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1 8114 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 9 月第 7 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2013,Vol.7,No.18 专家笔谈 非小细胞肺癌治疗原则 现状和进展 于鹏王跃辉祝毓琳马进元朱步东 临床上根据肿瘤的分子特征 病理和分期来决定肺癌治疗策略 实体瘤病情程度大致分为可行根治手术 局部晚期和转移性 ( 主要指血行转移 ) 肿瘤三类 肿瘤驱动基因与临床的关系明晰, 使非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 的治疗模式发生了革命性变化, 患者生存得到延长 传统的按 线 治疗, 融入了维持治疗 基因型导向治疗等模式 随着新的未知分子特征被验证, 可能出现 NSCLC 新亚型和治疗新靶点 临床实践需要遵循证据 ( 循证 ), 证据来源于随机临床试验 ( 特别是 Ⅲ 期试验 ) 的结果, 而不是专家个人意见 临床研究结果分为高 (A) 级 中等 (B) 级和低 (C) 级质量, 据此在临床实践中作为推荐 (1 级 ) 或建议 (2 级 ) 使用 [1] 作者阐述和分析了 NSCLC 治疗原则 现状和进展 一 个体化 基因型导向治疗是转移性 NSCLC (metastatic non-small cell lung cancer,mnsclc) 的基本治疗原则 mnsclc 指 Ⅲb 或 Ⅳ 期 NSCLC mnsclc 的基因型中, 人体表皮生长因子受体 (human epidermal growth factor receptor,egfr) 突变 间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,alk) 融合基因是疗效预测指标 EGFR ALK 基因的酪氨酸激酶的小分子抑制物 (tyrosine kinases inhibitor,tki) 临床疗效显著 毒性较小, 已取代细胞毒化学药物治疗 ( 简称化疗 ) 成为一线治疗方法 疗效预测指标不完全等同于预后指标 随着新的未知分子特征被验证, 可能出现 NSCLC 新亚型和新的治疗靶点 EGFR 基因突变或 ALK 易位 ( 形成融合基因 ), 属于体细胞而非胚系改变, 产生肿瘤驱动作用, 使正常细胞发生恶性转化, 并使癌细胞生长 死亡赖以生存的信号通路 ( 环路 ) 失去切换 / 关停功能, 形成持续开放 驱动基因突变通常相互排斥, 亦即一个癌细胞 DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 山东省, 青岛市即墨市人民医院肿瘤科 ( 于鹏 ); 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所日间病房, 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 ( 祝毓琳 朱步东 ); 吉林省四平市肿瘤医院 ( 王跃辉 ); 承德钢铁集团有限公司职工医院二内科 ( 马进元 ) 通讯作者 : 朱步东, zhubd2008@gmail.com 不可能有一个以上的驱动基因突变 旁客 基因突变对癌细胞表型形成的作用较小 ( 一 )ALK 阳性 mnsclc 一线治疗首选口服克唑替尼 (Crizotinib)(1B 级证据 ) 克唑替尼是多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 是 ALK 磷酸化和信号转导的抑制剂, 最初是间充质 - 上皮转化生长因子 (c-met) 抑制剂, 这种抑制作用导致 G1-S 细胞周期阻滞和诱导凋亡 克唑替尼也抑制 ROS1 受体酪氨酸激酶 Ⅱ 期试验克唑替尼单药治疗有效率 (objective response rates,orr)55%;1 或 2 年生存率分别为 74% 或 54%; 中位反应持续时间大于 40 周 [2-3] ;347 例 Ⅲ 期临床显示克唑替尼显著延长含铂方案化疗后患者的无进展生存期 (progress free survival,pfs) (7.7 个月 vs. 3.0 个月,HR 0.49,95% CI 0.37~0.64) [4] 其他研究显示, 克唑替尼的有效率 55%, 大部分在用药前 8 周取得 ALK 重排不具有预后意义 NCT 和 NCT 临床试验正在进行中 一些第二代 ALK 抑制剂, 例如 LDK378 和 AP26113, 治疗 26 例克唑替尼耐药者,ORR 达 81% 国内克唑替尼尚未上市 约 4% 美国腺癌 ALK 阳性 ALK 阳性临床特征包括不吸烟 ( 占 72%) 或轻微吸烟 ( 占 28%) 年龄较轻 ( 中位 52 岁 ) 含有印戒细胞癌或腺泡组织学的腺癌 97% ALK 阳性为腺癌 然而, 中国人的 ALK 阳性的流行性特征和临床特征, 仍有待于明晰 ALK 阳性指患者含有 2 号染色体短臂中人类棘皮动物微管相关蛋白样 4 ( echinoderm microtubuleassociated-protein-like 4,EML4) 和 ALK 基因反转 [ 亦称重排 / 易位 Inv(2)(p21p23)], 形成具有癌基因功能的 EML4-ALK 融合基因 (5' 端的 EML4 的 1~13 外显子连接于 3' 端 ALK 的 20~29 外显子 ), 编码嵌合蛋白 (N- 末端来自于 EML4 基因 ;C- 末端来自于 ALK 基因并含有全部细胞内酪氨酸激酶结构域 ) 大部分 ALK 基因重排与 EGFR 突变或与 KRAS 突变互相排斥, 各自独立存在 [5] EML4-ALK 融合基因系由 2007 年发现, 含有许多变异体, 后者编码相同的细胞质 ALK, 但编码的 EML4 截断体不同 此外, 肺癌中 ALK 还与 TRK ( 形成 TFG 融合基因 ) 或与 KIF5B 融合

2 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 9 月第 7 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2013,Vol.7,No 在 EML4-ALK 中,EML4 介导 ALK 的不依赖配体的 二聚和 ( 或 ) 低聚化, 导致组成性激酶活性 荧光原位杂交检测 EML4-ALK 融合基因是美国被批准的唯一诊断方法 (Vysis 探针法 ), 注意非典型重排也对克唑替尼治疗有效 采用 TSATM 信号放大 抗体增强聚合物的免疫组化检测 EML4-ALK 嵌合蛋白具有高度敏感性和特异性 [6] RT-PCR 测定 ALK 的 RNA, 是 ALK 阳性筛查方法 ( 二 )EGFR 活化性突变型 mnsclc 的一线治疗首选 EGFR-TKI( 吉非替尼或厄洛替尼 ) EGFR-TKI 与 EGFR 基因的酪氨酸激酶结合并使其失活, 进而阻断 EGFR 通路的活化, 最终达到抑制瘤细胞增殖 转移 血管生成 EGFR-TKI 连续使用至无效或明显毒性为止 Ⅲ 期研究显示,EGFR-TKI 并未提高铂类双药一线化疗的 ORR PFS 和 OS [7-8] ; 即使 TKI 敏感者, 也不延长生存期 IPASS [9] West Japan Oncology Group [10] North-East Japan Study Group 等大型多国多中心临床试验结果奠定了吉非替尼成为一线治疗的地位 [11] OPTIMAL [12],EURTAC 试验形成了 [13] 厄洛替尼一线治疗地位 国产盐酸埃克替尼也显示一定疗效 EGFR 活化性突变型一线用厄洛替尼或吉非替尼 ORR 达 43%~70%, 延长 PFS 提高 RR 和改善了生活质量 [14-16] 入组者均为 EGFR 突变优势人群 ( 不吸烟或以前轻微吸烟者 晚期肺腺癌 ) 1217 例 IPASS 试验一线使用吉非替尼, 与 ( 卡铂和紫杉醇 ) 化疗组比较, 提高了 ORR(43% vs. 32%;HR 0.74,95% CI 0.65~ 0.85) 和延长了无进展生存时间 (progress-free survival, PFS)(HR 0.74,95% CI 0.65~0.85);EGFR 突变者 PFS 获益更明显 (HR 0.48,9.5 个月 vs. 6.3 个月 ); EGFR 无突变者 PFS 更差 (HR 2.85,1.5 个月 vs. 6.5 个月 ), 但未能延长 OS 西班牙 Ⅲ 期 2105 例研究中, EGFR 突变率为 17%, 厄洛替尼一线治疗 113 例 EGFR 突变者的 PFS 14 个月和 ORR 71%,19 号外显子缺失者疗效优于 21 外显子 L858R 突变者 NEJGSG 002 和 First-SIGNAL 研究也支持 IPASS 试验结果 OPTIMAL 试验结果显示厄洛替尼延长 PFS(HR 0.16,13.1 个月 vs. 4.6 个月,95% CI 0.10~0.26), 提高 RR(83% vs. 36 %) EGFR-TKI 单药使用后 OS 并未延长, 与一线治疗后的后续治疗有关 EGFR 基因突变位点很多, 但以 19 外显子缺失或 21 外显子替代 (L858R) 突变与 EGFR-TKI 疗效相关性最密切 亚洲妇女 不吸烟或以前轻微吸烟者, 因其 EGFR 基因活化性突变率高, 称为优势人群, 易出现对 EGFR TKI 有效 例如不吸烟或轻微吸烟者中, 60% 呈 EGFR 突变,96% 的突变者呈 外显子活化性突变 ( 三 ) 当代两药联合化疗是非 EGFR 突变和非 ALK 融合基因者的一线治疗 4 周期的铂类为基础的两药化疗是标准治疗, 属于 1A 级证据 (Ⅲ 期临床,1A 级 ) 铂类包括顺铂或卡铂 一线全身化疗的 OS 7.4~9 个月,1 年生存率 31%~ 43%,ORR 20%~40% 双药化疗较最佳支持治疗或单药化疗延长生存期 [17] 应根据全身状况好( 体力 ECOG PS=0/1 或 KPS>70 非老年 无并存重大疾病) 或差 ( 体力 ECOG PS 2 或 KPS 70 老年 70 岁 并存重大疾病 ) 来选择化疗具体用药 添加第 3 个化疗药至双药化疗, 不延长无进展生存期, 但显著增加毒性 顺铂联合方案, 较卡铂联合化疗或者较非铂类二药化疗更有效 (Ⅲ 期随机试验 ), 但得益不多 培美曲塞不用于鳞癌中 无最佳一线化疗方案 常用一线方案包括铂类, 加用长春瑞滨或紫杉醇或吉西他滨或培美曲塞或伊立替康或多西他赛 ( 四 ) 贝伐单抗联合铂类化疗提高了转移或复发性 NSCLC 一线治疗的 PFS 和 OS(Ⅲ 期试验结果 ) 美国 FDA 已批准用于非鳞癌 PS 0~1 无咯血 转移性或复发 NSCLC 的一线治疗 (2B 级 ) [18] 不适合贝伐单抗者, 仍选用双药铂类化疗 (1A 级 ) 担心贝伐单抗引起毒性明显增加者, 选用铂类双药化疗 在 AVAiL 研究中贝伐单抗未显著延长 OS 的原因待阐明 [19-20] ( 五 ) 西妥昔联合化疗提高 EGFR 蛋白阳性 NSCLC 的 OS, 不延长 PFS(2B 级 ) 适合西妥昔单抗者, 选用铂类双药化疗 (1A 级 ) 应有选择性使用西妥昔, 用前要衡量获益处 / 害处比, 评价毒性 在 FLEX 试验和 BMS-099 中未见西妥昔与 EGFR 或 k-ras 状态的关系 西妥昔和帕尼单抗均是抗表皮生长因子受体的单克隆抗体, 两者均与 EGFR 胞外区结合, 使 EGFR 不能活化 1125 例 Ⅲ 期 FLEX 试验显示西妥昔添加至 (NVB+ 顺铂 ) 化疗一线治疗 EGFR 蛋白表达的 NSCLC [21],OS 明显延长 (11.3 个月 vs 个月 ),ORR 明显升高 (36% vs. 29%), 但 PFS 无差别 ( 均为 4.8 个月 ) 但是 BMS-099 Ⅲ 期试验 676 例一线治疗添加西妥昔至卡铂 + 紫杉类中, PFS 和 OS 无差别 [22] 西妥昔疗效预见指标仍有争论, 76 例 Ⅱ 期研究显示肿瘤组织 EGFR 基因 FISH 阳性是预见西妥昔疗效指标 [23], 西妥昔联合化疗治疗 EGFR FISH 阳性与阴性者的 ORR 分别为 45% 与 26% 12 个月 PFS 为 20% 与 3% OS 为 15 个月与 7 个月 ( 六 ) 老年人一线治疗分为两类人群, 治疗策略根

3 8116 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 9 月第 7 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2013,Vol.7,No.18 据肿瘤分子特征 体力状况 合并症 老年状况评分等综合评定无 EGFR 突变和无 ALK 融合基因者 : 体力状况良好和无严重合并症者使用顺铂双药化疗 (1B 级 ); 体力状况差或严重合并症者使用卡铂双药或非铂双药化疗 (1B 级 ) EGFR 突变者用 TKI(1A 级 ) ALK 融合基因者使用克唑替尼 (1B 级 ) 联合化疗方案, 如卡铂 + 紫杉醇, 比单药更有效 老年人使用双药铂类一线化疗 OS 优于单药化疗, 用于体力状况较好者 ( 七 )ECOG PS 3, 又无 EGFR 突变和无 ALK 融合基因者, 一线常通常给予最佳支持治疗, 不化疗体力处于边缘状态者可用单药化疗 EGFR TKI 是拒绝或不能化疗者的治疗选择 EGFR TKI 被推荐用于 COG PS 3 的 EGFR 突变者 克唑替尼用于 PS 2 或 3 的 ALK 融合基因肿瘤 (1B 级 ) PS2 和野生型 EGFR 者, 可以从全身化疗中受益 大多数临床试验排除体力 ECOG PS 2 或 KPS 70 患者入组 ( 八 )mnsclc 一线化疗后的维持治疗研究可能是治疗选择一部分 NSCLC 一线治疗有效或稳定者适用维持治疗 维持治疗 OS 是否优于同药二线治疗 OS, 仍不明确 PARAMOUNT 研究针对一线使用顺铂联合培美曲塞达到病情控制后, 改为单药培美曲塞继续维持用药直至病情进展, 可显著延长 OS,OS 达 16.9 个月, 而安慰剂组 14.0 个月 [24] 另有研究发现健择单药继续维持治疗显著延长 KPS 体力评分大于 80 分患者的 OS 理论上认为, 鳞癌用多西他赛, 非鳞癌用培美曲塞, EGFR 突变者用吉非替尼或埃罗替尼维持治疗 ; 症状明显且病灶局限者用放疗等局部治疗 ; 均有待于临床试验验证 维持治疗的具体方法仍不明确 ( 九 ) 一线治疗后病灶进展仍良好体力状态的 mnsclc 者改为单药二线治疗 (1A 级 ) 二线化疗只考虑用于接受过一线治疗后仍良好体力状态者 多西他赛与最佳支持治疗相比, 改善生存和生活质量 多西他赛每周用法比每 3 周耐受性更好 非鳞癌者用培美曲塞与多西他赛有效, 培美曲塞毒性低于多西他赛 与单药化疗相比, 联合化疗作为二线治疗没有提高总生存率 美国 FDA 及欧洲已批准厄洛替尼单独用于晚期或转移性 NSCLC 的二线治疗 二线厄洛替尼能明显延长生存, 其疗效与单药多西他赛相近, 明显优于最佳支持治疗 ; 稳定者的生存期也得到延长 Maruyama 2008 年和 INTEREST 试验支持该结果 ( 吉非替尼或厄洛替尼 多西他赛的 OS 分别为 7.6 个月 8.0 个月 ) 美国 FDA 批准吉非替尼用于既往用过吉非替尼或对吉非 替尼有效者, 是基于 1692 例 ISEL 研究未发现全组吉非替尼的 OS 益处, 但在未吸烟者亚组 OS 有差异 (8.9 个月 vs. 6.1 个月 ); 亚洲人 OS 有差异 (9.5 个月 vs. 5.5 个月 ) 2 线或 3 线治疗用厄洛替尼的 731 例 Ⅲ 期研究, 与安慰剂比较,ORR 明显升高 (9% vs. <1%);OS 明显延长 (6.7 个月 vs. 4.7 个月 ); 症状明显减少 ; 大于或等于 70 岁患者的疗效与小于 70 岁者比较疗效相同 对厄洛替尼或吉非替尼耐药后, 两者相互换用, 仍可能有效,Kaira 总结 11 项研究, 吉非替尼无效后换用厄洛替尼,ORR 10%~29.2% 大量证据表明, 吉非替尼在二线中, 与厄洛替尼或化疗一样有效 二线治疗前的 NSCLC 的 EGFR 突变及其变化, 对于治疗的指导意义不明确 Afatinib 为第 2 代 EGFR TKI, 系不可逆抑制酪氨酸激酶 单药一线的 RR 56% PFS 11.1 个月 ; 而化疗组的 RR 22% PFS 6.9 个月 [25-27] 吉非替尼或厄洛替尼耐药者, 部分患者使用 Afatinib 有效 二线治疗中, 吉非替尼或厄洛替尼联合贝伐单抗是否优于其单药的研究结果不一致 Hainsworth 等 2008 年的 636 例接受 ( 厄洛替尼 + 贝伐单抗 ) 或厄洛替尼的 Ⅲ 期研究 :OS 虽无改善 (9.3 个月 vs. 9.2 个月 ), 但 PFS 和 ORR 明显改善 ( 十 )EGFR TKI 一线治疗耐药后, 应选择化疗 EGFR 耐药肿瘤中,50% 呈 EGFR 继发性 T950E 突变,20% 呈 MET 基因扩增 ( 十一 )mnsclc 的实验性治疗主要集中在靶向治疗任何分子靶点特征包括靶点 ( 例如 EGFR 突变 HER2 阳性 ) 频率 [28] 对预后的影响 对治疗的反应等 研究包括 KRAS 突变 RAS 基因突变 BRAF 突变 ROS1 易位 HER2 基因突变 PIK3CA 或 AKT1 或 PTEN 的改变 Met 表达 FGFR1 扩增 β-catenin 突变 RET 易位 DDR2 突变 MEK1 突变等 1. RAS 基因突变的治疗 :KRAS 突变肿瘤对厄洛替尼疗效仍不明确, 研究结果有冲突 目前 KRAS 基因突变的 NSCLC 与突变未知的腺癌的治疗方式相同 NRAS 突变的临床意义还不清楚, 没有有效靶向治疗 55 例 KRAS 突变, 卡铂和紫杉醇化疗 RR 23%; 而化疗联合厄洛替尼组 RR 8%, 且 OS 更差 (HR 2.1) 大肠癌 KRAS 突变, 西妥昔单抗耐药 而 Ⅲ 期 FLEX 和 BMS099 NSCLC 亚组分析中,75 例和 202 例 KRAS 突变者西妥昔单抗有效 ;KRAS 基因突变, 使肿瘤对抗叶酸剂, 如培美曲塞更敏感, 可能是通过上调 mir-181c, 后者可以下调 KRAS 对预后的影响:KRAS 突变可能预后 (TTP,OS) 较差 但也有相反研究数

4 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 9 月第 7 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2013,Vol.7,No 据 约 20%~25% 的美国肺腺癌呈活化性 KRAS 突变 活化性 KRAS 突变常与吸烟有关 肺腺癌中,KRAS 基因突变只在吸烟者发现 (43% vs. 0%) 482 例肺腺癌 KRAS 突变中, 颠换突变 (G->T 或 T->C) 在吸烟史中更常见 (22%) 在从来没有吸过烟的肺腺癌中, 过渡暂时性突变 (G->A) 占 15% NRAS 是 KRAS 同源体, 与吸烟有关 约 1% 的非小细胞肺癌见 NRAS 突变 研究诱导大鼠肉瘤 (ras) 的逆转录病毒发现了 RAS 基因 分为 KRAS NRAS HRAS, 各自代表不同人类基因的同系物同源染色体 膜结合的细胞内 GTP 酶 RAS 家族的蛋白质是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号转导和转录激活子 (STAT) 磷脂酰肌醇 3- 激酶 (PI3K) 信号通路三者的中心调节子, 共同控制细胞增殖和凋亡 RAS 突变致癌, 密码子 12 和 13 错义替换最常见, 通过损害 RAS GTP 酶的功能, 独立于上行信号之外, 导致 RAS 组成性激活 2. 靶向激活的 KRAS 的下游效应分子 :MEK 和 PI3K 小分子抑制剂联合使用 87 例 KRAS 突变 NSCLC ; 多西他赛联合或不联合 MEK 抑制剂 (selumetinib): 改善反应率 (37% vs. 0%), 无进展生存期 ( 中位数 5.3 个月 vs. 2.1 个月,HR 0.58,80% CI 0.42~0.79), 朝着更好整体生存 ( 中位数 9.4 个月 vs. 5.2 个月,HR 0.80,80% CI 0.56~1.14) 遗传工程小鼠发现,KRAS 突变肿瘤对 selumetinib 和多西他赛组合非常敏感 ;KRAS 和 p53 基因改变肿瘤中度敏感 ; KRAS 加上 LKB1 突变抗拒治疗 这些结果表明,KRAS 突变肿瘤异质性, 对针对旁客基因突变的靶向治疗效果不同 3. MET 酪氨酸激酶抑制剂 (tivantinib): 厄洛替尼联合或不联合 tivantinib:10 例有 KRAS 突变肿瘤中, 获得无进展生存利益 4. MAPK 途径抑制剂 :MAPK 通路被激活 KRAS 突变 转移性黑色素瘤 BRAF 突变时, 激活 MAPK 信号 口服下游的 MEK 酪氨酸激酶抑制剂 trametinib, 显着延长 PFS 和 OS 5. mtor 抑制剂 :KRAS 突变的非小细胞肺癌也可能依赖于下游 mtor 信号通路 79 例非小细胞肺癌 mtor 抑制剂 ridaforolimus 治疗 RR 1%, 但在 8 周时病情稳定者, 继续用药或药物终止 :PFS 增加一倍 (4 个月 vs. 2 个月 ;HR 0.36,P=0.013), 生存有改善趋势 (18 个月 vs. 5 个月,HR 0.46,P=0.09) 6. ROS1 的酪氨酸激酶对克唑替尼高度敏感 :ALK 和 ROS 的酪氨酸激酶结构域高度同源性 57% ROS1 易位者使用克唑替尼后有效, 但例数尚少 腺癌 更年轻 从不吸烟者,ROS1 易位多 胰岛素受体家族的受体酪氨酸激酶 作为驱动癌基因 1%~2% 的 NSCLC ROS1 和 CD74,SLC24A2 或 FIG 基因易位 ROS1 的酪氨酸激酶是 crizotinib 高度敏感 ALK 和 ROS 的酪氨酸激酶结构域的高度同源性 7. 靶向 HER2 的曲妥珠治疗 NSCLC 研究结果不一致 : 使用曲妥珠联合化疗一线治疗 HER2 蛋白阳性表达的 NSCLC 的 3 个 Ⅱ 期研究中 2 个获益 曲妥珠是针对 HER2 人源化单抗 拉帕替尼是抑制 EGFR 和 HER2 的 TKs 小分子化合物, 治疗 NSCLC 效果不明确 1% 的 NSCLC 的 HER2 基因突变 曲妥珠单抗和 afatinib 治疗 HER2 插入突变显示出疗效 8. 靶向胰岛素样生长因子 -1 受体 (IGF1R) 的单克隆抗体 :CP (Figitumumab) 单抗能结合 IGF1R, 治疗晚期 NSCLC 156 例 Ⅱ 期研究显示, 加用 CP 至 ( 紫杉醇 + 卡铂 ) 后 ORR 明显升高 ( 54% vs. 42%);21%(20 /97) 发生严重高血糖症 9. BRAF 突变 :BRAF 突变是 EGFR 突变阳性的 NSCLC 耐药机制 个例报告显示 : 含有 V600E BRAF 特征的 NSCLC 对 vemurafenib 有效 Y472C BRAF 突变患者持久 4 年达沙替尼的反应 BRAF 抑制剂 dabrafenib 用于 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者的 Ⅱ 期研究正在进行 下游 MEK 酪氨酸激酶抑制剂 BRAF 是 KRAS 下游的信号调节子, 激活 MAP 激酶通路 1%~3% 的 NSCLC 常有吸烟史 激活 BRAF 突变 : 15 外显子的 V600 位置 10. PIK3CA AKT1 PTEN 的改变 :PIK3CA 的突变, 促进 EGFR 突变型 NSCLC 对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药 25%~75% 的 NSCLC 表达 Met, 后者的预后不良 MEK1 突变影响 MAP 激酶的下游功能 11. 靶向干细胞因子受体的小分子化合物 ( 尼罗替尼和伊马替尼 ): 对 NSCLC 作用不明确 12. p53 基因治疗 : 早期的 Ⅰ 期试验显示 :9 例复发性 NSCLC p53 基因突变者的肿瘤灶, 局部注射携带野生型 p53 基因的逆转录病毒后,3 例肿瘤灶 PR,3 例肿瘤灶 SD 瘤内注射递加剂量野生型 p53 基因腺病毒载体治疗 + 顺铂治疗 24 例晚期 NSCLC 患者,17 例 SD,2 例 PR 之后的 1 线治疗晚期 NSCLCⅡ 期研究显示, 接受卡铂 + 紫杉醇或顺铂 + 长春瑞滨者, 直接瘤内注射腺病毒介导的野生型 p53 基因, 与自身的未注射 p53 基因的肿瘤病灶比较, 结果未见 p53 基因治疗的益处 由于病毒载体的高免疫原性和发生交叉反应抗体,p53 基因治疗宜局部注射 13. 蛋白酶体抑制剂 ( 硼替佐米 ):Ⅱ 期研究硼替

5 8118 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 9 月第 7 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2013,Vol.7,No.18 佐米单药治疗晚期 NSCLC 患者有效 114 例初治 NSCLC, 在硼替佐米 +GEB+ 卡铂治疗 4 周期后, 继续单用硼替佐米 1 年,ORR 23%,OS 11 个月,1 和 2 年生存率分别为 47% 和 19 % 另一 Ⅱ 期试验 155 例复治患者单用硼替佐米, 与硼替佐米联合多西他赛比较, ORR 和 OS 相似 二 可根治手术切除的 NSCLC 首选手术治疗局部晚期多选用放化疗同时治疗 ( 同步放化疗 ) 可根治切除肺癌术前的新辅助治疗无益处 新辅助化疗是否做, 取决于准确临床分期 而辅助治疗则取决于更准确的病理分期 ( 一 ) 可根治手术切除的 NSCLC 术后全身辅助治疗 NSCLC 根治性手术后的复发率 :ⅠB 期 50%,Ⅱ 期 70%,ⅢA 期 >70%;4 周期顺铂为基础当代双药化疗是标准辅助化疗 (Ⅲ 期试验和 Meta 分析,1A 级 ); 化疗显著提高能够耐受辅助化疗的 NSCLC 5 年生存率 ; 以 Ⅱ 期和 ⅢA 期生存优势最明显 ; 一些 ⅠB 期患者可能会受益 [29-35] NATCH 试验中含有 T3N1 期, 但 98% 为临床 Ⅰ 期或 Ⅱ 期 ;Ⅰ 或 Ⅱ 期患者手术后,28% 被重新确定为病理 Ⅲ 期, 且这些患者以手术为最初治疗, 部分未做辅助化疗, 因此值得注意 JBR10 和 ANITA 试验中证实长春瑞滨联合顺铂是合理选择, 其他当代联合顺铂为基础方案可能同样有效 ; 卡铂为基础的二药辅助化疗的作用仍然不明朗 手术后标本累及纵隔淋巴结, 被列为病理 Ⅲ 期 ⅠB 期 且愿意和能够耐受辅助化疗者 : 建议顺铂为基础辅助化疗 ; 观察是一个合理选择 (2B 级 ) 虽然荟萃分析提供了额外支持 (LACE Meta-analysis Platinum-based trials), 但 ⅠB 疾病的疗效证据相互矛盾 ⅠA 期切除术后, 推荐不使用辅助化疗, 可做临床试验, 预后良好, 无数据支持化疗得益 (1B 级 ) 精心选择的 ⅠB Ⅱ ⅢA 期老年患者 : 建议使用年轻患者相同化疗方案, 但必须个体化 (2B 级 ) 完善老年功能状态分析, 对于决定辅助化疗可能有用, 老年人分为体力好 体力差两组 术后辅助化疗方案如下 : 长春瑞滨 (30 mg/m 2, 每周 )+ 顺铂 (100 mg/m 2, 第 1 天 ), 每 4 周重复 长春瑞滨 (25 mg/m 2, 每周, 共 16 周 )+ 顺铂 (50 mg/m 2,d1+d8), 每 4 周重复 紫杉醇 (200 mg/m 2,civ 3 h, 每 3 周 )+ 卡铂 ( AUC6), 每 3 周重复 辅助 UFT 化疗用于 ⅠA 期术后, 系日本研究结果, 但应分层分析 吉西他滨 + 顺铂也可用于术后治疗中 靶向药辅助治疗初期研究 : 提示无得益, 仍待研究 2006 年发表的 1 项荟萃分析,7 项试验,988 例新 辅助化疗能改善总体生存时,5 年生存率 20%( 对照组 14%) [36], 该结果被后来的研究否定 ⅠA ~ⅢA 期不支持使用新辅助治疗, 而是立即手术 (Ⅲ 期 荟萃分析 ) [37] 可根治切除肺癌术前的新辅助治疗无益处 [38-42] ( 二 )Ⅰ 期 Ⅱ 期 NSCLC 的处理 Ⅰ 期或 Ⅱ 期 NSCLC 有足够肺功能, 无严重的内科合并症患者 : 推荐手术切除 (1A 级 ) Ⅰ 和 Ⅱ 期非小细胞肺癌完全切除后, 阴性切缘者 : 推荐不给予辅助 RT(1B 级 ); 阳性者推荐辅助 RT(1B 级 ) 消融治疗如体部立体定向放射治疗 (SBRT) 或射频消融 (RFA) 是实验性治疗 小原发肿瘤 (<3~4 cm), 肺功能受损或有合并症以至于无法手术切除者 : 建议消融治疗 (SBRT 或 RFA) 而不是根治性放射治疗 (2C 级 ) 较大原发肿瘤和肺功能受损或有合并症以至于无法手术切除者 : 推荐根治性放射治疗 (1B 级 ) 对于接受手术治疗有足够肺储备患者 : 推荐肺叶切除术, 而不是更局限手术 ( 即楔形切除或肺段 )(1A 级 ) 不能行肺叶切除的近端肿瘤 : 采用全肺叶切除或袖状切除 电视胸腔镜 (VATS) 减少手术并发症和体质恢复更快,VATS 是一部分患者的合适选择 ( 三 )Ⅲ 期 NSCLC 的处理 :Ⅲ 期呈高度异质性 1. 未切除 Ⅲ 期患者 : 在纵隔淋巴结 (N2 或 N3) 获得病理证实之前, 不推荐行手术切除初始治疗 (1A 级 ) 全身状况和体能状态可以接受时: 推荐以铂类为基础双药同步放化疗 (1A 级 ) 推荐 30 次的 60 戈瑞剂量, 而不是更高剂量放疗 (1B 级 ) Ⅲ 期老年患者从加用化疗至放射治疗中受益, 但应仅限于老年的良好体力状态者 全剂量的治疗 包括 :2 周期顺铂 (50 mg/m 2, 第 1,8,29,36 天 )+ 足叶乙甙 (50 mg/m 2, 每天, 第 1~5 天和第 29~33 天 ), 每天一次胸部 RT ( 第 1 天开始 ) 至约 60 戈瑞 顺铂 + 足叶乙甙化疗后, 推荐不要使用巩固化疗 (1B 级 ) 放射增敏方案 包括 : 每周卡铂 (AUC=2)+ 紫杉醇 (45 mg/m 2 );2 周期的标准剂量卡铂 (AUC=6)+ 紫杉醇 (200 mg/m 2 ) 2. 未切除的 Ⅲ 期, 不能或不愿意耐受同步放化疗的毒性者 : 推荐序贯化疗后根治 RT; 或推荐根治放射治疗 30 次 ( 约 60 戈瑞 )(1B 级 ) 如果肿瘤不能被包含在 RT 野内, 且放射性肺炎不可接受时 : 推荐诱导化疗, 而不是同步放化疗 (1B 级 ) 在这种情况下, 如果有足够的化疗反应, 同步化放疗或根治 RT 可以序贯使用 局限于纵隔者, 即使诱导治疗后或初始治疗时, 采用切除术技术上可行, 但对手术的作用仍存在争议 一部分患者诱导化疗或放化疗后, 如患者健康和病灶局限, 采用手术 ( 尤其是采用肺叶切除术, 而

6 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 9 月第 7 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2013,Vol.7,No 不是全肺切除 ) 是适当的选择 而全肺切除手术的作用有争议 3. 已切除的 ⅢA 期 : 临床 Ⅰ 或 Ⅱ 期, 在切除或在手术切除标本时, 发现意料之外的纵隔淋巴结转移 (N2) 的患者, 如果患者身体条件许可 : 推荐顺铂为基础的双药辅助化疗 (1A 级 ) T3N1 期 (ⅢA 期 ): T3 胸壁或接近气道肿瘤 ( 隆突 2 cm 的范围内 )+ 肺门淋巴结受累 (N1)+ 纵隔淋巴结 (N2~3) 病理阴性 能手术切除的 T3N1 期 : 推荐手术后辅助化疗 (1B 级 ) 不能手术切除 T3N1 者, 患者的整体身体状况和体能状态可以接受的 : 推荐同步放化疗 (1B 级 ) 4. 术后放疗 :N2 者做术后放疗 如果手术切缘阳性或不确定的 ( 1 mm), 推荐术后放疗和辅助化疗 (1B 级 ) 辅助化疗和 RT 的最佳顺序 : 不明确 序贯放化疗毒性, 较同时放化疗更小 淋巴结取样不足, 怀疑纵隔淋巴结受累或没有得到证实的患者, 建议术后放疗 (2C 级 ), 在这种情况下, 术后放疗不应该先于辅助化疗 对于涉及 N2 的多站淋巴结转移 ( 辅助化疗后 ) 者, 建议辅助术后放疗 (2C 级 ) 5. 晚期原发性病变 (T4N0 或 T4N1): 没有纵隔淋巴结受累或远处转移证据 (ⅢA 期 ): 同侧肺的不同肺叶的分开结节, 如果技术上可行, 推荐手术治疗 (1B 级 ) 如果被成功切除原发病灶, 建议辅助化疗 (2B 级 ) 极少数情况下,T4 病变及无直接侵犯纵隔淋巴结, 如多学科技术上可行, 可以从手术中受益 两肺独立单发肿瘤结节 (M1A 疾病或同发的多原发灶肿瘤 ): 详细术前评估 ( 包括术前活检和纵隔镜 ), 可能对治疗有帮助 如果切除术切缘阳性或不确定的 ( 1 mm), 推荐术后放疗 (1A 级 ) 不能手术切除的 T4 原发灶 : 推荐同步放化疗治疗 (1B 级 ) 恶性胸膜或心包积液 ( 被列为 Ⅳ 期,M1A) 三 其他治疗 ( 一 ) 局部治疗局部治疗中, 除手术和放疗外, 尚包括气道支架等 对于局部治疗的适应证 禁忌证 长期生存益处 风险, 仍不明确, 需要 Ⅲ 期试验证实 1. 放射治疗 ( 放疗 ): 立体三维适形放疗治疗原发性和转移性肺肿瘤的长期益处仍不清楚 通过呼吸运动补偿 固定 CT 定位, 使放疗剂量更高 更精确靶向肿瘤, 对正常组织损伤较小, 对于 5 cm 以下病灶控制效果明确 但仍存在一定的放疗迟发性毒性 支气管内近距离放疗指在肿瘤内或靠近肿瘤附近放置放射源, 达到局部治疗 缓解症状 治疗手术后残留作用 2. 射频消融治疗 (radiofrequency ablation,rfa): 通过电流 ( 频率 460~500 khz) 产生热能 50~100, 使肿瘤细胞坏死 肺器官适合 RFA, 缘于肿瘤周围的空气具有绝缘效果, 把射频能量更易集中在肿瘤内形成凝固性坏死 多阵列电极 集束电极 内部冷却电极 脉冲电流等, 使能量最大化并集聚在肿块内, 不出现沸腾 炭化 空洞 RFA 适用于 Ⅰ 期和 Ⅱ 期 不能手术的 NSCLC RFA 适用于 3 cm 以下的病灶, 或需要缓解症状者 凝血功能障碍是 RFA 的绝对禁忌证 RFA 治疗 3 个月后, 病灶增大者, 应考虑复发 3. 冷冻治疗 : 冷冻后肿瘤细胞肿胀和溶解 小血管 (<3 mm) 发生淤血和形成再灌注损伤 ; 但大血管不出现再灌注损伤 与 RFA 相比, 对心脏电生理影响小, 引起疼痛更轻 如消融不完全, 可重复使用冷冻治疗 对于靠近大血管的肿块, 冷冻优于 RFA 4. 经支气管镜激光治疗或电灼治疗 : 激光能切除和气化肿块, 达到缓解气道内阻塞作用, 但可导致气道壁穿孔和坏死 出血 瘘形成 气体栓塞 5. 光动力治疗 (photodynamic therapy,pdt):pdt 用于腔内表浅病变 残端复发 远端支气管阻塞 支气管内转移灶 支气管内动静脉畸形导致的咯血等治疗 ( 二 ) 脑转移的预后差异很大 1833 例非小细胞肺癌患者多因素分析发现 : 年龄 KPS 评分 颅外转移存在或不存在 脑转移瘤的数量是独立影响生存因素 NSCLC 脑转移瘤中位 OS 为 3~ 15 个月 部分 EGFR 活化突变者脑转移, 对吉非替尼或厄洛替尼治疗有反应 [43] 部分脑转移患者使用 Afatinib 有效 ( 三 ) 脑膜转移脑膜转移预后特别差, 中位生存期约 3 个月 全脑 RT 和 ( 或 ) 鞘内化疗不影响生存 有证据表明, 突变者表皮生长因子受体抑制剂治疗可能有益 ( 四 ) 骨转移唑来膦酸显著减少骨相关事件 ( 病理性骨折 脊髓压迫 骨放疗或骨手术 高钙血症 )(2B 级,Ⅲ 期临床 ) 因有颚骨坏死的风险, 使用双膦酸盐前应行必要的牙科检查, 治疗后应该避免牙科操作 ( 五 ) 早期加入姑息治疗, 并进行干预, 中位生存期显着延长积极干预组 OS 11.6 个月, 无干预组 OS 8.9 个月 评估和积极干预患者生理和心理问题, 建立服务目标, 帮助决策与治疗, 协调和照顾等 姑息治疗团队提高了生活质量和改善心情 但应谨慎解释生存获益 参考文献 [1] Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. for the GRADE Working Group. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008, 336: [2] Goss G, Shepherd FA, Laurie S, et al. A phase I and pharmacokinetic

7 8120 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 9 月第 7 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2013,Vol.7,No.18 study of daily oral cediranib, an inhibitor of vascular endothelial growth factor tyrosine kinases, in combination with cisplatin and gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer: a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Eur J Cancer, 2009, 45: [3] Karp DD, Paz-Ares LG, Novello S, et al. Phase II study of the anti-insulin-like growth factor type 1 receptor antibody CP-751, 871 in combination with paclitaxel and carboplatin in previously untreated, locally advanced, or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2009, 27: [4] Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Phase Ⅲ study of crizotinib versus pemetrexed or docetaxel chemotherapy in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) (abstract LBA1 PR). European Society Medical Oncology meeting [5] Takahashi T, Sonobe M, Kobayashi M, et al. 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