骨 質 疏 鬆 症 最 新 治 療 現 況 一 認 識 骨 質 疏 鬆 症 骨 骼 支 撐 保 護 運 動 造 血 及 鈣 儲 存 長 庚 醫 院 脊 椎 骨 科 主 治 醫 師 長 庚 大 學 助 理 教 授 蔡 宗 廷 骨 骼 疏 鬆 指 的 是 骨 頭 的 密 度 下 降, 變 得 多 孔 脆 弱 易 骨 折 1 2 3 骨 骼 是 有 生 命 的 組 織 會 不 斷 分 解 及 再 生 4 骨 質 疏 鬆 的 症 狀 早 期 無 症 狀!! 問 題 1 骨 質 疏 鬆 會 不 會 痛? 5 6 1
問 題 2 骨 質 疏 鬆 骨 折 好 發 部 位 為 脊 椎 膝 蓋 大 腿 骨 手 腕??? 7 8 問 題 3 男 性 會 不 會 骨 質 疏 鬆? 世 界 衛 生 組 織 : 停 經 後 婦 女 有 30% 罹 患 骨 質 疏 鬆 40% 婦 女 骨 折 發 生 原 因 為 骨 質 疏 鬆 導 致 台 灣 50 歲 以 上 男 性 也 有 12% 罹 患 骨 質 疏 鬆 男 性 骨 鬆 髖 關 節 骨 折 死 亡 率 22% 9 10 二 骨 質 年 齡 退 化 表 骨 質 疏 鬆 症 影 響 眾 人 的 疾 病! 台 灣 一 年 約 有 40 萬 名 老 人 發 生 骨 折 台 灣 健 保 局 統 計 :15% 骨 鬆 患 者 在 髖 部 骨 折 後 一 年 內 去 世 主 要 原 因 為 長 期 臥 床 引 發 感 染 多 達 50% 以 上 骨 鬆 骨 折 的 患 者 終 其 一 生 需 依 靠 養 護 中 心 骨 骼 持 續 發 育 35 歲 骨 骼 停 止 成 長 骨 骼 流 失 變 得 脆 弱 或 親 人 照 顧 11 骨 骼 迅 速 成 長 骨 質 太 低 可 能 引 發 骨 折 12 每 年 的 意 外 發 生 次 數 x 1000 1600 1200 800 400 0 骨 鬆 導 致 骨 折 心 臟 病 中 風 乳 癌 2
13 三 骨 質 疏 鬆 症 的 高 危 險 群 : 1. 生 活 形 態 : 抽 菸 過 量 飲 酒 咖 啡 因 過 量 缺 乏 運 動 長 期 營 養 不 ( 尤 其 以 維 生 素 D 不 者 ) 2. 性 別 : 女 性 較 男 性 的 骨 質 密 度 為 低, 愈 瘦 小 的 人, 其 骨 質 密 度 較 低 3. 藥 物 : 長 期 使 用 類 固 醇 利 尿 劑 化 學 治 療 等 病 患 4. 疾 病 : 腎 臟 病 糖 尿 病 甲 狀 腺 功 能 亢 進 性 腺 功 能 不 足 者 5. 手 術 : 卵 巢 切 除 者 14 15 16 17 18 3
四 如 何 檢 測 骨 密 度 : 定 量 式 超 音 波 檢 測 儀 雙 能 量 X 光 吸 收 儀 問 題 5 超 音 波 測 量 準 不 準? 19 20 21 定 量 式 超 音 波 檢 測 儀 足 跟 骨 指 骨 橈 骨 脛 骨 無 放 射 線 便 宜 且 攜 帶 方 便 檢 測 時 間 短 初 步 篩 檢 工 具 要 以 雙 能 量 X 光 吸 收 量 測 法 確 認 雙 能 量 X 光 吸 收 儀 脊 椎 髖 骨 ( 中 軸 骨 ) 誤 差 值 小 精 確 度 高 目 前 檢 測 骨 密 度 之 標 準 方 法 22 可 能 受 骨 骼 疾 病, 如 : 腰 椎 骨 刺, 主 動 脈 壁 鈣 化 或 壓 迫 性 骨 折 而 影 響 測 量 值 世 界 衛 生 組 織 WH 診 標 準 骨 質 疏 鬆 症 之 診 斷 原 則 T 值 -1-1>T 值 -2.5 T 值 <-2.5 正 常 骨 量 不 足 骨 質 疏 鬆 積 極 攝 取 鈣 質, 維 持 良 好 生 活 及 運 動 習 慣 多 攝 取 高 鈣 飲 食, 補 充 鈣 片, 適 度 運 動 避 免 跌 倒 或 外 力 撞 擊, 以 免 發 生 骨 折, 改 善 不 良 生 活 習 慣, 和 醫 師 討 論 是 否 用 藥 治 療 低 衝 擊 性 撞 擊 (low energy trauma) 引 起 骨 折 依 據 骨 質 密 度 T 值 判 定 T-score < -2.5 :osteoporosis 23 24 4
骨 質 疏 鬆 症 之 診 斷 原 則 骨 質 密 度 (bone mineral density, BMD) 之 測 定 以 中 軸 型 的 雙 能 量 X 光 吸 收 儀 (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) 為 準 應 測 量 腰 椎 或 髖 骨 之 一, 兩 者 都 做 更 好 若 兩 處 都 不 能 測 定 時, 則 可 用 前 臂 橈 骨 1/3 處 之 測 定 取 代 25 26 DXA 常 見 問 題 在 藥 房 測 量 說 我 骨 鬆? 要 看 Hip or Spine? 脊 椎 正 常 但 髖 關 節 疏 鬆?? 要 看 T-score or Z-score? 如 何 校 正? Vertebral Fx 準 嗎? s/p Laminectomy 準 嗎? 如 何 追 蹤 DXA? 27 28 29 30 判 讀 DXA 原 則 停 經 後 婦 女 及 >50 歲 男 性 : 看 T-score (0,-1,-2.5) 停 經 前 婦 女, 小 孩 及 <50 歲 男 性 : 看 Z-score (-2.0) Below (Within) the expected range for age 有 Fracture 則 診 斷 為 steoporosis( 不 管 BMD) A L1-L4 spine, Hip ( total or Neck) or Wrist 刪 去 有 病 變 的 Lesion 再 平 均 Spine & Hip 以 Score 較 低 的 為 主 原 則 一 年 追 蹤, 看 Spine BMD 變 化 5
31 32 問 題 6 33 34 吃 維 骨 力 可 不 可 以 治 療 骨 質 疏 鬆? 五 骨 質 疏 鬆 症 最 新 用 藥 發 展 常 見 的 治 療 方 式 哪 些 人 適 合 長 效 型 針 劑 1. 受 不 了 腸 胃 道 不 舒 服 藥 物 類 性 鈣 製 劑 維 生 素 D 用 藥 頻 率 每 日 每 日 用 藥 方 式 口 服 口 服 作 用 補 充 人 體 不 可 缺 少 的 鈣 質 促 進 小 腸 對 鈣 質 的 吸 收 2. 記 不 住 繁 瑣 服 藥 細 節 3. 不 適 合 口 服 藥 物, 如 退 化 性 關 節 炎 或 久 臥 在 床 的 病 患 雌 激 素 抑 鈣 素 每 日 每 日 口 服 鼻 噴 劑 抑 制 破 骨 細 胞, 減 緩 骨 質 流 失 抑 制 破 骨 細 胞, 減 緩 骨 質 流 失 4. 必 須 同 時 服 用 太 多 藥 物 的 病 患 雙 磷 酸 鹽 類 每 日 / 每 週 口 服 抑 制 破 骨 細 胞, 並 增 加 骨 質 密 度 副 甲 狀 腺 素 每 日 注 射 刺 激 造 骨 細 胞, 顯 著 增 加 骨 質 密 度 35 36 6
開 刀 鋼 釘 矯 正 Vertebroplasty 灌 骨 水 泥 37 38 Q: 天 然 鈣 比 較 好 嗎? 天 然 鈣 多 是 取 自 動 物 骨, 牡 蠣 殼, 貝 殼 等 天 然 來 源, 如 果 原 料 處 理 不 小 心, 極 容 易 發 生 重 金 屬 污 染 或 殘 留 菌 等 危 險, 對 於 兒 童 威 脅 更 大 問 題 7 天 然 鈣 片 較 好? Q: 服 用 鈣 片 過 多 會 結 石? A: 因 個 人 體 質 而 異, 但 是 服 用 鈣 片 應 該 避 免 同 時 食 用 高 草 酸 的 食 物 ( 如 菠 菜 ), 而 檸 檬 酸 鈣 因 為 含 檸 檬 酸 鹽, 可 以 防 止 草 酸 結 石 Q: 已 經 患 有 骨 質 疏 鬆 症, 服 鈣 片 有 效 嗎? A: 有 效!! 雖 然 吸 收 不 再 像 年 輕 人 一 樣 好, 但 是 也 應 該 持 續 服 用, 以 免 加 速 惡 化 Q: 維 生 素 D 是 作 什 麼 用? A: 幫 助 小 腸 吸 收 鈣 離 子, 如 果 沒 有 維 生 素 D, 鈣 幾 乎 無 法 吸 收, 添 加 維 生 素 D 的 鈣 片 是 處 方 設 計 比 較 好 的 鈣 片 39 40 41 問 題 8 我 要 買 那 種 鈣 片 較 好? ( 珠 貝 鈣? 牡 蠣 鈣? 天 然 鈣? 碳 酸 鈣? 磷 酸 鈣? 硫 酸 鈣? 氫 氧 化 鈣? 乳 酸 鈣? 葡 萄 糖 酸 鈣? 檸 檬 酸 鈣?) Q: 補 充 鈣 片 和 由 食 物 中 補 充 有 何 不 同? A: 最 好 的 補 鈣 方 法 是 由 天 然 食 物 中 補 充, 但 現 代 人 生 活 忙 錄, 很 難 由 食 物 中 補 充 足 量 的 鈣,(1200mg), 只 有 由 鈣 片 補 充 獲 得, 且 可 以 減 少 攝 入 過 多 的 熱 量 Q: 那 一 種 鈣 片 含 鈣 量 較 高? A: 碳 酸 鈣 與 檸 檬 酸 鈣 的 有 效 含 鈣 量 較 高 Q: 飯 前 或 飯 後 服 用? A: 碳 酸 鈣 必 需 有 胃 酸 存 在 才 能 吸 收, 所 以 在 飯 後 半 小 時 內 服 用, 檸 檬 酸 鈣 不 必 靠 胃 酸, 所 以 沒 有 服 用 時 間 的 限 制 Q: 為 何 有 時 候 會 有 胃 脹 氣 的 感 覺? A: 因 為 碳 酸 鈣 在 胃 酸 中 分 解, 產 生 二 氧 化 碳 氣 体, 所 以 有 胃 脹 氣 之 不 適 感 42 7
一 般 建 議 的 運 動 量 約 為 一 週 三 次, 每 次 20-30 分 鐘, 且 可 搭 配 適 當 日 照, 幫 助 體 內 維 他 命 D 的 產 出, 增 加 鈣 質 吸 收, 事 忙 則 融 入 日 常 活 動 中 分 段 實 施, 如 上 班 多 爬 樓 梯 上 街 多 走 路 43 44 45 保 密 防 跌 浴 室 廚 房 樓 梯 廁 所 光 滑 打 臘 的 地 板 ; 出 口 不 平 的 地 面, 光 線 不 夠 明 亮 的 場 所, 積 水 或 天 雨 路 滑 的 地 面, 有 障 礙 物 的 地 方 于 以 排 除, 改 換 家 具 的 位 置, 使 生 活 空 間 動 線 流 暢 46 六 預 防 骨 質 疏 鬆 儲 存 骨 質 量 要 趁 年 輕 從 小 要 儲 藏 骨 本 認 識 危 險 因 子 以 建 立 健 康 行 為 養 成 規 律 運 動 的 習 慣 正 確 的 飲 食 習 慣 適 量 補 充 維 他 命 D 與 鈣 質 戒 菸 與 戒 酒 及 遠 離 不 良 生 活 習 慣 The Role of Bone Turnover Regulators 如 何 治 療 骨 質 疏 鬆? RANK (Receptor Activator of Nuclear factor KappaB) expressed by pre-osteoclasts. RANKL (RANK Ligand) expressed by osteoblasts. RANK + RANKL osteoclasts differentiation 47 G (steoprotegerin) produced by osteoblasts, binds to RANKL and prevent RANKL from binding to RANK. G inhibits osteoclasts formation & activity 48 8
steoblast : Center of bone turnover NRMAL Bone Remodeling: Balance re-b re-c Resorption G B Signal Formation 49 Growth factors steocytes RANKL RANK 50 Bone formation is coupled to bone resorption. The amount of resorbed bone is replaced by the same amount of formed bone. The amount of bone formed = amount destroyed Bone renewal FDA Approved Medications to revent & Treat steoporosis ostmenopausal revention Treatment GI Male Alendronate (Fosamax) (Fosamax plus) Risedronate (Actonel) (Actonel with calcium) Ibandronate (Boniva) Zolendronate (Aclasta) Calcitonin (Miacalcin, Calcimar, Fortical) ET(Estrogen)/HT(Hormone) # Raloxifene( Evista) TH (Forteo) * on-going study 51 Yes Yes Yes Yes ---- Yes ---- Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes ----* ----* ---- Yes ---- ---- ---- Yes ## ---- ---- Yes ---- ---- ---- Yes Yes ---- ---- ---- Yes ---- Yes # Consider other medications first, use lowest dosage and shortest st period ## Treatment at > 5 years after menopause if HT is not tolerated 常 用 藥 物 及 健 保 給 付 標 準 52 抑 鈣 激 素 製 劑 Bisphosphonate 雙 磷 酸 鹽 類 53 (Salmon calcitonin nasal spray,injection) 如 Miacalcic 密 鈣 息 限 惡 性 疾 病 之 高 血 鈣 症 或 變 形 性 骨 炎 (aget's disease) 停 經 後 骨 質 疏 鬆 症 引 起 之 骨 折 Alendronate 如 Fosamax 福 善 美 1. 停 經 後 婦 女 或 男 性 因 骨 質 疏 鬆 症 引 起 之 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 或 髖 骨 骨 折 病 患 ( 需 於 病 歷 詳 細 記 載 ) 2. 血 清 肌 酸 酐 (serum creatinine) 小 於 或 等 於 1.6mg/dl 的 患 者 54 9
Bisphosphonate 雙 磷 酸 鹽 類 55 ibandronic acid 3mg/3ml 如 Bonviva 維 骨 壯 1. 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 鬆 症 (BMD T-score < -2.5 SD) 引 起 之 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 2. 血 清 肌 酸 酐 (serum creatinine) 小 於 或 等 於 2.3mg/dl 的 患 者 56 Bisphosphonate 雙 磷 酸 鹽 類 每 一 年 靜 脈 注 射 一 次 的 骨 力 強 (Aclasta) zoledronic acid SERM 選 擇 性 動 情 激 素 受 體 調 節 劑 Raloxifene hydrochloride 如 Evista 穩 鈣 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 鬆 症 引 起 之 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 或 髖 骨 骨 折 病 患 副 甲 狀 旁 腺 素 (para-thyroid hormone) Teriparatide 如 Forteo 骨 穩 1. 適 用 於 因 嚴 重 骨 質 疏 鬆 症 而 造 成 二 個 ( 含 ) 以 上 脊 椎 或 一 個 髖 骨 骨 折 之 患 者 2. 使 用 期 限 不 得 逾 18 個 月 57 58 rotos (Strontium Ranelate) 59 60 10
Bisphosphonates: gold standard of osteoporosis treatment Bisphosphonates SERMs Strontium ranelate HRT arathyroid hormone Calcitonin Vitamin D 61 62 atient preference for less frequently dosed regimens 1 3 should be considered alongside efficacy and tolerability when prescribing a bisphosphonate 1 Simon JA, et al. Clin Ther 2002;24:1871 86; 2 Kendler D, et al. Maturitas 2004;48:243 51 3 Emkey R, et al. Curr Med Res pin 2005;21:1895 61 Mechanism of action of bisphosphonates on osteoclasts N-Bps blocks prenylation of the cell, which is necessary step for small GTase protein attachment to the cell membrane, thus inhibited organizing of the ruffled border organelle that resorbs bone. 63 Bisphosphonates improve bone strength thereby reducing fracture risk 64 Mass Structure geometry microarchitectur e Material composition mineral collagen Bisphosphonates Felsenberg D, Boonen S. Clin Ther 2005;27:1 11 Bone strength Bone remodelling (turnover) Fracture risk ptimal Therapeutic utcomes Efficacy ( 效 能 ) 65 66 Compliance ( 順 從 度 ) Cost-Effective ( 成 本 效 益 ) ptimal Therapeutic utcomes Adherence ( 遵 守 ) ersistence ( 堅 持 ) Willingness to ay 11
oorly adherent * osteoporosis patients will have poorer treatment outcomes 67 68 Smaller decreases in the rate of bone turnover 1 Lower bone mineral density (BMD) gains 1,2 A significantly greater risk of fractures 3 Fracture rate at 24 months (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 Non-persistent patients 1 Eastell R, et al. Calcif Tissue Int 2003;72:408 (Abstract -297). 2 Yood RA, et al. steoporos Int 2003;14:965 8. 3 Siris E, et al. Menopause 2005;12:Abstract -75 24% reduction ersistent patients 14 12 10 8 6 4 2 0 Non-compliant patients *daily and weekly oral bisphosphonates No gap in refills longer than 30 days. ^MR 80% at 24 months 25% reduction Compliant^ patients Good adherence leads to reduced fracture risk and reduced risk of hospitalisation Why do women discontinue bisphosphonate treatment? atients persistent with bisphosphonates for 1 year 30% reduction in risk for fracture + 20 30% reduction in risk of hospitalisation for fracture Inconvenience Not feeling it works Frequency of taking Dislike long-term medication Staying upright Goettsch WG, et al. J Bone Miner Res 2005;20(Suppl. 1):S278 (Abstract SU388) 69 Note: greatest protective effect (30%) against hospitalisation for fracture was seen in patients persistent >1year IF. 2005 http://www.osteofound.org/publications/pdf/adherence_gap_report.pdf 70 Remembering to take Side effects Ibandronate is a nitrogen-containing bisphosphonate 71 H CH 3 H Etidronate Cl Cl Non-nitrogen-containing Bs Clodronate Cl Fleisch HA. Ann Med 1997;29:55 62 H S Tiludronate H 2 N H amidronate H 2 N H H Alendronate Ibandronate N H H CH 3 N N N CH 3 Nitrogen-containing Bs = = Risedronate H Zoledronic acid Daily anti-resorbers and reduction in the risk of new vertebral fractures at 3 years MRE = Multiple utcomes of Raloxifene Evaluation VERT NA = Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy US study VERT MN = Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy multinational study FIT = Fracture Intervention Trial BNE = oral ibandronate steoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe NT CMARATIRVE STUDIES; *p 0.001 vs placebo 1 Ettinger B, et al. JAMA 1999;282:637 45; 2 Harris S, et al. JAMA 1999;282:1344 52; 3 Reginster J-Y, et al. steoporos Int 2000;11:83 91; 4 Black DM, et al. Lancet 1996;348:1535 41; 5 Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241 9 72 Raloxifene 1 (MRE) Risedronate 2,3 VERT NA VERTMN 30% RRR* 41-49% RRR* Alendronate 4 FIT I 47% RRR* Ibandronate 5 BNE 62% RRR* 12
Changes in bone turnover markers (sctx) with bisphosphonates after 1 year Mean % changes from baseline [] 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 -80 ALN 70mg 1 73.8 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 -80 BNVIVA 2 69.2 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 -80 RIS 35mg 1 54.7 The need for i.v. bisphosphonates in osteoporosis Cannot tolerate oral administration steoporosis patients best suited for i.v. administration are those who Cannot follow dosing instructions e.g. bedridden Are taking multiple oral medications Have cognitive difficulties Have abnormalities delaying oesophageal emptying NT CMARATIVE STUDIES 1 Rosen CJ, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:141-51 51 2 Miller D, et al. J Bone Miner Res 2005;20:1315-22 22 73 74 roduct Generic name Manufacture Monthly cost Daily cost Reimbursed criteria 75 健 保 給 付 價 格 與 規 定 Reimbursed price Reimbursed code Bonviva 3mg/3ml injection quarterly ibandronic acid Roche 3343 1114 37 1. 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 鬆 症 (BMD TSCRE< -2.5 SD) 引 起 之 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 ( 需 於 病 歷 詳 細 記 載 ) 2. 血 清 肌 酸 酐 (serum creatinine) 小 於 或 等 於 2.3mg/dl 的 患 者 3. 本 藥 品 不 得 併 用 calcitonin raloxifene 及 活 性 維 生 素 D3 等 藥 物 B024630216 Fosamax 70mg tablet weekly alendronate sodium MSD 262 1048 37 1. 停 經 後 婦 女 或 男 性 因 骨 質 疏 鬆 症 引 起 之 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 或 髖 骨 骨 折 病 患 ( 需 於 病 歷 詳 細 記 載 ) 2. 血 清 肌 酸 酐 (serum creatinine) 小 於 或 等 於 1.6mg/dl 的 患 者 3. 本 藥 品 不 得 併 用 calcitonin raloxifene 及 活 性 維 生 素 D3 等 藥 物 B024480100 roduct 實 際 作 業 價 格 試 算 Generic name Manufacture Reimbursed price 每 季 掛 號 及 慢 性 處 方 費 全 年 掛 號 及 慢 性 處 方 費 全 年 費 用 Bonviva 3mg/3ml injection quarterly ibandronic acid Roche 3343 460+3343 = 3803 3803 x 4 15212 時 間? 交 通 費? 調 劑 費? 76 Fosamax 70mg tablet weekly alendronate sodium MSD 262 (460 + 262 x 4 x 3) + (100 + 66) x 2 = 3936 3396 x 4 15744 Side Effects Issues i.v. bisphosphonate safety: the realities erceived issues: renal events, NJ, flu-like illness Fact: only rare occurrences with i.v. ibandronate injection in patients with M Conclusion Bisphosphonate is a gold standard of treating osteoporosis. Improve the compliance of the treatment: Select a medication of high efficacy Good dosing frequency and procedures Safe: Low side effects Economic: Cost Efficacy Renal events No cases of acute renal failure in >3,000 women with M * No recommended to use in 77 severe renal impairment: CLcr < 30 ml/min M= postmenopausal osteoporosis NJ No cases reported with ibandronate for M in the clinical development programme Flu-like illness First-dose related, transient mild-tomoderate intensity, most cases resolve spontaneously 78 Dosing issues Side effects Costs Awareness Doctor responsibility 13