的作用, 所谓日防夜防, 家贼难防, 免疫系统对外敌 ( 细菌病毒等 ) 入侵的防御显得强大有力, 而对于来自自身内部的敌人 ( 癌细胞等 ) 却疏于防范因此免疫治疗也已经成为肺癌治疗的一种重要手段目前肿瘤的经典免疫治疗策略主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗主动免疫又称为肿瘤疫苗策略, 是指特异性地启动机体免疫系统来识别肿瘤, 增强肿瘤淋巴细胞, 将免疫抑制环境转化为免疫刺激环境近年来肺癌的肿瘤疫苗治疗取得了一些重大进展 [29], 如 MAGE-A3 L -BLP25 MUC1 等疫苗都已进入了 Ⅲ 期临床研究但较为遗憾的是, 到目前为止, 所有关于肺癌疫苗的试验均为阴性结果 2014 年初一项关于 Tecemotide(L -BLP25) 对 Ⅲ 期 NSCLC 放化疗后辅助治疗的 START 研究结果公布在 Lancet Oncol 杂志上 [30], 在不可经手术切除的 Ⅲ 期 NSCLC 患者中, 与放化疗后接受安慰剂治疗相比, 进行 Tecemotide 治疗并不能显著改善 OS, 但亚组分析发现与对照组比较同期放化疗患者接受 Tecemotide 治疗后 OS 得到显著延长 (30.8 个月 vs 20.6 个月,P=0.016), 也正是鉴于此亚组分析结果, Oncothyreon 公司决定继续研究下去, 但由于 START 的阴性结果使 Tecemotide 接下去的路困难重重另一 [31] 项受瞩目的 MAGRIT 试验评估了 MAGE-A3 肿瘤免疫疗法用于辅助性治疗对完全切除且 MAGE-A3 阳性的 ⅠB-ⅢA 期 NSCLC 患者的疗效,2014 年 ESMO 年会上其阴性结果的公布更是令期待于肺癌免疫治疗的研究者们叹息,MAGE-A3 肿瘤免疫疗法在总体人群以及所有亚组分析中, 无论是 PFS 或者 OS 均未观察到明显获益 T 细胞数量和活性受损是肿瘤免疫逃避的一个重要机制, 免疫抑制性分子程序性细胞死亡受体 1(PD-1) 通路研究在肺癌免疫靶向治疗中具有里程碑式的意义, 代表药物有 B M S (n i v o l u m a b),mk (Pembrolizumab) 和 MPDL -3280A, 由于这些药物在 Ⅰ 期临床试验中表现出众, 使它们迅速进入了大 [32] 规模的 Ⅱ/Ⅲ 期试验, 其中 Nivolumab 的研究数据积累较多 Topalian 等进行的一项 Ⅰ 期临床试验发现 Nivolumab 对 NSCLC 的客观有效率为 18%, 在肺鳞癌亚组的客观缓解率更是达 33% 近期百时美公司公布了 Nivolumab 用于晚期肺鳞癌三线治疗的 Ⅱ 期研究 (CheckMate-063) 积累数据, 估计 1 年生存率为 41%, 该结果在晚期肺鳞癌的治疗中引起了一定关注, 因为从历史数据来看, 肺鳞癌患者三线治疗的 ORR 仅为个位数, 1 年生存率也仅为 5.5%~18.0%, 而 CheckMate-063 研究中患者的 1 年存活率高达 41%, 鉴于此研究结果, 百时

5 14 解放军医学杂志 2015 年 1 月 1 日第 40 卷第 1 期美公司已向 FDA 提交了 nivolumab 用于晚期肺鳞癌三线治疗的申请 Pembrolizumab 是 PD-1 单抗中的后起之 [33] 秀, 截至目前的研究数据显示其并不比 nivolumab 逊色 KEYNOTE-001 研究调查了 Pembrolizumab 单药用于超过 1000 例多种不同晚期癌 ( 主要为肺癌和黑色素瘤 ) 的治疗, 在肺癌亚组中, 无论是初治 (ORR 26%) 还是复治 (ORR 20%) 的晚期 NSCLC, 所有剂量和方案均具有良好的抗肿瘤活性 5 未来之路 : 专家点评个体化是 NSCLC 治疗近年来最大的进展, 对于新诊断的 NSCLC 患者, 首先想到的不应该是争分夺秒不加区分的治疗, 而应该在开始治疗前把患者的肿瘤所表现的信息掌握清楚, 这些信息不仅包括我们通常了解的组织学分类肿瘤分期患者体力评分等常规内容, 还应包括肿瘤的基因组学信息, 继而根据这些信息选择特异和最佳的治疗方案, 这一点在目前应用的指导临床治疗的各项指南中也逐渐得到了体现在未来 5~10 年内, 基于下一代基因测序技术的不断进展, 利用小标本快速准确地检测肿瘤基因组信息的技术会越来越成熟, 因此无论是化疗还是靶向药物治疗, 肺癌药物治疗将很快进入一个精确给药的时代免疫治疗是 NSCLC 治疗领域的另一重要进展在 2013 年 Science 杂志公布的年度十大科学突破中, 癌症的免疫治疗荣居榜首, 这意味着继手术化疗放疗靶向治疗之后, 免疫治疗将成为肺癌的第五种治疗方案, 而且在既往的研究中, 无论是否取得阳性结果, 免疫治疗的安全性及耐受性都很好, 但就目前的结果来看, 还不能将其作为一种单独的治疗方案在 2014 年 ASCO 会议上, 耶鲁癌症中心临床肿瘤学教授 Roy S.Herbst 对于免疫治疗在晚期 NSCLC 治疗中的地位展示了一段文字 : 维持辅助新辅助及联合, 这些关键词也提示免疫治疗作为一种安全而有效的治疗方法, 将被应用于肺癌的各线治疗中尽管近年来肺癌治疗领域取得了令人惊喜的进展, 但科研和临床工作者们并没有被此冲昏头脑, 在治疗肺癌时, 必须尽可能考虑到所有的可能性, 根据患者的实际状况来确定治疗方案, 同时也要清醒地认识到肺癌的治疗没有神话, 虽然目前我们无法治愈肺癌, 但我们能很好地与它长期共存, 我们正在将肺癌变成慢性病的路上前进! 参考文献 [1] Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2002, 346(2): [2] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): [3] Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase Ⅲ trial[ J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): [4] Yang JJ, Song Y. A phase Ⅱ trial of first-line nab-paclitaxel/carboplatin versus gemcitabine/carboplatin in advanced squamous cell carcinoma of the lung (CTONG1002)[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5s): abstr [5] Friboulet L, Olaussen KA, Pignon JP, et al. ERCC1 isoform expression and DNA repair in non-small-cell lung cancer [ J]. N Engl J Med, 2013, 368(12): [6] Vaezi AE, Bepler G, Bhagwat NR, et al. Choline phosphate cytidylyltransferase-alpha is a novel antigen detected by the anti-ercc1 antibody 8F1 with biomarker value in patients with lung and head and neck squamous cell carcinomas [ J]. Cancer, 2014, 120(12): [7] Takezawa K, Okamoto I, Okamoto W, et al. Thymidylate synthase as a determinant of pemetrexed sensitivity in non-small cell lung cancer [ J]. Br J Cancer, 2011, 104(10): [8] Ahn M, Sun J, Ahn JS, et al. Cisplatin plus pemetrexed (CP) versus cisplatin plus gemcitabine (CG) according to thymidylate synthase expression in non-squamous NSCLC: A biomarker-stratified randomized phase Ⅱ trial ESMO Annual Meeting Proceedings[C]. Madrid: [9] Dahlberg SE, Sandler AB, Brahmer JR, et al. Clinical course of advanced non-small-cell lung cancer patients experiencing hypertension during treatment with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel on ECOG 4599 [ J]. J Clin Oncol, 2010, 28(6): [10] Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage Ⅳ nonsmall-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial[ J]. Lancet, 2014, 384(9944): [11] Thatcher N, Hirsch FR, Szczesna A, et al. A randomized, multicenter, open-label, phase Ⅲ study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC-11F8/LY ) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage Ⅳ squamous non-small cell lung cancer (sq-nsclc)[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5s): abstr [12] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[ J]. N Engl J Med, 2009, 361(10):

6 Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, [13] Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study [ J]. Lancet Oncol, 2011, 12(8): [14] Yang JCH, Sequist LV, Schuler MH, et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring common (Del19/L858R) epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut): Pooled analysis of two large open-label phase Ⅲ studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUX-Lung 6 [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy (CT)[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5s): abstr [15] Goss G, Felip E, Cobo M, et al. A randomized, open-label, phase Ⅲ trial of afatinib (A) vs erlotinib (E) as second-line treatment of patients (pts) with advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung following first-line platinum-based chemotherapy: LUX-Lung 8(LL8) ESMO Annual Meeting Proceedings[C]. Madrid: [16] Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2010, 363(18): [17] Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study[ J]. Lancet Oncol, 2012, 13(10): [18] Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2013, 368(25): [19] Mok T, Kim DW, Wu YL, et al. First-line crizotinib versus pemetrexed cisplatin or pemetrexed carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase Ⅲ study (PROFILE 1014)[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5s):abstr [20] Shaw AT, Engelman JA. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2014, 370(26): [21] Kim DW, Mehra R, Tan SW, et al. Ceritinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK + ) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the ASCEND-1 trial[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5s): abstr [22] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)[ J]. Eur J Cancer, 2009, 45(2): [23] Jackman D, Pao W, Riely GJ, et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer[ J]. J Clin Oncol, 2010, 28(2): [24] Yang JJ, Chen HJ, Yan HH, et al. Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer[ J]. Lung Cancer, 2013, 79(1): [25] Mok TS, Wu Y, Nakagawa K. Nakagawa et al. Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutationpositive non-small-cell lung cancer (NSCLC) after progression on first-line gefitinib: The phase Ⅲ, randomised IMPRESS study ESMO Annual Meeting Proceedings[C]. Madrid: [26] Park K, Ahn M, Yu C, et al. ASPIRATION: first-line erlotinib (E) until and beyond RECIST progression (PD) in Asian patients (pts) with EGFR mutation-positive (mut+) NSCLC ESMO Annual Meeting Proceedings[C]. Madrid: [27] Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer[ J]. Cancer Discov, 2014, 4(9): [28] Janne PA, Ramalingam SS, Yang JCH, et al. Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor resistant non-small cell lung cancer (NSCLC)[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5s): abstr [29] Declerck S, Vansteenkiste J. Immunotherapy for lung cancer: ongoing clinical trials[ J]. Future Oncol, 2014, 10(1): [30] Butts C, Socinski MA, Mitchell PL, et al. Tecemotide (L-BLP25) versus placebo after chemoradiotherapy for stage Ⅲ non-small-cell lung cancer (START): a randomised, double-blind, phase 3 trial[ J]. Lancet Oncol, 2014, 15(1): [31] Vansteenkiste JF, Magrit VT. A double-blind, randomized, placebo-controlled Phase Ⅲ study to assess the efficacy of the recmage-a3 + AS15 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) ESMO Annual Meeting Proceedings[C]. Madrid: [32] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer [ J]. N Engl J Med, 2012, 366(26): [33] Garon EB, Gandhi L, Rizvi N, et al. Antitumor activity of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) and correlation with programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in a pooled analysis of patients (pts) with advanced non-small cell lung carcinoma (NSCLC): 2014 ESMO Annual Meeting Proceedings[C]. Barcelona: ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 责任编辑 : 沈宁 )

7 16 解放军医学杂志 2015 年 1 月 1 日第 40 卷第 1 期论著基础研究 CREG1 蛋白对血管紧张素 Ⅱ 诱导的小鼠心功能损伤的影响宋海旭, 李洋, 孙鸣宇, 彭程飞, 田孝祥, 闫承慧, 韩雅玲 [ 摘要 ] 目的探讨 E1A 激活基因阻遏子 (CREG1) 蛋白能否改善心肌纤维化小鼠的心功能方法应用基因打靶方法建立广泛性基因敲除的 CREG1 杂合子小鼠和 CREG1 野生型小鼠模型应用血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ) 皮下埋泵方法建立小鼠心肌纤维化损伤模型, 给予 AngⅡ 刺激 14d 后, 采用 HE 和 Masson 染色检测小鼠心肌纤维化情况应用 Western blotting 和免疫组化染色技术检测给予 AngⅡ 前及 d 后两组小鼠心肌中 CREG1 蛋白的表达, 并于给予 AngⅡ14d 后应用小动物超声仪检测心功能情况 AngⅡ 给药同时, 以皮下埋泵方式分别给予 μg/(kg d) 的外源性重组 CREG1 蛋白 ( 治疗组 ) 和生理盐水 ( 对照组 )14d, 检测心功能, 并应用 TUNEL 染色和 Western blotting 检测心肌凋亡情况结果 Western blotting 和免疫组化检测结果显示, 未给予 AngⅡ 刺激时杂合子小鼠心肌中 CREG1 蛋白表达明显低于野生型小鼠 (P<0.05) 给予 AngⅡ 刺激 d 时, 野生型小鼠和杂合子小鼠心肌中 CREG1 蛋白表达均明显下降 (P<0.05), 但杂合子小鼠下降更为显著 (P<0.01);HE 和 Masson 染色显示杂合子小鼠心肌纤维化程度较野生型小鼠严重, 二者心功能明显下降, 且杂合子小鼠心功能下降更为明显 (P<0.05) 给予外源性重组 CREG1 蛋白治疗后, 治疗组心功能较对照组明显改善 (P<0.05), 心肌凋亡数量明显下降 (P<0.05) 结论在 AngⅡ 引起的小鼠心肌纤维化模型中, CREG1 蛋白减少可使小鼠心功能损伤加重, 给予外源性重组 CREG1 蛋白可明显改善心功能 [ 关键词 ] E1A 激活基因阻遏子 ; 心肌纤维化 ; 心功能 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2015) [DOI] /j.issn Effect of cellular repressor of E1A stimulated genes (CREG1) on cardiac function injury induced by angiotensin Ⅱ in mice SONG Hai-xu 1, LI Yang 2, SUN Ming-yu 2, PENG Cheng-fei 2, TIAN Xiao-xiang 2, YAN Cheng-hui 2, HAN Ya-ling 2* 1 Department of Cardiology, Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi an , China 2 Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang , China * Corresponding author, hanyaling@263.net This work was supported by the National Natural Science Foundation of China( , ), and the Key Project of 12th Five-Year Research Program of China (2012ZX ) [Abstract] Objective To investigate the effect of cellular repressor of E1A stimulated genes (CREG1) on cardiac function in mouse with myocardial fibrosis. Methods CREG1 knockout mice (CREG1 +/ ) and CREG1 wild-type mice (CREG1 +/+ ) were used to reproduce the model of myocardial fibrosis by subcutaneous pump burying of angiotensin Ⅱ (AngⅡ). After being stimulated with AngⅡ for 14 days, myocardial fibrosis was verified by HE staining and Masson trichrome staining. Western blotting and immunohistochemistry were used to detect the expression of CREG1 in myocardium before stimulation and 3, 7, 14 days after the AngⅡ stimulation. The cardiac function was evaluated by echocardiography after AngⅡ stimulation for 14 days. The CREG +/+ mice were given AngⅡ for 14 days, and at the same time recombinant CREG1 protein [respectively 15, 30, 60 and 300μg/(kg.d), intraperitoneal (IP) injections] (treatment group) and NaCl (control group) were administered for treatment, and then cardiac function and myocardiac apoptosis were examined. Results Western blotting and immunohistochemistry showed that the expression of CREG1 in heart tissue was significantly lower in CREG +/ mice than in CREG +/+ mice (P<0.05). After AngⅡ stimulation for 3, 7 and 14 days, the expression of CREG1 in heart tissue declined significantly in both CREG +/- and CREG +/+ mice (P<0.05), especially in CREG +/- mice (P<0.01). With HE and Masson staining, it was also found that CREG1 deficiency aggravated [ 基金项目 ] 国家自然科学基金重点项目 ( ), 面上项目 ( ) ; 国家十二五重大新药创制研究项目 (2012ZX ) [ 作者简介 ] 宋海旭, 医学硕士主要从事心肌缺血再灌注方面的研究 [ 作者单位 ] 西安第四军医大学西京医院心内科 ( 宋海旭 ); 沈阳沈阳军区总医院心内科 ( 李洋孙鸣宇彭程飞田孝祥闫承慧韩雅玲 ) [ 通讯作者 ] 韩雅玲, hanyaling@263.net

Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 2015 11 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 是肺癌中最常见的组织学类型, 近年来发病率不断增高, 无论

Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 2015 11 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 是肺癌中最常见的组织学类型, 近年来发病率不断增高, 无论 10 解放军医学杂志 2015 年 1 月 1 日第 40 卷第 1 期专家述评 2014 年晚期非小细胞肺癌内科治疗进展宋勇, 杨雯宋勇, 教授主任医师, 南京大学第二军医大学南方医科大学博士生导师, 现任南京军区总医院呼吸和危重症医学科主任肺癌

Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 是肺癌中最常见的组织学类型, 近年来发病率不断增 高, 无论是在我国还是全球, 都已成为致死率最高的肿瘤 目前对于

Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 是肺癌中最常见的组织学类型, 近年来发病率不断增高, 无论是在我国还是全球, 都已成为致死率最高的肿瘤目前对于