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- 金 赫舍里
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1 1086 FGFR1 和 IGF1R 在 肺 鳞 癌 中 的 表 达 及 其 临 床 意 义 哈 尔 滨 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 内 一 科 1 周 永 芳, 王 萌, 闫 安, 李 晓 莉 摘 要 目 的 探 讨 成 纤 维 生 长 因 子 受 体 1(FGFR1) 胰 岛 素 样 生 长 因 子 受 体 1(IGF1R) 在 肺 鳞 癌 组 织 中 的 表 达 及 两 者 的 临 床 意 义 方 法 采 用 免 疫 组 化 法 检 测 260 例 肺 鳞 癌 术 后 患 者 的 癌 组 织 及 40 例 癌 旁 正 常 组 织 中 FGFR1 IGF1R 的 表 达, 分 析 两 者 表 达 与 临 床 病 理 特 征 及 预 后 的 关 系 采 用 Kaplan Meier 法 进 行 生 存 分 析, 用 Cox 回 归 模 型 分 析 影 响 肺 鳞 癌 预 后 的 独 立 因 素 结 果 FGFR1 IGF1R 在 肺 鳞 癌 组 织 中 的 阳 性 表 达 率 分 别 为 51 92%(135 / 260) 55 4%(144 / 260), 均 明 显 高 于 癌 旁 正 常 组 织 的 32 5%(13 / 40) 30 0%(12 / 40), 差 异 均 有 统 计 学 意 义 (P<0 05) FGFR1 在 肺 鳞 癌 组 织 中 的 表 达 与 吸 烟 淋 巴 结 转 移 有 关,IGF1R 表 达 仅 与 淋 巴 结 转 移 有 关 (P<0 005) FGFR1 IGF1R 蛋 白 阳 性 表 达 者 的 中 位 OS 分 别 为 个 月 个 月, 均 低 于 阴 性 表 达 者 的 个 月 个 月 (P>0 05) Cox 多 因 素 分 析 显 示,FGFR1 IGF1R 表 达 及 淋 巴 结 转 移 为 肺 鳞 癌 患 者 术 后 的 独 立 预 后 因 子 结 论 FGFR1 IGF1R 均 参 与 了 肺 鳞 癌 的 发 生 发 展, 并 且 二 者 均 为 肺 鳞 癌 的 不 良 预 后 指 标, 并 有 望 成 为 分 子 靶 向 治 疗 的 新 靶 点 关 键 词 成 纤 维 生 长 因 子 受 体 1(FGFR1); 胰 岛 素 样 生 长 因 子 受 体 1(IGF1R); 肺 鳞 癌 中 图 分 类 号 :R734 2 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 : (2014) Expression of FGFR1, IGF1R in resected squamous cell lung cancer and their clinical significance ZHOU Yongfang, WANG Meng,YAN An, LI Xiaoli. First Department of Oncology,the Affiliated Tumor Hospital of Harbin Medical University, Harbin , China Corresponding author: LI Xiaoli,E mail:lixl4088@ sina.com Abstract Objective To investigate the expression of fibroblast growth factor receptor 1( FGFR1), insulin like growth factor ( IGF1R) in resected squamous cell lung cancer tissue and their clinical significance. Methods The immunohistochemical method was applied to detect the protein expression of FGFR1, IGF1R on tissue sections from 260 squamous cell lung cancer and 40 adjacent nor mal tissues. Then the relationship between expression of FGFR1, IGF1R and clinicopathological characteristics and prognosis. The o verall survival( OS) was estimated using the Kaplan Meier method. The factors affecting the prognosis of squamous cell lung cancer were analyzed by Cox multivariate survival analysis. Results The positive expression rates of FGFR1, IGF1R in squamous cell lung cancer tisssues was 32 5%(13 / 40)and 30 0%(12 / 40), higher than 32 5%(13 / 40) and 30 0%(12 / 40) of adjacent normal tissues with significant differences(p<0 05). FGFR1 expression was related with smoking and lymph node metastasis, and the IGF1R expres sion was only related with lymph node metastasis(p<0 05). The median OS of patients with FGFR1 and IGF1R positive expression was 38 21, months, lower than 42 55, months of patients with FGFR1 and IGF1R negtive expression ( P < 0 05 ). Multivariate survival analysis showed that FGFR1, IGF1R expression and lymph node metastasis may act as independent prognostic fac tors for squamous cell lung cancer. Conclusion Expression of FGFR1 and IGF1R may be involved in the occurrence and development of b squamous cell lung cancer.they may serve as markers for predicting the prognosis of patients with squamous cell lung cancer. Key Words Fibroblast growth factor receptor 1(FGFR1); Insulin like growth factor(igf1r); Squamous cell lung cancer 目 前, 肺 癌 的 主 要 治 疗 措 施 为 手 术 切 除 放 疗 及 化 疗, 相 对 于 肺 腺 癌 在 靶 向 治 疗 上 的 突 破, 肺 鳞 癌 的 靶 向 治 疗 依 然 进 展 缓 慢 所 以, 为 肺 鳞 癌 寻 求 有 效 的 治 疗 靶 点 成 为 肺 癌 个 体 化 治 疗 迫 在 眉 睫 的 问 题 成 纤 维 生 长 因 子 受 体 1 ( fibroblast growth factor receptor1, FGFR1) 胰 岛 素 样 生 长 因 子 受 体 1 1 通 讯 作 者,E mail:lixl4088@ sina.com
2 临床肿瘤学杂志 2014 年 12 月第 19 卷第 12 期 Chinese Clinical Oncology Dec 2014 Vol 19 No 12 1087 insulin like growth factor IGF1R 主要参与细胞的 选取 5 个高倍视野 根据阳性细胞所占百分比及细 肺鳞癌中的表达情况 并探讨其临床意义 以期为 细胞质和胞核 IGF1R 阳性表达主要位于细胞质和 增殖 分化 迁移 本研究检测了 FGFR1 IGF1R 在 肺鳞癌的靶向治疗提供新的依据 1 资料与方法 1 1 一般资料 收集 2005 年 1 月至 2008 年 5 月 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科肺鳞癌手术 切除标本 260 例 其中男性 231 例 女性 29 例 有 吸烟史者 214 例 无吸烟史者 46 例 Ⅰ Ⅱ期 170 例 Ⅲ Ⅳ期 90 例 有淋巴结转移者 103 例 无淋 巴结转移者 157 例 另取距肿瘤组织边缘 5cm 的 癌旁正常组织标本 40 例作为对照 1 2 方法 对每一例的病理蜡块标本连续 4μm 切 片 2 张 其中一张用于常规 HE 染色 并经病理科专 家阅片会诊 另一张行免疫组化染色 采用免疫组 化二步法检测 FGFR1 IGF1R 的表达 石蜡切片脱 蜡 水化后 PBS 冲洗 抗原修复 滴加一抗 二抗及 显色剂 苏木素复染 自来水洗 梯度酒精干燥 二 胞染色强度综合判定 FGFR1 阳性表达主要位于 胞膜 均呈棕黄色染色 染 色 强 度 无 着 色 计 为 0 分 淡黄色为 1 分 黄色为 2 分 棕黄色定义为 3 分 阳性细胞所占比例 阳性细胞数 5 计为 0 分 5 25 为 1 分 26 50 为 2 分 51 75 为 3 分 76 为 4 分 将两者计分相加 0 分为 1 2 分为± 3 4 分为 5 6 分为 7 分为 将 3 分设为阴性表达 4 分设为阳性表达 1 4 随访 随访日期截止至 2013 年 8 月 1 日 16 例患者失访 其余病例均获随访 总生存期 OS 定 义为自手术开始至患者死亡或随访截止的时间 1 5 统计学分析 应用 SPSS 17 0 版软件进行处 理 组间比较采用 χ 2 检验 Kaplan Meier 法绘制生 存曲线 生存分析比较用 Log rank 检验 以 P 0 05 为差异有统计学意义 2 结 果 甲苯透 明 中 性 树 脂 封 固 所 用 一 抗 试 剂 兔 抗 人 2 1 FGFR1 IGF1R 在肺鳞癌及癌旁组织中的表达 步法免疫组化检测试剂盒购自北京中杉金桥生物 别为 51 9 135 260 55 4 144 260 均 明 显 FGFR1 IGF1R 单克隆抗体购自武汉博士德公司 二 技术有限公司 1 3 结果判定 病理结果由两位病理科医师采用 盲法独立检测 在高倍镜 400 下读片 每张切片 FGFR1 IGF1R 在肺鳞癌组织中的阳性表达率分 高于癌旁正常组织的 32 5 13 40 30 0 12 40 差异均有统计学意义 P 0 05 见图 1 A FGFR1 阳性表达 B FGFR1 阴性表达 C IGF1R 阳性表达 D IGF1R 阴性表达 图 1 FGFR1 IGF1R 在肺鳞癌组织中的表达情况 SP 400 2 2 FGFR1 IGF1R 在肺鳞癌中的表达与临床病理 预后的影响 FGFR1 IGF1R 蛋白阳性表达者的中 否 淋巴结转移有关 P 0 05 IGF1R 的表达仅与 的 42 55 个 月 42 51 个 月 P 0 05 FGFR1 特征的关系 FGFR1 在肺鳞癌中的表达与吸烟与 淋巴结转移有关 P 0 01 两者的表达均与患者的 年龄 肿瘤直径 性别 分化程度 临床分期无关 P 0 05 见表 1 2 3 FGFR1 IGF1R 的表达水平对肺鳞癌患者术后 位 OS 分别为 38 21 38 48 个月 均低于阴性表达者 IGF1R 同时阳性表达或其中之一阳性表达患者的中 位 OS 分别为 46 83 个月 38 46 个月 明显低于 FG FR1 IGF1R 同时为阴性表达的患者 中位 OS 未达 到 差异均有统计学意义 P 0 05 见图 2
3 1088 表 1 FGFR1 IGF1R 表 达 与 肺 鳞 癌 临 床 病 理 特 征 的 关 系 临 床 病 理 参 数 n FGFR1 IGF1R P P 年 龄 ( 岁 ) < 性 别 男 女 吸 烟 情 况 是 否 淋 巴 结 转 移 < 是 否 肿 瘤 直 径 (cm) > 分 化 程 度 高 中 低 临 床 分 期 Ⅰ~ Ⅱ Ⅲ~ Ⅳ 图 2 FGFR1 IGF1R 不 同 表 达 的 肺 鳞 癌 患 者 的 OS 曲 线 2 4 肺 鳞 癌 患 者 术 后 预 后 的 Cox 多 因 素 分 析 将 年 龄 性 别 吸 烟 情 况 分 化 程 度 临 床 分 期 淋 巴 结 转 移 肿 瘤 直 径 FGFR1 和 IGF1R 蛋 白 表 达 纳 入 Cox 比 例 风 险 模 型, 结 果 显 示 淋 巴 结 转 移 FGFR1 和 IGF1R 表 达 均 为 肺 鳞 癌 术 后 独 立 的 预 后 因 素 见 表 3 3 讨 论 FGFR 是 一 种 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 跨 膜 受 体 蛋 白, 其 胞 外 段 与 其 配 体 bfgf 结 合 后 启 动 胞 内 段 的 酪 氨 酸 激 酶 二 聚 体 自 身 磷 酸 化, 在 不 同 的 组 织 细 胞 中 通 过 复 杂 的 信 号 传 导 途 径 来 调 节 细 胞 内 的 生 长 分 化, 进 而 发 挥 其 生 物 学 功 能 [1] 目 前, 国 内 外 已 有 很 多 学 者 已 证 明 了 它 与 鳞 状 细 胞 癌 的 发 生 发 展 有 着 密 切 的 关 系 在 肺 癌 和 前 列 腺 癌 中,FGFR1 蛋 白 表 达 与 在 癌 旁 正 常 组 织 中 的 表 达 有 显 著 差 异 ; 在 癌 前 病 变 的 前 列 腺 细 胞 中 激 活 FGFR1 蛋 白 可 使 其 恶 化, 由 此 证 明 FGFR1 蛋 白 是 一 个 癌 基 因 [2] 另 有 研 究 发 现 10% 的 乳 腺 癌 患 者 中 可 检 测 出 8p11 12 染
4 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2014 年 12 月 第 19 卷 第 12 期 Chinese Clinical Oncology,Dec. 2014,Vol.19,No 表 3 肺 鳞 癌 患 者 术 后 预 后 的 Cox 多 因 素 分 析 变 量 B Wald χ 2 HR(95%CI) P 性 别 ( 男 vs. 女 ) (0 527~ 1 646) 年 龄 ( 60 岁 vs.<60) (0 653~ 1 416) 吸 烟 ( 是 vs. 否 ) (0 537~ 1 353) 淋 巴 结 转 移 ( 是 vs. 否 ) (1 114~ 3 088) 肿 瘤 直 径 ( 3cm vs.>3cm) (0 732~ 2 088) 分 化 程 度 ( 高 vs. 中 ) (0 203~ 1 700) 分 化 程 度 ( 高 vs. 低 ) (0 795~ 2 163) 临 床 分 期 (Ⅰ~ Ⅱvs.Ⅲ~ Ⅳ) (0 644~ 1 773) FGFR1( - vs. +) (1 010~ 2 054) IGF1R( - vs. +) (1 034~ 2 150) 色 体 扩 增, 它 的 扩 增 可 有 致 癌 作 用,FGFR1 的 过 表 达 多 存 在 于 孕 激 素 受 体 阴 性 或 Luminal B 型 乳 腺 癌, 并 已 证 实 FGFR1 的 扩 增 在 乳 腺 癌 中 是 一 个 独 立 预 后 不 良 的 预 测 指 标 [3] 虽 然 FGFR1 基 因 突 变 在 肺 癌 中 很 少 见, 但 是 FGFR1 的 过 表 达 在 肺 鳞 癌 中 较 [4] 常 见 Weiss 等 应 用 FISH 检 测 155 例 肺 癌 患 者, 结 果 显 示 有 22% 的 鳞 癌 患 者 出 现 FGFR1 基 因 扩 增 ( 基 因 复 制 倍 数 大 于 12), 而 腺 癌 中 仅 有 3%; 在 鼠 模 型 实 验 中 FGFR1 基 因 的 抑 制 剂 PD 阻 止 FG FR1 基 因 扩 增 后 可 抑 制 肿 瘤 生 长, 表 明 FGFR1 基 因 的 表 达 在 肺 鳞 癌 的 发 生 发 展 中 起 着 至 关 重 要 的 作 [5] 用 Richard 等 在 123 例 鳞 状 细 胞 舌 癌 ( oral tongue squamous cell carcinoma, OTSCC ) 中 发 现 9 3% 的 患 者 出 现 FGFR1 基 因 扩 增, 表 明 FGFR1 基 因 扩 增 参 与 了 OTSCC 的 发 生 发 展, 将 可 能 成 为 治 疗 OTSCC 的 新 靶 点 本 研 究 结 果 显 示 FGFR1 在 肺 鳞 癌 中 的 阳 性 表 达 率 为 51 92%, 这 与 其 他 研 究 结 果 基 本 一 致 [6] FGFR1 蛋 白 阳 性 表 达 者 的 中 位 OS 均 低 于 阴 性 表 达 者 ;Cox 多 因 素 分 析 结 果 显 示,FGFR1 蛋 白 表 达 是 肺 鳞 癌 患 者 一 个 独 立 预 后 因 子, 由 此 推 测 FGFR1 参 与 了 肺 鳞 癌 的 发 生 与 发 展 IGF1R 是 一 个 以 四 聚 体 形 式 存 在 的 酪 氨 酸 激 酶 受 体, 其 细 胞 外 段 的 α 亚 基 跨 膜 区 β 亚 基 以 二 硫 键 与 配 体 结 合 使 自 身 磷 酸 化, 激 活 下 游 的 信 号 传 导 途 径, 参 与 调 控 了 多 种 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 分 化 侵 袭 及 转 移 等 过 程 [8 9] 细 胞 的 过 度 增 殖 和 凋 亡 异 常 是 多 种 恶 性 肿 瘤 发 生 发 展 的 生 物 学 基 础 近 年 来, 多 项 研 究 已 证 实 食 管 癌 胃 癌 结 肠 癌 胰 腺 癌 等 多 种 恶 性 肿 瘤 中 IGF1R 均 高 表 达, 通 过 激 活 不 同 的 信 号 通 路 促 进 肿 瘤 的 发 生 发 展 [10] 国 内 一 项 研 究 显 示, 在 90 例 肺 癌 术 后 患 者 中 发 现 IGF1R 的 表 达 主 要 位 于 细 胞 膜 和 细 胞 质,IGF1R 在 鳞 状 细 胞 癌 腺 癌 小 细 胞 癌 癌 旁 组 织 正 常 肺 组 织 中 的 表 达 均 有 统 计 学 差 异 ( P < 0 05), 有 淋 巴 结 转 移 者 IGF1R 的 阳 性 表 达 高 于 无 淋 巴 结 转 移 者, 由 此 推 断 IGF1R 可 能 参 与 了 肺 癌 的 发 生 发 展 [11] [12] Ryutaro 等 研 究 发 现 238 例 肺 腺 癌 患 者 中 有 55% 的 患 者 出 现 IGF1R 高 表 达,IGF1R 高 表 达 者 的 OS 无 病 生 存 期 (DFS) 较 低 表 达 者 短,Cox 多 因 素 分 析 显 示 IGF1R 高 表 达 是 肺 腺 癌 预 后 差 的 预 测 因 子 国 外 最 近 一 项 研 究 显 示,183 例 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 中 有 53 8% 的 患 者 IGF1R 高 表 达, 并 在 鳞 癌 与 非 鳞 癌 中 的 表 达 差 异 有 统 计 学 意 义 ( P = ) [13] 目 前, 在 肺 癌 的 诊 断 和 治 疗 中,IGF1R 蛋 白 可 能 是 一 个 新 靶 点, 并 且 IGF 1R 信 号 分 子 活 化 后 可 使 肿 瘤 细 胞 对 多 种 化 疗 药 物 产 生 耐 药 机 制 [14] 因 此, 抑 制 IGF 信 号 通 路 可 能 会 提 高 化 疗 药 物 的 治 疗 效 果 本 研 究 通 过 免 疫 组 化 方 法 发 现 IGF1R 蛋 白 在 肺 鳞 癌 中 呈 高 表 达, 其 阳 性 表 达 率 为 55 4%, 显 著 高 于 癌 旁 正 常 组 织 的 表 达 (30 0%), 无 淋 巴 结 转 移 组 中 IGF1R 蛋 白 的 阳 性 表 达 显 著 低 于 淋 巴 结 转 移 组 ;Cox 多 因 素 分 析 显 示 肺 鳞 癌 中 IGF1R 蛋 白 的 阳 性 表 达 淋 巴 结 转 移 是 肺 腺 癌 患 者 术 后 预 后 的 独 立 因 素 这 说 明 在 肺 鳞 癌 中 IGF1R 蛋 白 发 挥 了 重 要 的 作 用, 并 有 可 能 成 为 肺 鳞 癌 新 的 治 疗 靶 点 在 肺 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 中, IGF 1R 单 克 隆 抗 体 ( CP 751,871) 和 紫 杉 醇 卡 铂 (TC 方 案 ) 联 合 用 药 效 果 优 于 单 用 TC 方 案 化 疗, 提 示 IGF 1R 单 克 隆 抗 体 对 于 治 疗 鳞 状 细 胞 癌 的 疗 效 可 能 优 于 其 他 组 织 学 类 型 [15] 本 研 究 结 果 显 示 FGFR1 IGF1R 均 参 与 了 鳞 状 细 胞 肺 癌 的 发 生 发 展, 目 前, 国 内 外 尚 未 报 道 两 者 共 同 表 达 是 否 对 肺 鳞 癌 患 者 的 预 后 产 生 影 响, 本 研
5 1090 究 结 果 显 示 FGFR1 IGF1R 同 时 阴 性 表 达 患 者 的 中 位 OS 显 著 高 于 FGFR1 IGF1R 同 时 阳 性 表 达 或 其 中 之 一 阳 性 表 达 的 患 者 ( P<0 0001),Cox 多 因 素 分 析 显 示 FGFR1 IGF1R 表 达 为 肺 鳞 癌 独 立 预 后 因 素, 提 示 FGFR1 IGF1R 过 度 表 达 可 能 预 示 肺 鳞 癌 患 者 的 预 后 较 差 因 此,FGFR1 联 合 IGF1R 靶 向 治 疗 是 否 能 更 有 效 地 抑 制 肺 鳞 癌 发 展, 仍 需 要 进 一 步 的 研 究 证 实 综 上 所 述, 肺 鳞 癌 的 发 生 发 展 侵 袭 和 转 移 过 程 是 多 种 因 素 共 同 作 用 的 结 果,FGFR1 IGF1R 这 两 种 癌 基 因 的 过 表 达 通 过 激 活 不 同 的 信 号 途 径 引 起 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 转 移,FGFR1 IGF1R 可 能 是 肺 鳞 癌 患 者 生 存 预 后 的 新 靶 点 因 此, 可 以 设 计 通 过 FGFR1 IGF 1R 靶 向 抑 制 剂 及 相 关 药 物 来 降 低 肺 鳞 癌 术 后 患 者 的 淋 巴 结 转 移 及 血 管 生 成 的 风 险, 更 有 效 地 提 高 肺 鳞 癌 患 者 的 生 存 期, 本 研 究 结 果 将 为 后 续 的 临 床 研 究 及 治 疗 提 供 参 考 参 考 文 献 [ 1 ] Marianne V, Spang AJ, Fisherv GW. Non invasive dynamic fluor escerce imaging of human melanomas reveals that targeted inhibiton of bfgf or FGFR1 in melanoma cell blocks tumor growth by apoptosis[ J]. Molecular Medicine,2002,8( 2): [ 2 ] Acevedo VD, Gangula RD, Freeman KW, et al. Inducible FGFR 1 activation leads to irreversible prostate adenocarcinoma and an epithelial to mesenchymal transition [ J]. Cancer Cell, 2007,12(6): [ 3 ] Turner N, Pearson A, Sharpe R, et al. FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer[ J]. Cancer Res,2010,70(5): [ 4 ] Weiss J, Sos ML, Seidel D, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 de pendency in squamous cell lung cancer [ J]. Sci Transl Med, 2010,2(62): [ 5 ] Young RJ, Lim AM, Angel C, et al. Frequency of fibroblast growth factor receptor1 gene amplification in oral tongue squamous cell carcinomas and associations with clinical features and patient outcome[ J]. Oral Oncology,2013,49(6): [ 6 ] Hidefumi Sasaki H, Shitara M, Yokota K. Increased FGFR1copy number in lung squamous cell carcinomas [ J]. Mol Med Rep, 2012,5(3): [ 7 ] Weiss J, Sos ML, Seidel D, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 de pendency in squamous cell lung cancer [ J]. Sci Transl Med, 2010,2(62): [ 8 ] Khandwala HM, McCutcheon IE, Flyvbjerg A, et al. The effects of insulin likegrowth factors on tumorigenesis and neoplastic growth[ J]. Endocr Rev,2000,21(3): [ 9 ] Baserga R, Hongo A, Rubini M, et al. The IGF I receptor in cell growth, transformation and apoptosis[ J]. Biochim Biophys Acta, 1997,1332(3): [10] Yasushi A, Hiroyuki Y, Hirokazu O, et al. A candidate targeting molecule of insulin like growth factor I eceptor for gastrointestinal cancers[ J]. World J Gastroenterol,2010,16(46): [11] 盛 辉, 苑 春 莉, 王 医 术. 胰 岛 素 样 生 长 因 子 1 及 其 受 体 在 肺 癌 中 的 表 达 [J]. 中 外 医 疗, 2008,3: [12] Kikuchi R, Sonobe M, Kobayashi M, et al. Expression of IGF1R is associated with tumor differentiation and survival in patients with lung adenocarcinoma[ J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19( Suppl 3): [13] Gately K, Forde L, Cuffe S, et al. High coexpression of both EGFR and IGF1R correlates with poor patient prognosis in resected none small cell lung cancer [ J]. Clin Lung Cancer, 2014, 15(1): [ 14] Denley A, Brierley G, Carroll JM, et al. Differential activation of insulin receptor isoforms by insulin like growth factors is deter mined by the C domain [ J]. Endocrinology, 2006, 147 ( 2 ): [15] Kapp DD, Paz ares LG, Novello S, et al. Phase Ⅱ study of the anti insulin like growth factor type1 receptor antibody CP 751, 871 in combination with paclitaxel and carboplatin in previously untreated, locally advanced, or etastatic non small cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2009, 27(15): 收 稿 日 期 : ; 修 回 日 期 :
分 级 和 气 管 是 否 受 侵 是 影 响 预 后 的 独 立 危 险 因 素 关 键 词 状 腺 肿 瘤 ; 癌, 乳 头 状 ; 预 后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,
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