陈蓉, 等. 原发性支气管肺癌分子靶向治疗的研究进展年第 40 卷第 1 期医药专论子 (STAT) 转录和 RAS/RAF/MEK 增殖通路在内的下游胞内信号通路 [3] EGFR 基因突变常见类型包括 19 号外显子缺失突变,21 号外显子点突变,18 号外显子点突变及 20

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斐林
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1 综述原发性支气管肺癌分子靶向治疗的研究进展陈蓉, 戴元荣 * ( 温州医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科, 温州 ) 摘要 : 原发性支气管肺癌 ( 简称肺癌 ) 是目前发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一临床上绝大部分患者初诊时已失去外科手术机会, 故其治疗很大程度上依赖于内科治疗与传统含铂类化疗方案相比, 分子靶向治疗药物疗效更佳且全身不良反应 12 少, 已被广泛应用于临床实践本文就肺癌分子靶向治疗进展进行阐述与探讨关键词 : 原发性支气管肺癌 ; 驱动基因 ; 分子靶向治疗中图分类号 :R743.2;R979.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2019) DOI: /j.wph Advances on molecular targeted therapy for primary bronchial lung cancer CHEN Rong, DAI Yuan-rong* (Department of Respiratory and Critical Care Medicine, The 2 nd Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou , China) Abstract: Lung cancer, namely primary bronchial lung cancer, is one of the most common malignant tumors with the highest morbidity and mortality. Most of the patients have lost the opportunity of surgery at first visit, and so the treatment depends on systemic medical treatment. Compared with traditional platinum-based chemotherapy regimens, the precision molecular targeted therapy bring patients better cancer-killing effects with less drug toxicity, and thus have been widely used. The recent advances on molecular targeted therapy for lung cancer are interpreted in this article which may provide a reference for clinical. Key words: primary bronchial lung cancer; driving gene; molecular targeted therapy 原发性支气管肺癌 ( 以下简称肺癌 ) 是目前最常见的恶性肿瘤之一, 我国肺癌发病率及死亡率均位于首位, 每年新发病例约 73.3 万, 死亡病例约 61.0 万 [1] 目前精准医疗对于肺癌的治疗影响越来越大, 靶向治疗作为其中重要一部分, 为临床治疗带来了希望肺癌的精准治疗主要包括以驱动基因收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 陈蓉, 硕士研究生, 研究方向 : 哮喘发病机制诊断与治疗通讯作者 : 戴元荣, 主任医师, 教授, 硕士研究生导师, 长期从事呼吸内科医疗科研和教学工作, 专业技术全面, 尤其在支气管哮喘方面具有较深的造诣, 并擅长呼吸系统疑难杂症的诊治现任中华医学会呼吸分会哮喘组成员, 中华哮喘杂志编委, 中国哮喘联盟网站编委, 浙江省防痨协会副理事长, 温州市防痨协会理事长, 温州市科协委员, 浙江省医学会呼吸专业委员会常务委员, 温州医学会呼吸内科专业委员会副主任委员, 国际呼吸杂志编委作为靶点的分子靶向治疗针对血管生成治疗及免疫相关治疗近年来表皮生长因子受体 (EGFR) 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) ROS1 c-met K-Ras BRAF RET 人表皮生长因子受体 -2(HER2) 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 等越来越多的肺癌驱动基因被发现, 以 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 为代表的分子靶向治疗为肺癌临床治疗带来了新进展 1 EGFR 与分子靶向治疗 EGFR 是 ErbB 受体酪氨酸激酶家族的成员之一 [2] EGFR 与配体在胞外结合后形成二聚体使胞内去磷酸化从而激活包括磷脂酰肌醇 3- 激酶 / 蛋白激酶 (BPI3K/AKT) 促存活信号传导及转录激活因

2 陈蓉, 等. 原发性支气管肺癌分子靶向治疗的研究进展年第 40 卷第 1 期医药专论子 (STAT) 转录和 RAS/RAF/MEK 增殖通路在内的下游胞内信号通路 [3] EGFR 基因突变常见类型包括 19 号外显子缺失突变,21 号外显子点突变,18 号外显子点突变及 20 号外显子的插入突变 [4] 目前 EGFR-TKI 是治疗 EGFR 突变型晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准一线治疗方法现已经上市了三代 EGFR-TKI, 第四代 EGFR-TKI 仍在研发中 1.1 第一代 EGFR-TKI 第一代 EGFR-TKI 以吉非替尼厄洛替尼及埃克替尼为代表 IPASS [5] EURTAC [6] 及 ENSUR [7] 等研究证明, 针对 EGFR 敏感的晚期 NSCLC 使用 EGFR-TKI 一线治疗方案, 其缓解率无进展生存期 (PFS) 及生活质量等方面优于一线化疗 ADJUVANT/CTONG1104 研究表明, 吉非替尼术后辅助治疗与长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗相比, 可显著延长 PFS(28.7 个月对 18.0 个月 ) 且生活质量也有显著的提高 [8], 提示吉非替尼术后辅助治疗 EGFR 突变的 Ⅱ 至 Ⅲ A 期 NSCLC 是一个可选治疗方案, 但对总生存期 (OS) 的作用有待于进一步研究第一代 EGFR-TKI 在临床应用中, 最突出的问题为耐药, 大多数患者首次行 EGFR-TKI 治疗 8 ~ 16 个月就会产生获得性耐药 [9], 其耐药机制主要为 EGFR 基因 20 号外显子的 T790M 继发突变, 占所有耐药病例 50% ~ 60% [10-11], 其他耐药机制还包括旁路或者下游通路激活, 如 MET 扩增 Her2 扩增 PI3K/AKT 通路活化 PTEN 表达缺失以及组织表型转化等 [12-14] 第三代 EGFR-TKI 的出现解决了最主要的 T790M 继发性耐药问题, 针对其他耐药问题, 目前主要解决方向包括继续 EGFR-TKI 治疗联合局部治疗转向传统化疗及 EGFR-TKI 联合其他靶向药物治疗等, 但其有效性及安全性仍需更多临床研究提供循证学依据 1.2 第二代 EGFR-TKI 第二代 EGFR-TKI 以阿法替尼及达克替尼为代表 LUX-Lung3 LUX-Lung6 研究提示阿法替尼对 EGFR 19 位外显子缺失的 NSCLC 一线治疗优于化疗, 但对于 21 位外显子 L858R 突变者目前尚无定论 [15-16] Yang 等 [17] 认为阿法替尼对于携带不常见 EGFR 突变 ( 如 L861Q G719X S768I) 有较好的疗效 ; ARCHER 1050 研究发现达克替尼与吉非替尼比较, 其中位 PFS 及中位 OS 改善 (14.7 个月对 9.2 个月,34.1 个月对 26.8 个月 ), 但生活质量评分未见明显改善 [18-19] 虽然第二代 EGFR-TKI 疗效略优于第一代 EGFR-TKI, 特别是有延长生存期方面的优势, 但随着高效低毒的三代 EGFR-TKI 上市, 毒性较大且无法克服 T790M 耐药的第二代 EGFR- TKI 的使用受到较大限制 1.3 第三代 EGFR-TKI 第三代 EGFR-TKI 以奥希替尼为代表, 可与特定的 EGFR 突变形式 (L858R,19Del 和含有 T790M 的双突变 ) 进行不可逆结合, 且对 ErbB 家族的其他信号通路也有一定的抑制作用 [20] AURA3 研究是一项针对经 EGFR-TKI 治疗后仍病情进展的 T790M 阳性晚期 NSCLC 的 Ⅲ 期临床研究 [21], 将奥希替尼与顺铂 / 卡铂联合培美曲塞治疗效果相比, 结果表明, 奥希替尼组客观缓解率 (ORR) 及 PFS 均较化疗组改善 (ORR:71% 对 31%, 中位 PFS:10.1 个月对 4.4 个月,P < 0.001) 且不良反应轻在 144 例中枢神经系统转移患者中, 奥希替尼组的 PFS 明显优于化疗组 ( 中位 PFS:8.5 个月对 4.2 个月 ) FLAURA 研究表明在晚期 NSCLC 中使用奥希替尼一线治疗与吉非替尼或厄洛替尼治疗相比, 奥希替尼组具有更高的 PFS( 中位 PFS:18.9 个月对 10.2 个月 ), 同时也证明了奥希替尼对于中枢神经系统转移患者作用更优 ( 中位 PFS:15.2 个月对 9.6 个月 ) [22] 第三代 EGFR-TKI 临床应用过程中也不可避免的面临着耐药问题, 主要为第 20 外显子 C797S [23] 和 G724S [24] 突变有研究表明, 布加替尼对 C797S 突变患者有效 [25], 也有研究表明将第三代 EGFR-TKI 同程序性细胞死亡蛋白 -1(PD-1) 或其配体 (PD-L1) 抑制剂联合使用可以增加抗肿瘤作用, 延缓耐药的发生 [26], 但 TATTON 临床研究结果提示奥希替尼与度伐鲁单抗 13

3 14 联合用药会产生严重的肺部不良反应除了单药一线治疗外, 越来越多的研究结果表明,EGFR-TKI 与其他药物联合治疗可以延长 EGFR-TKI 一线治疗时间在 2018 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 会议上报告了一项比较二甲双胍联合 EGFR-TKI 治疗 EGFR 突变肺腺癌的 Ⅱ 期临床研究结果, 提示与单药治疗相比, 二甲双胍联合 EGFR-TKI 显著提高 PFS ORR 及 OS, 表明二甲双胍可能是 EGFR-TKI 的增效剂, 但其疗效及机制尚需进一步阐明 NEJ026 研究是首个评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 Ⅲ 期临床研究,2018 年 ASCO 会议上报道其中位 PFS 为 16.9 个月对 13.3 个月, 且具有良好的耐受性, 可作为 EGFR 突变患者新的治疗选择由此可见肺癌患者可以从 EGFR- TKI 与其他药物联合治疗中获益, 但仍需更多临床研究提供循证学依据 2 ALK 与分子靶向治疗近年来,ALK 相关融合基因, 如棘皮动物微管相关类蛋白 4(EML4)-ALK, 被认为是 NSCLC 重要的驱动基因 [27] EML4 基因位于人类 2 号染色体 P21,ALK 基因位于 2 号染色体 P23, 两者通过 ALK 在 20 号染色体断裂处倒位融合形成新的基因 [28] EML4-ALK 融合基因的发生率约为 3% ~ 5% [27, 29], 有研究发现在非吸烟亚裔女性肺腺癌患者中发生率可达 13% [30] 目前针对 ALK 融合基因阳性的小分子抑制剂已上市的有一代克唑替尼和二代色瑞替尼艾乐替尼及布加替尼, 尚在临床研究阶段有 ensartinib lorlatinib entrectinib 及热休克蛋白 90 抑制剂等 2.1 第一代 ALK 抑制剂克唑替尼是一种选择性 ATP 竞争性以 ALK ROS1 c-met 酪氨酸激酶为靶点的小分子抑制剂 PROFLE 1007 研究结果提示, 克唑替尼治疗一线铂类化疗失败的 ALK 阳性 NSCLC 优于培美曲塞或多西他赛单药化疗 ( 中位 PFS :7.7 个月对 3.0 个月 ) [31] PROFILE 1014 研究则表明, 克唑替尼一线治疗 ALK 阳性 NSCLC 与顺铂联合培美曲塞化疗相比具有更好的疗效 ( 中位 PFS:10.9 个月对 7.0 个月, ORR: 74% 对 45%), 为巩固其在 ALK 阳性 NSCLC 中的一线治疗地位增添强有力的循证学依据 [32] 虽然克唑替尼在使用初期表现出良好的效果, 但大多数患者在使用 1 年后会出现耐药 [33] 其耐药机制主要有两大类 : 一是 ALK 继发性耐药突变, 包括 ALK 基因改变的突变或 ALK 基因拷贝数扩增 ; 二为其他 ALK 相关信号通路的激活 [34-35] 第二代 ALK 抑制剂能够克服部分克唑替尼耐药问题 2.2 第二代 ALK 抑制剂目前已上市的第二代 ALK 抑制剂包括色瑞替尼艾乐替尼及布加替尼, 可以克服部分克唑替尼耐药, 且对中枢转移的患者疗效较好多项临床研究提示, 色瑞替尼艾乐替尼的中位 PFS 分别为 5.4 ~ 6.9 个月 [36-38] 和 8.1 ~ 8.9 个月 [39-40] J-ALEX 研究提示, 与克唑替尼相比, 艾乐替尼无论作为一线还是二线治疗都显著延长了患者 PFS, 且安全性较克唑替尼更好 [41] 2018 年 ASCO 会议上 ALEX 研究公布了其主要研究终点,PFS 达 34.8 个月, 再次证明了艾乐替尼在延长患者的 PFS 方面的优势布加替尼是一种针对包括 G1202R 在内广泛 ALK 耐药均有效的 ALK 抑制剂 [42-43], 且对 ROS1 和 EGFR T790M 突变的患者也有效有研究结果显示, 布加替尼与 EGFR 单克隆抗体联合使用有助于克服奥希替尼的耐药 [25] Kim 等 [43] 及 Gettinger 等 [44] 研究表明在克唑替尼治疗进展后的晚期 NSCLC 中, 使用布加替尼治疗可以明显改善患者 ORR 及 PFS, 并且在中枢神经系统转移患者中也有效目前一项比较布加替尼与克唑替尼一线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 疗效的 Ⅲ 期临床研究正在进行中, 其第一次中期数据分析提示布加替尼组 12 个月无进展生存率和 ORR 明显高于克唑替尼组 (67% 对 43%,71% 对 60%) [45], 期待该研究最终结果的呈现

4 陈蓉, 等. 原发性支气管肺癌分子靶向治疗的研究进展年第 40 卷第 1 期医药专论 3 其他驱动基因与靶向治疗 3.1 ROS1 易位突变 ROS1 是一种受体酪氨酸激酶, 属于胰岛素受体家族, 位于 6 号染色体 q22 区, 参与激活多条下游信号转导通路, 它在 NSCLC 中的发生率约 1% ~ 2% [46-48] ;PROFILE 1001 研究亚组中证实克唑替尼治疗 ROS1 重排阳性的 NSCLC 有效, 其 ORR 达 72%, 中位 PFS 为 19.2 个月 [49], 目前已成为美国食品药品管理局批准的首个用于治疗 ROS1 重排阳性的 NSCLC 的抑制剂此外, 第二代 ALK 抑制剂如色瑞替尼以及尚在临床前研究的 lorlatinib entrectinib 均被证明对 ROS1 重排阳性的患者有效 [50-52] 3.2 K-RAS 突变 K-RAS 基因属于 RAS 家族, 在肺腺癌中的突变率约为 25% [53], 三磷酸鸟苷 (GTP) 结合的 RAS 蛋白是多种恶性肿瘤细胞生长的关键调节因子, 它们将来自外部生长因子的信号与诸如 RAF-MEK-ERK PI3K-AKT-mTOR 途径的各种下游效应物联系在一起 [54] 目前认为 K-RAS 突变预示患者接受标准化疗不能获得好的疗效 [55-56] 由于突变的 K-RAS 与 GTP 酶的高亲和性限制了药物的研发, 因此对 K-RAS 下游效应分子抑制剂的研究是目前主要突破方向之一司美替尼是一种选择性 MEK1/MEK2 激酶 ATP 非竞争性抑制剂 SELECT1 和 SELECT2 研究结果均表明对 K-RAS 突变阳性晚期 NSCLC, 司美替尼联合多西他赛治疗与单纯使用多西他赛治疗相比并无获益, 且不良反应多 [57-58] 其他尚在临床研究的 K-RAS 下游效应分子抑制剂还有 pimastertib TAK-733 及安卓奎诺尔等, 其临床疗效也同样未被证实, 因此针对 K-RAS 突变 NSCLC 治疗药物研发仍面临巨大挑战 3.3 c-met 突变 c-met 是由 MET 原癌基因编码的一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体, 属于酪氨酸激酶受体超家族成员之一, 肝细胞生长因子 (HGF) 是其特异性的配体 [59] c-met 突变既是肺癌中重要的初始驱动基因同时也是其他驱动基因获得性耐药的重要原因, 其异常激活主要包括 MET 扩增 MET 蛋白过表达和 MET 14 号外显子突变三种类型 [60] 针对 c-met 通路的抑制剂主要包括三类,c-MET 抑制剂 c-met 单克隆抗体及 HGF 单克隆抗体 [61] 在治疗 c-met 阳性的肺癌中最认可的药物是克唑替尼, 但常常出现耐药问题, 克唑替尼耐药后的治疗手段有限, 目前大部分研究都在 c-met 通路抑制剂联合 EGFR- TKI 治疗上寻找突破口一项 Ⅰ b/ Ⅱ 期临床研究提示 capmatinib 联合吉非替尼治疗 EGFR-TKI 耐药 c-met 阳性 NSCLC 有一定疗效 [62], 具有较好的临床应用前景, 值得进一步探索 4 展望随着分子检测技术的飞速发展和不同驱动基因的发现, 肺癌发生发展的调控机制逐渐清晰, 肺癌治疗已进入个体化精准医疗时代, 多靶点靶向治疗靶向药物联合化疗靶向药物联合免疫治疗等必然成为未来肺癌治疗的发展方向尽管如此, 目前仍面临诸多问题, 如越来越多的耐药问题给临床医生及研究者带来巨大的挑战, 前期研究成果难以成功转化于临床, 另外靶向治疗并未让肺鳞癌及小细胞肺癌患者显著获益我们期待更多的研究开展并取得突破性进展, 为肺癌患者带来希望参考文献 : [1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): [2] Mitsudomi T, Yatabe Y. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer[j]. Cancer Sci, 2007, 98(12): [3] Gazdar AF, Minna JD. Deregulated EGFR signaling during lung cancer progression: mutations, amplicons, and autocrine loops[j]. Cancer Prev Res (Phila), 2008, 1(3): [4] Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers[j]. J Natl Cancer Inst, 2005, 97(5): 15

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822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG