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温约贾
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935 专家论坛李峻岭, 博士, 教授, 主任医师, 博士研究生导师美国临床肿瘤学会 (ASCO) 会员, 国际肺癌研究协会 (IASLC) 会员, 中国老年肿瘤专业委员会 (CGOS) 副秘书长兼肺癌分委会副主任委员 2011 年被遴选为首届北京健康科普专家主要从事肿瘤化疗及生物治疗, 对各种实体肿瘤如肺癌胃肠道肿瘤头颈部肿瘤消化道肿瘤黑色素瘤等的内科治疗有丰富的经验

1 935 专家论坛李峻岭, 博士, 教授, 主任医师, 博士研究生导师美国临床肿瘤学会 (ASCO) 会员, 国际肺癌研究协会 (IASLC) 会员, 中国老年肿瘤专业委员会 (CGOS) 副秘书长兼肺癌分委会副主任委员 2011 年被遴选为首届北京健康科普专家主要从事肿瘤化疗及生物治疗, 对各种实体肿瘤如肺癌胃肠道肿瘤头颈部肿瘤消化道肿瘤黑色素瘤等的内科治疗有丰富的经验擅长肺癌的内科治疗及靶向治疗协助负责及参加多种新药新治疗方案的临床应用研究担任十一五国家科技支撑计划非小细胞肺癌综合治疗项目肺癌术后辅助治疗子课题主要负责人参与临床肿瘤学等多部专著的撰写, 发表论文 30 余篇晚期非小细胞肺癌的治疗选择刘潇衍李峻岭摘要肺癌是世界范围内癌症相关死亡的首要病因近年来, 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 的治疗取得了巨大进步人们对肺癌病理组织学认识不断深入, 根据病理组织分型制订了相应的化疗方案此外随着对分子生物学研究的发展, 人们发现了在肿瘤发生发展过程中的驱动性基因突变, 并以此研发了一系列针对不同分子亚型的靶向药物本文将结合近期一系列临床研究结果, 对晚期 NSCLC 的临床治疗策略进行论述关键词肺癌非小细胞肺癌化疗靶向治疗免疫治疗 doi: /j.issn Xiaoyan LIU, Junling LI Recent progress on the treatment of advanced non-small cell lung cancer Correspondence to: Junling Li; Department of Medical Oncology, Cancer Hospital and Institute, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing , China. Abstract Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide. Significant advancements have been observed in the therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC). With constant extension of new awareness regarding the histopathology of lung cancer, homologous chemotherapeutic regimens have been developed on the basis of histopathological sub-typing methods. With developments in molecular biology, driving gene mutations during tumorigenesis and progression have been discovered. A series of targeted drugs for various molecular subtypes has also been investigated and developed on the basis of these mutations. This review summarizes recently published clinical outcomes on the management of advanced NSCLC and strategies to apply drugs in clinical treatments. Keywords: lung cancer, non-small cell lung cancer, chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy 在我国, 肺癌发病率位居恶性肿瘤首位, 约为 46.08/10 万, 占所有恶性肿瘤 19.59%, 新发病例约 61 万肺癌同样位居恶性肿瘤死亡原因首位, 占所有恶性肿瘤死亡的 24.87%, 年死亡约 49 万例次, 死亡率 [1] 为 37.00/10 万由于缺乏早期发现的有效手段, 多数患者就诊时已是晚期, 全身治疗是主要的治疗方式根据肺癌的病理学特点, 将其分为小细胞肺癌 (small cell lung cancer,sclc) 和非小细胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer,nsclc),nsclc 又可大致分为肺鳞癌 (squamous lung cancer) 和非鳞癌非小细胞肺癌 (non-squamous non-small cell lung cancer,non-sq NSCLC) 随着肿瘤分子生物学研究的不断深入, 晚期肺癌尤其是 non-sq NSCLC, 在靶向治疗和免疫治疗方面取得了巨大成功, 为临床治疗提供了更多的选择, 延长了患者的无进展生存期 (progression-free survival,pfs) 和总生存期 (overall survival,os), 提高作者单位 : 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科 ( 北京市 ) 通信作者 : 李峻岭 drlijunling@vip.163.com

2 936 中国肿瘤临床 2015 年第 42 卷第 19 期 Chin J Clin Oncol Vol. 42. No 了患者的生存质量 (quality of life,qol) 本文将结合近期临床研究对晚期 NSCLC 的治疗选择做一综述 1 NSCLC 的一线治疗近年来发现了一系列与肿瘤发生发展相关的驱动基因突变, 并以这些突变基因的蛋白产物作为治疗靶点, 进行针对性的个体化靶向治疗目前临床上, 表皮生长因子受体 (epithelial growth factor re ceptor,egfr) 和棘皮动物微管结合蛋白 4 与间变淋巴瘤激酶融合基因 (echinoderm microtubule-associated protein-like4-anaplastic lymphoma kinase,eml4-alk) 是研究证据较多的治疗靶点对于晚期 non- sq NSCLC 患者, 应该在治疗之前常规进行 EGFR 基因和 ALK 基因的检测, 为制定治疗方案提供依据现将从 EGFR 敏感性突变 ALK 融合基因阳性和驱动基因状态不明的 NSCLC 三种情况论述 1.1 EGFR 敏感性突变 NSCLC 的一线治疗 NSCLC 驱动基因的研究中, 最早发现的基因突变靶点是 EGFR 基因突变与高加索人群相比, 更多的东亚患者可以从 EGFR 突变基因的靶向治疗中获益 PIONEER 研究结果显示,51.4% 未经过选择的亚裔晚期肺腺癌患者具有 EGFR 基因的敏感突变 ; 而在西方人群中, 仅有 17% 的晚期肺腺癌患者 [2] 具有 EGFR 基因的敏感突变小分子酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,egfr-tki) 的出现极大地改善了 EGFR 基因敏感性突变 NSCLC 患者的生存质量和总生存期对于存在 EGFR 敏感突变的初治患者,IPASS 研究显示一线吉非替尼治疗组患者的 PFS 和生存质量明显优于化疗组 ; 由于后续交叉入组, 两组患者 OS 未出现统计学差异而 EGFR 敏感突变阴性的患者中, [3] 化疗组患者 PFS 明显长于吉非替尼组后续 WJTOG 3405 NEJGSG002 OPTIMAL EURTAC LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 等研究均证明了对于 EGFR 敏感性突变的患者,EGFR-TKI( 吉非替尼厄洛替尼阿法替尼 ) [4-9] 在 PFS 生存质量以及耐受性方面均优于化疗, 提示 EGFR-TKI 可以做为 EGFR 敏感突变的晚期肺腺癌患者的一线治疗随着新的 EGFR-TKI 不断研发,EGFR 敏感突变患者的治疗有了更多的选择 2015 年 ASCO 会议公布了 AURA 研究纳入 60 例 EGFR 突变 (exon 19 缺失为 37%,L858R 为 40%, 其他 EGFR 敏感突变为 3%, 耐药突变 T790M 为 8%) 的晚期 NSCLC 患者, 一线接受 80 mg 和 160 mg qd 两个剂量组的 AZD9291 治疗, 客观缓解率达 73%, 疾病控制率为 97% 截止到随访数据统计时有患者最长缓解持续时间达到 13.8 个月, 个月的 PFS 率分别为 93% 87% 81%; 有待研究结果在临床的进一步评价但需要强调的是, 尽管临床研究证实 AZD9291 等三代 EGFR-TKI 一线治疗有效率较高, 但这并不意味着三代 EGFR-TKI 一线使用会给患者带来绝对获益对一代 EGFR-TKI 敏感的人群一线选用易瑞沙特罗凯或凯美纳, 耐药后再使用三代 EGFR-TKI, 理论上此类患者可以获得更长的 OS, 或许是更合理的选择肿瘤的内科治疗要建立整体观, 从全程考虑, 以动态的发展的眼光, 在合适的时间窗使用合适的药物 1.2 ALK 融合基因阳性 NSCLC 的一线治疗人类 2 号染色体短臂倒位, 重排为 EML4-ALK 融合基因, 造成棘皮动物微管相关蛋白样 4(EML4) 编码蛋白 N- 末端部分融合至间变淋巴瘤激酶 (ALK) 的细胞内酪氨酸激酶结构域, 导致异常酪氨酸激酶表 [10] 达, 促进肿瘤细胞的增殖侵袭在 NSCLC 患者中 ALK 基因突变的存在通常与 EGFR/KRAS 基因突变互斥 ( 少数情况下存在双驱动突变基因共存 ),ALK 融合基因阳性患者的临床病理特征通常为年轻患者既往不 / 轻度吸烟腺癌 ( 印戒细胞型或腺泡型 ) [11] 基础研究证明 ALK 激酶抑制剂可以使肿瘤细胞在 G 1~S [12] 期停滞, 同时诱导细胞凋亡对于 ALK 基因突变阳性的 NSCLC 患者一线治疗首选克唑替尼 Ⅲ 期临床研究 PROFILE1014 证明了一线使用克唑替尼对比化疗,ALK 基因突变阳性患 [13] 者获得明显生存获益和生存质量提高另一项 Ⅲ 期临床研究 PROFILE1007 对比分析了克唑替尼和培美曲塞或西他赛二线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者疗效及安全性, 结果证明克唑替尼可以提高有效率, 延长 PFS [14] 1.3 驱动基因状态不明 NSCLC 的一线治疗现有临床研究证明, 驱动基因状态不明的晚期 NSCLC 患者, 一线化疗方案首选含铂 ( 顺铂或卡铂 ) 的双药方案 ; 对于腺癌优选培美曲塞联合铂类, 对于鳞癌优选吉西他滨联合铂类对于肿瘤负荷较大进展迅速的患者, 可以考虑化疗基础上加用抗血管生成药物如贝伐单抗, 或加用 EGFR 单抗如西妥昔单抗 necitumumab 等 Ⅲ 期 ISCAN(CTONG-1102) 研究纳入初治的 ⅢB 或 Ⅳ 期中国肺腺癌患者, 这些患者均为非吸烟人群 EGFR 突变状态未知, 首次接受 2 个周期的吉西他滨加卡铂 (GC) 后, 随机分组, 接受 4 周 1 个周期在第 15

3 937 至 25 天时给予吉非替尼的 GC 治疗或 4 周 1 个周期的 GC 单用疗法在疾病无进展的情况下, 化疗最长只能继续 4 个周期, 之后患者继续接受吉非替尼或接受观察直至疾病进展或发生不可接受的治疗毒性研究结果显示, 插入并维持吉非替尼治疗组相比于化疗组, 中位 PFS 显著延长 (10.0 vs. 4.4 个月 ; 风险比 0.475,95%CI 0.349~0.646;P< ), 入组患者耐受性良好目前该研究亚组分析结果未知, 无法获知接受化疗和 EGFR-TKI 交替使用的患者 EGFR 的突变比率, 所以要慎重对待该研究结果但同时该研究也提醒进一步探索对于 EGFR 敏感性突变的患者, 先化疗后 EGFR-TKI/ 先 EGFR-TKI 后化疗的序贯治疗模式和化疗与 EGFR-TKI 交替使用模式, 何种治疗模式可以延缓耐药, 给患者带来更长的生存获益 2 维持治疗数项临床研究证明, 一线化疗 4~6 个周期后, [15-17] PR/SD 的患者进行维持治疗可以带来生存获益维持治疗有 4 种选择 :1) 单药维持化疗 ( 同药或换药维持 );2) 一线加用贝伐单抗的患者, 维持治疗选用贝伐单抗单药维持 ;3) 单药化疗联合贝伐单抗维持治疗 ;4)EGFR-TKI 维持治疗对于一线化疗开始后发现 EGFR 敏感性突变或者 ALK 融合基因阳性的患者, 多数学者认为在患者耐受尚可的情况下, 化疗 4~6 个周期后, 开始 EGFR 激酶抑制剂或者 ALK 激酶抑制剂的维持治疗对于驱动基因状态未明的患者, 既往临床研究已经证实, 一线化疗方案中的同药维持或者换药维持治疗可以带来获益对于一线接受化疗联合西妥昔单抗治疗的患者, 从 FLEX 研究中可以看到, 维持 [18] 治疗可以选择西妥昔单抗直至疾病进展 ; 对于一线接受化疗联合贝伐单抗的患者, 维持治疗是选择化疗药单药贝伐单抗单药亦或是二者联合, 仍存在争议 2013 年两项 Ⅲ 期临床研究 (PointBreak 研究和 AVAPERL 研究 ) 提示, 维持治疗选择细胞毒药物联合贝伐单抗对比单药贝伐单抗可以带来 PFS 上的 [19-20] 轻微获益, 但 OS 无显著性差异正在进行中的 ECOG 5508 研究或许可以进一步说明维持治疗的最佳模式, 该研究入组患者接受卡铂紫杉醇和贝伐单抗一线治疗后, 分别单药紫杉醇单药贝伐单抗紫杉醇和贝伐单抗联合维持治疗 3 后线治疗 3.1 EGFR-TKI 耐药后治疗选择 [21] 接受 EGFR-TKI 治疗的患者最终均会出现耐药, 其耐药机制分为以下几类 :1)EGFR 基因自身的二次突变, 如 20 号外显子 T790M 突变 2)EGFR 下游信号通路靶点的继发突变, 如 BRAF PIK3CA 基因突变 3) 旁路的激活, 如 MET 扩增 HER-2 扩增 IGFR 过表达 AXL 过表达等 4)PTEN 基因表达的缺失 5) 此外, 耐药后再次组织活检, 病理形态学发现细胞形态从 NSCLC 转变为小细胞肺癌 [22-24] 临床上对于一代 EGFR-TKI 耐药有以下几种治疗选择 :1) 在患者一般状况尚可的情况下, 选择含铂的双药化疗值得注意的是在二线化疗耐药后, 对一线 EGFR-TKI 应答较好的患者可以再次使用一线 EGFR-TKI, 部分患 [25] 者仍会有效 Sequist 等曾报道患者在 EGFR-TKI 耐药后进行肿瘤组织活检发现 EGFR T790M 突变, 部分患者接受放化疗进展后再次活检发现 EGFR 敏感性突变, 重新使用 EGFR-TKI 后获得较好疗效此外还需要关注的是 IMPRESS 研究结果该研究尝试在 EGFR-TKI 进展后持续应用 TKI 的基础上加用化疗药物, 结果显示 EGFR-TKI 联合化疗较单纯化疗缩短了患者 OS, 该研究说明 TKI 进展后, 若开始二线化疗, 则应停止 EGFR-TKI 继续治疗 [26] 同时需要注意的是另一项 Ⅲ 期临床研究 (ASPIRATION 研究 ), 结果表明在 RECIST 评估进展后继续应用厄洛替尼可将 PFS 再延长 3.1 个月, 未明显增加不良反应, 这提示对于 EGFR-TKI 出现耐药后进展缓慢耐受性好的患者可以继续使用 EGFR-TKI 维持治疗一段时间 2) 尝试使用三代 EGFR- TKI 抑制剂, 如 AZD9291 CO 等 [27-28] 一项 Ⅰ/Ⅱ 期研究纳入血浆中或肿瘤组织证实 EGFR T790M 突变的 NSCLC 患者, 接受不同剂量组的 CO-1686(Rociletinib), 研究结果显示肿瘤组织 T790M 检测阳性的患者其客观缓解率可以达 60%, 疾病控制率达 90%,PFS 达 8.0 个月, 无脑转移史的患者 PFS 长达 10.3 个月, 发生率 >10% 的 3/4 级治疗相关不良反应为高血糖症, 但经口服药物对症处理可控 ; 对于血浆中 T790M 突变阳性的患者, 接受 Rocletinib 的客观缓解率可以达到 50% 以上 ; 血浆中 T790M 突变阳性组织 T790M 突变阴性的患者, 该药的有效率约为 32%~39% [27] 虽然三代 EGFR-TKI 抑制剂可以克服一代 TKI 耐药, 但笔者认为若患者一般情况尚可, 一代 TKI 耐药后建议进行化疗, 以最大程度恢复肿瘤细胞对 EGFR-TKI 的敏感性 3) 再次活检, 寻找继发突变靶点, 与其他靶向药物联合应用, 对下游突变位点或旁路突变位点进行横向或垂直打击 [29] 4) 免疫治疗 3.2 克唑替尼耐药后治疗选择

4 938 中国肿瘤临床 2015 年第 42 卷第 19 期 Chin J Clin Oncol Vol. 42. No 持续应用克唑替尼后患者同样会出现耐药, 目前研究发现克唑替尼的耐药机制包括 :1)ALK 蛋白激酶结构域的二次突变, 常见位点包括 L1196M [30-31] G1269A 等, 值得注意的是 G1202R 突变, 该突变 [32] 使得肿瘤对二代 ALK 抑制剂耐药 2)ALK 融合基 [33] 因的扩增 3) 细胞信号传导通路旁路的激活, 如 EGFR KIT IGF1R(insulin- like growth factor- 1 recep [30,34-35] tor) 等通路的激活所以对于克唑替尼耐药后的治疗策略有 :1) 进行化疗有报道部分患者在化疗进展后重新应用克唑替尼会有效, 这与 EGFR-TKI 相 [36] 似 2) 选用二代 ALK 抑制剂, 如 ceritinib alectinib 等临床研究报道二代 ALK-TKI 对 ALK 基因重排的 [37-38] NSCLC 患者有效, 并且能够克服克唑替尼耐药 3)ALK 抑制剂与其他信号通路靶点抑制剂联用, 联合打击 4) 免疫治疗 3.3 寻找少见驱动基因突变靶点目前基础研究发现 NSCLC 存在一些除 EGFR 和 ALK 外的少见驱动基因突变, 如 ROS-1 融合基因 C-met 基因扩增 HER-2 基因扩增或突变 BRAF 基因突变 RET 基因突变等 ROS1 染色体易位 ROS1 是一种跨膜受体酪氨酸激酶编码 ROS1 的原癌基因 c-ros 所在染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性 ROS-1 融合基因在 NSCLC 患者中阳性比率较低, 占 1% ~2% [39] ROS-1 融合基因患者与 ALK 融合基因患者具有相似 [40] 的临床病理特征 : 无吸烟史年轻腺癌临床研究显示克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效, 其 ORR 约为 56% [41] MET 过表达 MET 是一种酪氨酸激酶受体, 其过度激活与肿瘤发生发展预后与转归密切相关, 酪氨酸激酶的过度激活, 导致其下游信号途径的激活, 最终导致细胞的转化增殖和抵抗细胞凋亡促进细胞存活引起肿瘤转移血管生成及上皮 - 间充质转化 (EMT) 等约 7%NSCLC 患者可出现 MET [42] 的过表达研究数据表明克唑替尼治疗 MET 过表达的非小细胞肺癌可有 33% 的反应率而对于 MET 高度过表达的患者, 反应率为 67% [43] HER-2 基因突变 HER-2 基因异常在 NSCLC 表现为突变扩增和蛋白过表达三种形式 HER2 基因突变在 NSCLC 中的发生率约 2%~4%, 多数突变类 [44] 型为 20 外显子的插入突变 HER2 蛋白过表达在 NSCLC 中发生率约 59%, 其中免疫组织化学 (2+/3+) 的比率约 5%~20%( 在肺腺癌中可达 30%) 患者的 [44] 临床病理特点包括 : 女性非吸烟者腺癌与乳腺癌不同,NSCLC 中 HER2 蛋白过表达与 HER2 基因扩增无明显关系, 很多免疫组织化学检测阳性 (2+) 的 NSCLC 患者中,HER2 FISH 检测无扩增此外, HER2 突变与 HER2 扩增或蛋白过表达亦无明显关系一项纳入 103 例 HER2 基因扩增或蛋白过表达的临床研究提示部分 HER2 IHC2,3+/FISH- 的患者 [45] 或许能从含曲妥珠单抗 / 拉帕替尼的治疗中获益另外一项纳入 65 例 HER2 突变肺癌患者的研究显示, 曲妥珠单抗联合化疗和阿法替尼单药治疗的 DCR 分别是 96%(n=15) 和 100%(n=4), 但是拉帕替 [46] 尼 (n=2) 和 masatinib(n=1) 无效 RAS-RAF-MAPK 信号通路异常 RAS 家族包括 KRAS NRAS 和 HRAS, 属于 GTP 结合蛋白, 具有 GTP 酶活性 KRAS 突变大约见于 25% 的肺腺癌和 [47] 5% 的肺鳞癌, 更多见于吸烟者但对于 RAS 突变位点, 至今尚无有效的抑制剂 RAS 下游信号靶点 BRAF 突变亦多见于有吸烟史的人群, 在肺腺癌中突变率约 6%, 在肺鳞癌中突变率约 4%, 常见的突变位 [48-49] 点包括 V600E D594G L596R G465V 等 BRAF 基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶, 通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生发展目前 BRAF 抑制剂有达拉菲尼 (dabrafenib) 和威罗菲尼 (vemurafenib) 在 Ⅰ/Ⅱ 期研究中, 达拉菲尼用于经治的 BRAF V600E 基因突变的 NSCLC 患者, [50] ORR 达 54%, 且最长缓解持续 49 周, 耐受性良好另一项纳入 78 例 BRAFV600E 突变 NSCLC 患者的临床研究中, 达拉菲尼 (Dabrafenib) 单药的总体应答率 (ORR) 达 32%; 在一项随机研究中, 口服 MEK 抑制剂司美替尼 (selumetinib) 联合化疗用于经治的 KRAS 突变非小细胞肺癌患者, 与单纯化疗相比, 患者有效 [51] 率提高,PFS 延长 RET 易位 RET 受体由原癌基因 c-ret 编码, 是一种酪氨酸激酶受体, 包括胞外结构域跨膜区和胞内结构域 RET 蛋白的主要配体属于胶质源性神经营养因子 (glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF) 家族, 包括 GDNF neurturin 和 persephin RET 受体是细胞表面复合物的一部分, 其与 GDNF 家族受体 α 的共受体连接, 从而与 GDNF 家族成员结合 RET 受体与配体结合后, 通过形成 RET- 同型二聚体而激活激酶结构域, 导致胞内结构域自身磷酸化, 进而激活下游 RAS/RAF/MEK/ERK PI3K/AKT JNK 等信号通路 RET 基因可以与 CCDC6 KIF5B NCOA4 和 TRIM33 等基因易位融合, 在肺腺癌患者中发生率约

5 939 为 1% [52-54] 在年轻不吸烟的患者中,RET 基因突变比率可达 7%~17% [54] 目前临床上 RET 抑制剂包括卡博替尼 (cabozantinib) 凡德他尼 (vandetanib) 舒尼替尼 (sunitinib) 普纳替尼 (ponatinib) 和瑞戈非尼 (regorafenib) 等 3.4 免疫治疗近年来, 随着对肿瘤相关免疫反应及免疫逃避机制认识的加深, 新的免疫治疗方法不断出现, 如肿瘤疫苗单克隆抗体等黑色素瘤相关抗原疫苗 BLP25 脂质体疫苗 TG4010 疫苗 Belagenpumatucel-L CimaVax-EGF 疫苗等药物在前期临床研究中证实有效近来一系列 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究证实免疫检查点抑制剂药物如程序性细胞凋亡蛋白 - 1(programmed death-1,pd-1)/ 程序性细胞凋亡蛋白配体 -1(pro grammed death ligand-1,pd-l1) 抗体, 如 nivolumab pembrolizumab MPDL3280A 和 CTLA- 4(cytotoxic t lymphocyte antigen 4) 抑制剂, 如 ipilimumab, 对于 NSCLC 有较好疗效, 提高患者生存质量, 带来生存获 [55-58] 益这类药物的出现为多线治疗后耐药或无明确驱动基因突变的患者提供了新的治疗选择 4 展望新的靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现, 为肺癌 ( 尤其是 NSCLC) 的治疗提供了更多选择, 但同时也带来了更大的挑战, 比如如何解读众多 Ⅰ 期 ~Ⅲ 期临床研究 ; 如何合理地应用化疗靶向治疗免疫治疗 - 何时序贯交替亦或是联合治疗 ; 如何选择合适的治疗策略, 以期最大程度延长患者生存期提高生存质量, 这些问题都等待我们在临床工作中不断探索与总结参考文献 [1] Andreyev HJ, Norman AR, Cunningham D, et al. Kirsten ras mu tations in patients with colorectal cancer: the 'RASCAL Ⅱ' study [J]. Br J Cancer, 2001, 85(5): [2] Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epi demiology study of EGFR mutations in Asian patients with ad vanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER)[J]. J Thorac Oncol, 2014, 9(2): [3] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[j]. N Engl J Med, 2009, 361(10): [4] Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non- small- cell lung cancer har bouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJ TOG3405):an open label, randomised phase 3 trial[j]. Lancet On col, 2010, 11(2): [5] Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemo therapy for non- small- cell lung cancer with mutated EGFR[J]. N Engl J Med, 2010, 362(25): [6] Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first- line treatment for patients with advanced EGFR muta tion- positive non- small- cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[j]. Lancet Oncol, 2011, 12(8): [7] Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first- line treatment for European patients with advanced EGFR mutation- positive non- small- cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2012, 13(3): [8] Yang JC, Hirsh V, Schuler M, et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phaseⅢstudy of afatinib or cisplatin/ pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(27): [9] Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gem citabine for first-line treatment of Asian patients with advanced nonsmall-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial[j]. Lancet Oncol, 2014, 15 (2): [10] Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the trans forming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer [J]. Nature, 2007, 448(7153): [11] Shaw AT, Solomon B. Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer[j]. Clin Cancer Res, 2011, 17(8): [12] Christensen JG, Zou HY, Arango ME, et al. Cytoreductive antitu mor activity of PF , a novel inhibitor of anaplastic lym phoma kinase and c- Met, in experimental models of anaplastic large- cell lymphoma[j]. Mol Cancer Ther, 2007, 6(12 Pt 1): [13] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK- positive lung cancer[j]. N Engl J Med, 2014, 371(23): [14] Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemo therapy in advanced ALK-positive lung cancer[j]. N Engl J Med, 2013, 368(25): [15] Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance peme trexed plus best supportive care versus placebo plus best support ive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, doubleblind, phase 3 study[j]. Lancet, 2009, 374(9699): [16] Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung can cer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised con trolled trial[j]. Lancet Oncol, 2012, 13(3): [17] Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. PhaseⅢstudy of immediate compared with delayed docetaxel after front- line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non- small- cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2009, 27(4): [18] Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemo therapy in patients with advanced non- small- cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phaseⅢtrial[j]. Lancet, 2009, 373(9674): [19] Patel JD, Socinski MA, Garon EB, et al. PointBreak: a random

6 940 中国肿瘤临床 2015 年第 42 卷第 19 期 Chin J Clin Oncol Vol. 42. No ized phaseⅢstudy of pemetrexed plus carboplatin and bevacizum ab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by mainte nance bevacizumab in patients with stage Ⅲ B or Ⅳ nonsqua mous non-small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(34): [20] Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, et al. Randomized phase Ⅲ trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed af ter first- line induction with bevacizumab, cisplatin, and peme trexed in advanced nonsquamous non- small- cell lung cancer: AVAPERL (MO22089)[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(24): [21] Jackman D, Pao W, Riely GJ, et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase in hibitors in non-small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2010, 28 (2): [22] Gainor JF, Shaw AT. Emerging paradigms in the development of resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(31): [23] Chong CR, Janne PA. The quest to overcome resistance to EG FR-targeted therapies in cancer[j]. Nat Med, 2013, 19(11): [24] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplifica tion leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling[j]. Science, 2007, 316(5827): [25] Sequist LV, Waltman BA, Dias- Santagata D, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors[j]. Sci Transl Med, 2011, 3(75): [26] Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, et al. Gefitinib plus chemothera py versus placebo plus chemotherapy in EGFR- mutation- posi tive non-small-cell lung cancer after progression on first-line ge fitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial[j]. Lancet Oncol, 2015, 16(8): [27] Sequist LV, Soria JC, Goldman J W, et al. Rociletinib in EGFRmutated non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2015, 372 (18): [28] Finlay MR, Anderton M, Ashton S, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form of the receptor[j]. J Med Chem, 2014, 57(20): [29] Spigel DR, Ervin TJ, Ramlau RA, et al. Randomized phaseⅡtrial of Onartuzumab in combination with erlotinib in patients with ad vanced non-small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(32): [30] Kim S, Kim TM, Kim DW, et al. Heterogeneity of genetic chang es associated with acquired crizotinib resistance in ALK- rear ranged lung cancer[j]. J Thorac Oncol, 2013, 8(4): [31] Toyokawa G, Hirai F, Inamasu E, et al. Secondary mutations at I1171 in the ALK gene confer resistance to both Crizotinib and Alectinib[J]. J Thorac Oncol, 2014, 9(12):e86-e87. [32] Ignatius OS, Azada M, Hsiang DJ, et al. Next- generation se quencing reveals a Novel NSCLC ALK F1174V mutation and confirms ALK G1202R mutation confers high-level resistance to alectinib (CH /RO ) in ALK-rearranged NSCLC patients who progressed on crizotinib[j]. J Thorac Oncol, 2014, 9 (4): [33] Katayama R, Shaw AT, Khan TM, et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK- rearranged lung Cancers[J]. Sci Transl Med, 2012, 4(120): [34] Kimura M, Endo H, Inoue T, et al. Analysis of ERBB ligand-in duced resistance mechanism to crizotinib by primary culture of lung adenocarcinoma with EML4-ALK fusion gene[j]. J Thorac Oncol, 2015, 10(3): [35] Yamaguchi N, Lucena- Araujo AR, Nakayama S, et al. Dual ALK and EGFR inhibition targets a mechanism of acquired resis tance to the tyrosine kinase inhibitor crizotinib in ALK rear ranged lung cancer[j]. Lung Cancer, 2014, 83(1): [36] Browning ET, Weickhardt AJ, Camidge DR. Response to crizo tinib rechallenge after initial progression and intervening chemo therapy in ALK lung cancer[j]. J Thorac Oncol, 2013, 8(3):e21. [37] Shen L, Ji HF. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2014, 370(26):2537. [38] Santarpia M, Altavilla G, Rosell R. Alectinib: a selective, nextgeneration ALK inhibitor for treatment of ALK-rearranged nonsmall- cell lung cancer[j]. Expert Rev Respir Med, 2015, 9(3): [39] Rimkunas VM, Crosby KE, Li D, et al. Analysis of receptor tyro sine kinase ROS1- positive tumors in non- small cell lung can cer: identification of a FIG- ROS1 fusion[j]. Clin Cancer Res, 2012, 18(16): [40] Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements de fine a unique molecular class of lung cancers[j]. J Clin Oncol, 2012, 30(8): [41] Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non- small- cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2014, 371(21): [42] Nakamura Y, Niki T, Goto A, et al. c-met activation in lung ade nocarcinoma tissues: an immunohistochemical analysis[j]. Cancer Sci, 2007, 98(7): [43] Ou SH, Kwak EL, Siwak- Tapp C, et al. Activity of crizotinib (PF ), a dual mesenchymal- epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification[j]. J Tho rac Oncol, 2011, 6(5): [44] Arcila ME, Chaft JE, Nafa K, et al. Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrum of ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas[j]. Clin Cancer Res, 2012, 18(18): [45] Gatzemeier U, Groth G, Butts C, et al. Randomized phaseⅡtrial of gemcitabine-cisplatin with or without trastuzumab in HER2- positive non- small- cell lung cancer[j]. Ann Oncol, 2004, 15(1): [46] Zinner RG, Glisson BS, Fossella FV, et al. Trastuzumab in combi nation with cisplatin and gemcitabine in patients with Her2-over expressing, untreated, advanced non- small cell lung cancer:re port of a phaseⅡtrial and findings regarding optimal identifica tion of patients with Her2- overexpressing disease[j]. Lung Can cer, 2004, 44(1): [47] Riely GJ, Kris MG, Rosenbaum D, et al. Frequency and distinc

941 tive spectrum of KRAS mutations in never smokers with lung ad enocarcinoma[j]. Clin Cancer Res, 2008, 14(18):5731-5734. [48] Sequist LV, Heist RS, Shaw AT, et al.

7 941 tive spectrum of KRAS mutations in never smokers with lung ad enocarcinoma[j]. Clin Cancer Res, 2008, 14(18): [48] Sequist LV, Heist RS, Shaw AT, et al. Implementing multiplexed genotyping of non- small- cell lung cancers into routine clinical practice[j]. Ann Oncol, 2011, 22(12): [49] Paik PK, Arcila ME, Fara M, et al. Clinical characteristics of pa tients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations[j]. J Clin Oncol, 2011, 29(15): [50] Levy A, Gomez-Roca C, Massard C, et al. Clinical benefit for pa tients with non-small cell lung cancer enrolled in phaseⅠtrials[j]. Onkologie, 2013, 36(6): [51] Janne PA, Shaw AT, Pereira JR, et al. Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a ran domised, multicentre, placebo- controlled, phase 2 study[j]. Lan cet Oncol, 2013, 14(1): [52] Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. RET, ROS1 and ALK fu sions in lung cancer[j]. Nat Med, 2012, 18(3): [53] Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. KIF5B- RET fusions in lung adenocarcinoma[j]. Nat Med, 2012, 18(3): [54] Wang R, Hu H, Pan Y, et al. RET fusions define a unique molec ular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(35): [55] Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combina tion with paclitaxel and carboplatin as first- line treatment in stage ⅢB/Ⅳ non-small-cell lung cancer: results from a random ized, double- blind, multicenter phase Ⅱ study[j]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): [56] Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti- PD- 1 immune checkpoint inhibitor, for pa tients with advanced, refractory squamous non- small- cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single- arm trial[j]. Lancet Oncol, 2015, 16(3): [57] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treat ment of non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2015, 372 (21): [58] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti- PD- L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[j]. Nature, 2014, 515(7528): ( 收稿 ) ( 修回 ) ( 编辑 : 杨红欣 ) 作者简介刘潇衍专业方向为实体肿瘤尤其是胸部肿瘤和消化道肿瘤的内科治疗和综合治疗 xiaoyanliujeffiu2014@hotmail.com 读者作者编者 Nature: 白血病治疗新方法近日发表在 Nature 杂志上的一项研究报告介绍来自澳大利亚的研究人员通过研究揭示了急性髓性白血病抵御突破性疗法的分子机制, 或为开发新型疗法治疗急性髓性白血病提供一定希望急性髓性白血病 (AML) 干细胞是一种恶性精明且狡猾的癌症干细胞, 此项研究中研究者首次在实验室培养皿中培养生长白血病干细胞, 从而可以更加容易快速地进行新型疗法帮助治疗 AML 研究揭示了白血病干细胞对 BET 抑制剂的反应机制,BET 抑制剂是当前国际疗法中推荐的一种新型活性疗法抑制剂, 靶向作用白血病表观遗传机制的潜在疗法或许可以有效关闭 AML 中的致癌基因研究者发现, 当细胞通过一种未知机制, 适应并且增加 WNT/β- 连环蛋白通路中特殊蛋白的表达来绕过药物并且重新激活癌症驱动基因时就会引发癌症耐药性的发生研究者表示, 利用 BET 抑制剂进行的临床试验或可帮助我们有效选择患恶性 AML 患者, 然而耐药性的风险却在任何癌症疗法中非常常见, 因此精确理解其中所涉及的机制对于有效抵御疾病恶化或将带来巨大帮助早在 2011 年研究者就开发出了名为 BET- 布罗莫结构域抑制剂的表观遗传药物, 这些药物可以改变 DNA 的包装模式, 并且最终导致致癌基因的关闭 AML 是一种亟需攻克的恶性白血病, 该研究中对于白血病干细胞的深入理解或将为后期开发治疗白血病 ( 尤其是 AML) 的新型靶向疗法提供帮助此研究成果为改善 AML 患者的生存率提供一定希望本刊编辑部

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG