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1 Vol.7 綜 論 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 余 傑 明 1,2 吳 岱 穎 3,4 楊 榮 森 5 廖 振 焜 6 樓 亞 洲 1 陳 建 志 3 摘 要 骨 質 疏 鬆 症 為 骨 密 度 減 少 及 骨 組 織 結 構 破 壞 而 導 致 骨 骼 脆 弱 及 容 易 骨 折 之 骨 骼 疾 病 骨 質 疏 鬆 症 好 發 於 停 經 後 婦 女 及 年 長 者, 所 引 起 的 骨 折 最 常 發 生 於 脊 椎 髖 骨 及 遠 端 橈 骨 ( 腕 部 ) 等 部 位 骨 折 可 能 引 起 失 能, 造 成 生 活 品 質 降 低 乃 至 增 加 死 亡 率, 因 此 預 防 及 治 療 骨 質 疏 鬆 實 為 現 今 高 齡 化 社 會 之 重 要 議 題 在 防 治 骨 質 疏 鬆 症 骨 折 時, 大 部 分 非 藥 物 治 療 可 藉 由 改 善 個 人 飲 食 運 動 生 活 型 態 跌 倒 預 防 來 達 成, 雖 然 很 不 容 易, 卻 是 不 可 或 缺 的 防 治 措 施, 較 諸 藥 物 手 術 等 所 耗 費 的 資 源 也 是 較 少 的 治 療 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物, 依 作 用 機 轉 的 不 同, 一 般 可 分 為 三 大 類 : (1) 抗 骨 流 失 藥 物, 包 括 : 雙 磷 酸 鹽 類 荷 爾 蒙 雌 激 素 受 體 調 節 劑 (SERMs) 抑 鈣 素 RANKL 單 株 抗 體 等 (2) 促 骨 生 成 藥 物 : 如 副 甲 腺 素 (3) 混 合 作 用 型 藥 物 : 例 如 鍶 鹽 本 篇 中 將 分 別 論 述 ( 臺 灣 老 年 醫 學 暨 老 年 學 雜 誌 2012;7(2):77-90) 關 鍵 詞 : 骨 質 疏 鬆 症 骨 吸 收 骨 生 成 1 臺 北 市 立 聯 合 醫 院 仁 愛 院 區 藥 劑 部 2 臺 北 醫 學 大 學 醫 務 管 理 所 3 臺 北 市 立 聯 合 醫 院 仁 愛 院 區 家 庭 醫 學 科 4 國 立 台 灣 大 學 流 行 病 與 預 防 醫 學 研 究 所 5 國 立 台 灣 大 學 附 設 醫 院 骨 科 部 6 新 光 吳 火 獅 紀 念 醫 院 骨 科 部 通 訊 作 者 : 楊 榮 森 通 訊 處 :100 臺 北 市 中 山 南 路 7 號 ( 臺 大 醫 院 骨 科 ) 電 話 :(886) 轉 rsyang@ntuh.gov.tw 77

2 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 一 前 言 隨 著 醫 學 進 步 及 老 年 人 口 增 加, 骨 質 疏 鬆 症 及 所 引 起 的 骨 折 已 成 為 現 代 人 關 注 的 健 康 問 題 依 據 世 界 衛 生 組 織 (World Health Organization, WHO) 於 1994 年 定 義 的 成 年 人 骨 質 疏 鬆 症 為 因 骨 量 減 少 或 骨 密 度 降 低 導 致 骨 骼 微 細 結 構 破 壞 的 疾 病, 惡 化 的 結 果 將 導 致 骨 骼 脆 弱, 使 骨 折 的 危 險 性 顯 著 增 高 [1,2] 美 國 國 家 衛 生 研 究 院 (National Institutes of Health, NIH, USA) 的 定 義 則 強 調 骨 質 疏 鬆 症 為 一 種 因 骨 骼 強 度 減 弱 致 增 加 骨 折 危 險 性 的 疾 病, 骨 骼 強 度 (bone strength) 包 含 骨 密 度 (bone density) 及 骨 骼 品 質 (bone quality) [3] 骨 質 疏 鬆 症 是 一 個 無 聲 無 息 的 疾 病, 病 人 往 往 要 到 骨 折 了 才 會 發 現 它 的 存 在 骨 質 疏 鬆 症 好 發 於 停 經 後 婦 女 及 年 長 者, 引 起 的 骨 折 最 常 發 生 於 脊 椎 髖 骨 及 遠 端 橈 尺 骨, 可 能 引 起 失 能, 造 成 生 活 品 質 降 低 乃 至 增 加 死 亡 率, 因 此 骨 質 疏 鬆 之 預 防 及 治 療, 實 為 現 今 高 齡 化 社 會 之 重 要 議 題 二 骨 質 疏 鬆 的 藥 物 治 療 骨 質 疏 鬆 症 的 治 療 藥 物 依 照 作 用 機 轉 不 同 主 要 分 為 兩 類 : 第 一 類 為 抗 骨 流 失 藥 物, 如 雙 磷 酸 (bisphosphonates) 雌 激 素 (estrogens) 選 擇 性 雌 激 素 受 體 調 節 劑 (selective estrogen receptor modulators, SERMs) 抑 鈣 素 (calcitonin) denosumab 等 另 一 類 為 促 骨 生 成 藥 物, 如 副 甲 狀 腺 素 (parathyroid hormone, PTH) 第 三 類 為 兼 具 抗 骨 流 失 及 促 骨 生 成 作 用 者, 有 strontium ranelate 以 下 便 針 對 上 述 藥 物 逐 一 介 紹 各 類 藥 物 作 用 副 作 用 與 禁 忌 症 詳 如 ( 表 1), 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (Food and Drugs Administration, FDA) 的 適 應 症 列 於 ( 表 2) 表 1 骨 質 疏 鬆 各 類 藥 物 副 作 用 與 使 用 限 制 藥 物 作 用 / 種 類 健 保 規 範 副 作 用 禁 忌 症 抗 骨 流 失 藥 物 Bisphosphonates Estrogen 1. 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 鬆 症 ( 須 附 DXA BMD 值 ) 引 起 脊 椎 或 髖 部 骨 折 2. 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 少 症 ( 須 附 DXA BMD 值 ) 引 起 脊 椎 或 髖 部 2 處 / 次 或 以 上 之 骨 折 3. alendronate 及 zoledronate 腹 痛 噁 心 消 化 不 良 骨 頭 痛 關 節 痛 肌 肉 痛 長 期 可 能 導 致 下 顎 骨 壞 死 (osteonecrosis of jaw,onj) 口 服 劑 型 : 食 道 炎 胸 灼 熱 噁 心 注 射 劑 型 : 感 冒 樣 症 狀 ( 發 燒 肌 肉 骨 骼 系 統 疼 痛 頭 痛 ) 1. 不 建 議 用 於 嚴 重 腎 功 能 不 全 ( 血 清 肌 酸 酐 >1.6 mg/ dl) 的 或 血 鈣 過 低 的 病 人 2. 口 服 劑 型 若 發 生 胸 痛, 胸 灼 熱 感, 吞 嚥 困 難 或 疼 痛 時 應 停 藥 3. 發 生 顎 骨 壞 死 及 非 典 型 骨 折 時 應 停 藥 亦 可 使 用 於 男 性 深 層 靜 脈 栓 塞 心 肌 梗 塞 1. 活 動 性 的 血 栓 靜 脈 炎 或 栓 78

3 Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol 中 風 乳 癌 子 宮 內 膜 增 生 子 宮 內 膜 癌 Raloxifene 熱 潮 紅 噁 心 深 層 靜 脈 栓 塞 中 風 腿 部 痙 攣 腫 脹 感 冒 樣 症 狀 Calcitonin 鼻 用 劑 型 : 流 鼻 水 頭 痛 背 痛 流 鼻 血 注 射 劑 型 : 過 敏 反 應 臉 部 和 手 部 潮 紅 頻 尿 噁 心 皮 膚 過 敏 Denosumab 低 血 鈣 顎 骨 壞 死 及 因 免 疫 調 節 而 造 成 的 嚴 重 感 染, 如 皮 膚 膀 胱 耳 感 染 或 心 內 膜 炎 促 骨 生 成 藥 物 歲 以 上 停 經 後 骨 質 疏 腿 部 痙 攣 頭 暈 血 清 鈣 增 Teriparatide 鬆 婦 女 加 惡 性 骨 瘤 (osteosarcoma) 2. 原 發 性 或 次 發 於 性 腺 功 能 低 下 症 造 成 骨 質 疏 鬆 之 男 性 3. 需 符 合 下 列 條 件 :(1) 引 起 脊 椎 或 髖 部 多 於 2( 含 ) 處 骨 折, 無 法 耐 受 副 作 用 或 在 持 續 使 用 抗 骨 流 失 藥 物 12 個 月 的 仍 發 生 新 骨 折 (2) DXA BMD T-score -3.0 混 合 作 用 型 藥 物 - 腸 胃 道 不 適 頭 痛 等, 通 常 Strontium ranelate 輕 微 且 短 暫, 其 他 副 作 用 如 意 識 障 礙 記 憶 喪 失 等 塞 疾 患 2. 對 雌 激 素 過 敏 的 患 者 不 可 用 於 會 增 加 中 風 危 險 之 婦 女, 包 含 先 前 有 過 中 風 短 暫 性 缺 血 性 發 作 (transient ischemic attacks, TIAs) 心 房 顫 動 無 法 控 制 的 高 血 壓 對 合 成 鮭 魚 抑 鈣 素 過 敏 者 或 其 組 成 成 份 過 敏 者 免 疫 功 能 受 抑 制 者 或 服 用 影 響 免 疫 系 統 藥 物 者 有 罹 患 骨 肉 瘤 之 危 險 性 的 病 患, 例 如 患 有 Paget s disease 不 明 原 因 之 鹼 性 磷 酸 酶 (alkaline phosphatase) 增 加 兒 童 或 青 少 年 伴 隨 有 開 放 性 骨 垢 板 (open epiphyses) 曾 接 受 過 涵 蓋 骨 骼 的 放 射 線 治 療 等 苯 丙 酮 尿 症 者 靜 脈 血 栓 性 栓 塞 (venous thromboembolism; VTE) 之 高 危 險 群 病 人 嚴 重 不 良 反 應 之 嗜 伊 性 紅 血 球 增 多 性 藥 疹 者 及 腎 功 能 不 良 者 註 : 健 保 規 定 bisphosphonates calcitonin raloxifene teriparatide 及 活 性 維 生 素 D3 等 藥 物 不 得 併 用 79

4 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 表 2 FDA 核 准 用 於 治 療 與 / 或 預 防 骨 質 疏 鬆 的 藥 物 與 用 法 停 經 後 女 性 停 經 後 女 性 分 類 / 藥 品 ( 商 品 名 ) 骨 鬆 預 防 骨 鬆 治 療 Bisphosphonates a 男 性 骨 鬆 治 療 劑 型 / 途 徑 給 藥 頻 率 治 療 或 預 防 Alendronate ˇ ˇ ˇ Oral (tablet) 每 天 一 次 / 每 週 一 次 (Fosamax) b Oral (liquid solution) 每 週 一 次 Alendronate ˇ ˇ Oral (tablet) 每 週 一 次 (Fosamax Plus Vit D) c Ibandronate ˇ ˇ Oral (tablet) 每 季 一 次 (Boniva) d Intravenous (IV) 每 季 一 次 Risedronate ˇ ˇ ˇ Oral (tablet) 每 天 一 次 / 每 週 一 次 (Actonel) e Zoledronic Acid ˇ Intravenous (IV) 每 年 一 次 (Reclast, 台 灣 稱 為 Aclasta) f Estrogen g ˇ Oral (tablet) 每 天 一 次 Transdermal patch 每 週 一 次 / 每 週 二 次 Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) Raloxifene ˇ ˇ Oral (tablet) 每 天 一 次 (Evista) h Calcitonin ˇ Nasal spray 每 天 一 次 (Miacalcin) i Injection (IM, SC) RANKL inhibitor ˇ Injection (SC) 每 六 個 月 一 次 Denosumab (Prolia) j Parathyroid Hormone Teriparatide ˇ ˇ Injection (IM, SC) 每 天 一 次 (Forteo ) k Strontium ranelate ˇ ˇ ˇ Oral 每 天 一 次 (Protos ) l 參 考 網 址 : a. b. c. d. e. f. g. h. i. 80

5 Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol j. k. l. 三 抗 骨 流 失 藥 物 (anti-resorptive agents) ( 一 ) 雙 磷 酸 鹽 (bisphosphonates) 類 藥 物 藥 理 學 雙 磷 酸 鹽 能 抑 制 破 骨 細 胞 的 活 性 [4], 降 低 骨 代 謝 率, 減 少 骨 重 塑 作 用 (bone remodeling) 若 原 本 的 重 塑 作 用 傾 向 破 骨 細 胞, 則 雙 磷 酸 鹽 治 療 會 減 少 骨 質 流 失 促 進 骨 堆 積 雙 磷 酸 鹽 類 口 服 劑 型 有 alendronate (Fosamax), 已 有 一 週 一 次 劑 型, 減 少 服 藥 上 的 不 便 並 增 加 服 藥 順 從 性 Risedronate (Actonel) 可 每 月 服 一 次, 但 國 內 無 非 口 服 型 雙 磷 酸 鹽 藥 物 包 括 三 個 月 打 針 一 次 的 ibandronate (Bonviva), 以 及 一 年 注 射 一 次 的 zoledronic acid (Aclasta) 不 良 反 應 因 為 雙 磷 酸 鹽 是 附 著 在 骨 基 質 礦 物 上, 當 破 骨 細 胞 作 用 於 骨 骼 表 面 時, 雙 磷 酸 鹽 的 細 胞 毒 性 會 造 成 破 骨 細 胞 的 凋 亡 然 而, 過 多 雙 磷 酸 鹽 長 期 附 著 於 骨 基 質 上, 無 法 完 全 代 謝 排 除, 進 而 抑 制 骨 代 謝 ; 在 2003 年 Marx 等 人 首 次 發 表 36 個 病 例 因 長 期 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 而 發 生 顎 骨 壞 死 現 象 [5], 之 後 不 斷 出 現 因 為 服 用 此 藥 導 致 顎 骨 壞 死 的 病 例 此 類 藥 物 可 抑 制 破 骨 細 胞 形 成, 降 低 正 常 骨 重 塑 作 用, 造 成 口 腔 黏 膜 無 法 癒 合, 產 生 顎 骨 壞 死 現 象 此 外,2010 年 9 月 英 國 牛 津 大 學 研 究 發 現 服 用 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 5 年 以 上 的 患 者, 罹 患 食 道 癌 的 機 率 為 一 般 人 的 2 倍, 可 能 的 原 因 是 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 對 食 道 具 有 刺 激 性 [6] 在 zolendronic acid 臨 床 試 驗 (HORIZON Pivotal Fracture Trial) 中 曾 出 現 少 數 心 房 纖 維 顫 動 之 案 例, 但 在 其 他 研 究 中 並 未 觀 察 到 類 似 風 險 [7] 美 國 (FDA) 長 期 監 測 報 告 無 明 顯 證 據 指 出 使 用 雙 磷 酸 鹽 藥 物 會 增 加 心 房 纖 維 顫 動 的 風 險 [8-10] 治 療 期 限 2011 年 2 月,Park-Wyllie 等 研 究 服 用 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 5 年 以 上 的 患 者, 相 較 於 短 期 服 用 者, 發 生 非 典 型 大 腿 骨 骨 折 (atypical fracture of femur) 的 風 險 增 加 (adjusted odds ratio, 2.74; 95% confidence interval, 1.25~6.02) [11] 服 用 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 5 年 以 上 者, 第 6 年 發 生 非 典 型 大 腿 骨 骨 折 的 機 率 為 0.13%, 第 7 年 的 發 生 機 率 則 增 加 為 0.22%[11] 針 對 雙 磷 酸 鹽 藥 物 需 治 療 多 久 時 間 尚 無 一 致 性 結 論, 國 內 外 共 識 認 為 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 連 續 治 療 五 年 且 屬 骨 折 高 危 險 病 患 ( 如 曾 發 生 骨 折 年 長 者 跌 倒 高 危 險 性 者 治 療 後 評 估 時 骨 密 度 未 改 變 者 ), 用 藥 對 骨 骼 的 效 益 應 會 多 於 發 生 顎 81

6 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 骨 壞 死 之 風 險, 建 議 繼 續 用 藥 若 屬 於 骨 密 度 穩 定 未 曾 發 生 骨 折 且 屬 骨 折 低 危 險 群 之 患 者, 可 考 慮 停 藥 [12-13] ( 二 ) 荷 爾 蒙 補 充 療 法 (hormone replacement therapy) 併 有 嚴 重 更 年 期 症 狀 的 骨 質 疏 鬆 症 婦 女, 但 宜 採 用 最 低 有 效 劑 量 作 治 療 ( 三 ) 選 擇 性 雌 激 素 受 體 調 節 劑 (selective estrogen receptor modulator, 簡 稱 SERM) 藥 理 學 停 經 後, 因 為 雌 激 素 缺 乏, 使 得 破 骨 細 胞 活 性 增 加, 造 骨 細 胞 活 性 降 低, 導 致 骨 吸 收 增 加 雌 激 素 可 抑 制 破 骨 細 胞, 抑 制 骨 質 的 加 速 吸 收 [14] 補 充 雌 激 素 可 減 低 破 骨 細 胞 活 性 增 加 維 他 命 D 及 鈣 的 血 液 濃 度, 並 增 加 骨 密 度, 減 少 骨 折 發 生 率 Tibolone 為 雌 激 素 的 同 類 化 合 物, 經 過 肝 臟 與 腸 道 代 謝 後, 產 生 3α-hydroxy tibolone 3β-hydroxy tibolone 以 及 4-isomer 前 兩 者 具 雌 激 素 效 果, 後 者 則 具 黃 體 素 及 雄 性 激 素 作 用 [15], 可 增 加 骨 密 度, 用 於 預 防 骨 質 疏 鬆 症 [16] 療 效 與 副 作 用 根 據 研 究, 婦 女 在 停 經 後 10 年 內 給 予 低 劑 量 荷 爾 蒙 補 充 療 法, 可 降 低 停 經 後 骨 鬆 症 骨 折 及 大 腸 癌 風 險 [17], 所 以 荷 爾 蒙 補 充 療 法 為 防 止 停 經 後 婦 女 的 骨 流 失 的 第 一 線 選 擇 藥 物 然 而 美 國 一 項 大 型 臨 床 試 驗 (Women s Health Initiative, 簡 稱 WHI) 指 出, 荷 爾 蒙 補 充 療 法 長 期 使 用 ( 超 過 五 年 ) 可 能 增 加 乳 癌 心 臟 血 管 疾 病 中 風 靜 脈 血 栓 的 發 生 率, 故 此 類 療 法 禁 忌 情 況 包 含 具 子 宮 內 膜 癌 乳 癌 血 栓 症 等 風 險 因 子 之 更 年 期 婦 女 [18] 整 體 而 言, 荷 爾 蒙 補 充 療 法 適 用 於 藥 理 學 此 為 新 一 代 類 雌 激 素 藥 物, 主 要 作 用 在 造 骨 細 胞 的 雌 激 素 受 體 上 [19], 可 減 少 骨 流 失, 增 加 骨 密 度, 有 效 降 低 骨 折 發 生 率 Raloxifene (Evista) 現 被 核 准 用 於 治 療 停 經 後 骨 鬆 症, 它 有 骨 骼 保 護 作 用, 但 不 會 刺 激 子 宮 或 造 成 內 膜 增 生 及 出 血, 也 不 會 刺 激 乳 房 而 增 加 乳 癌 風 險 Raloxifene 可 預 防 停 經 後 的 骨 流 失, 並 降 低 脊 椎 骨 折 發 生 率 [20] 療 效 與 副 作 用 目 前 FDA 核 准 raloxifene 使 用 在 預 防 及 治 療 停 經 後 婦 女 骨 質 疏 鬆 症, 停 經 後 婦 女 使 用 raloxifene 每 日 一 次 每 次 60 mg 持 續 二 年 以 上, 可 增 加 骨 密 度 及 降 低 骨 折 發 生 率 約 36% [21], 一 般 建 議 使 用 於 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 鬆 症 引 起 之 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 或 髖 骨 骨 折 者 臨 床 上 最 常 見 的 不 良 反 應 包 括 臉 部 潮 紅 及 腿 部 抽 筋 [20,22] 副 作 用 為 增 加 靜 脈 栓 塞 機 率 [23-24] 其 他 SERMs 目 前 亦 有 其 他 選 擇 性 雌 激 素 調 節 劑 之 研 發, 如 :ospemifene lasofoxifene bazedoxifene 和 arzoxifene; 動 物 實 驗 證 實 bazedoxifene 對 骨 質 疏 鬆 症 有 效, 已 完 成 臨 床 第 三 期 人 體 試 驗 並 經 歐 盟 衛 生 主 82

7 Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol 管 機 關 (European Medicines Agency, EMA) 核 准 [25], 但 尚 未 獲 得 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 通 過 ( 四 ) 抑 鈣 素 (calcitonin) 藥 理 學 Calcitonin 藉 由 與 破 骨 細 胞 表 面 的 抑 鈣 激 素 受 體 結 合 [26], 抑 制 破 骨 細 胞 活 性, 增 加 脊 椎 骨 密 度, 同 時 也 可 以 減 緩 骨 折 引 起 的 疼 痛, 適 合 用 於 脊 椎 骨 折 的 急 性 期 來 減 輕 疼 痛 但 長 期 使 用 一 段 時 間 後 因 接 受 體 敏 感 度 下 降 而 導 致 效 果 減 退, 故 不 建 議 長 期 使 用 [27] 目 前 有 兩 種 劑 型 ( 注 射 或 鼻 內 噴 劑 ) 療 效 與 副 作 用 研 究 顯 示 停 經 婦 女 每 天 使 用 calcitonin (Miacalcic) 鼻 噴 劑 200 IU, 每 年 可 減 少 33% 脊 椎 骨 折 機 會 及 增 加 脊 椎 骨 密 度 ( 從 1% 到 1.5%) [28], 主 要 副 作 用 為 鼻 黏 膜 刺 激 或 注 射 部 位 發 炎 噁 心 顏 面 或 手 部 潮 紅, 可 在 睡 前 給 藥 來 降 低 噁 心 及 潮 紅 ( 五 ) Denosumab 藥 理 學 Denosumab (Prolia) 是 一 種 合 成 的 人 類 單 株 抗 體, 只 作 用 在 RANK 受 體 (RANK ligand) RANK 是 由 造 骨 細 胞 生 成 的 分 子, 可 促 使 破 骨 前 驅 細 胞 (osteoclast precursor) 融 合 成 多 核 的 破 骨 細 胞, 進 而 作 用 在 骨 骼, 分 解 出 骨 骼 內 的 鈣 質, 協 同 造 骨 細 胞, 進 行 骨 重 塑 作 用 年 輕 女 性 的 骨 代 謝 處 於 平 衡 狀 態, 但 是 停 經 後 女 性 荷 爾 蒙 減 少,RANK 和 調 控 分 子 OPG (osteoprotegerin) 失 衡, 破 骨 細 胞 作 用 強 於 造 骨 細 胞, 以 致 造 成 骨 質 疏 鬆 症 Denosumab 就 是 結 合 住 血 液 中 的 RANK ligand, 抑 制 其 刺 激 破 骨 細 胞 的 作 用, 減 少 破 骨 進 而 提 升 骨 密 度 [29] 療 效 與 副 作 用 Denosumab 每 半 年 皮 下 注 射 一 次 可 降 低 停 經 後 婦 女 脊 椎 骨 折 非 脊 椎 骨 折 及 髖 關 節 骨 折 的 危 險 性 FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) 臨 床 試 驗 納 入 7,868 位 60~90 歲 腰 椎 或 髖 關 節 T 值 低 於 -2.5 而 高 於 -4.0 的 婦 女, 施 以 每 6 個 月 一 次 接 受 皮 下 注 射 denosumab, 可 降 低 新 脊 椎 骨 折 達 68% 髖 骨 骨 折 達 40% 與 非 脊 椎 骨 折 的 風 險 達 20% [30] 另 根 據 DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating DEnosumab vs. alendronate) 及 STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab) 研 究 指 出 :(1) denosumab 對 骨 強 度 與 結 構 影 響 優 於 alendronate (2) denosumab 對 增 加 骨 骼 扭 轉 的 承 受 力 優 於 alendronate (3) denosumab 對 於 提 升 緻 密 骨 的 骨 密 度 厚 度 都 優 於 alendronate [31-32] Denosumab 可 能 導 致 的 副 作 用 包 括 : 低 血 鈣 嚴 重 顎 骨 壞 死 及 因 免 疫 調 節 而 造 成 的 嚴 重 感 染, 如 皮 膚 膀 胱 耳 感 染 或 心 內 膜 炎 施 用 在 免 疫 功 能 受 抑 制 者 或 服 用 影 響 免 疫 系 統 藥 物 者, 可 能 增 加 嚴 重 感 染 的 風 險 83

8 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 三 促 骨 生 成 藥 物 (osteogenic agents) ( 一 ) 副 甲 狀 腺 素 (parathyroid hormone) 藥 理 學 副 甲 狀 腺 素 具 備 獨 特 的 作 用 機 轉, 可 刺 激 造 骨 細 胞, 促 使 新 骨 生 成 Teriparatide 為 人 類 基 因 重 組 副 甲 狀 腺 素 內 含 34 個 胺 基 酸, 是 第 一 個 可 直 接 刺 激 造 骨 細 胞, 促 進 骨 生 成 之 藥 品 注 射 液 裝 於 可 棄 式 注 射 筆 的 玻 璃 小 瓶 中, 劑 量 為 每 天 皮 下 注 射 一 次 20 mcg Ma 等 曾 經 在 活 體 實 驗 發 現 teriparatide 可 以 反 轉 alendronate 的 抑 制 破 骨 作 用 [33], 給 臨 床 醫 師 於 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 相 關 顎 骨 壞 死 治 療 應 用 的 啟 示 Harper 等 首 次 提 出 成 功 使 用 此 藥 物 於 口 服 雙 磷 酸 鹽 藥 物 導 致 下 顎 骨 壞 死 的 治 療 [34] 療 效 與 副 作 用 在 1,637 位 停 經 婦 女 的 研 究 顯 示, teriparatide (Forteo) 使 用 21 個 月 可 增 加 骨 密 度 及 減 少 脊 椎 與 非 脊 椎 骨 折 的 風 險 [35], 在 男 性 骨 鬆 症 患 者 也 能 減 少 脊 椎 骨 折 機 率 [36] 即 使 停 藥 18 個 月 仍 有 減 少 骨 折 效 果 (relative risk, 0.55; 95% confidence interval, 0.38~0.80) [37] Teriparatide 常 見 之 副 作 用 包 括 噁 心 頭 痛 暈 眩 關 節 痛 腿 部 抽 筋 等 [39-40] 動 物 實 驗 顯 示 長 期 高 劑 量 使 用 會 增 加 老 鼠 罹 患 骨 肉 瘤 之 發 生 率, 雖 然 目 前 在 人 體 試 驗 中 尚 未 發 現 有 類 似 案 例, 但 仍 建 議 使 用 時 間 不 要 超 過 兩 年 對 於 骨 肉 瘤 的 高 危 險 羣, 包 括 患 有 骨 骼 柏 哲 德 氏 症 (Paget s disease) 不 明 原 因 之 鹼 性 磷 酸 酶 (alkaline phosphatase) 增 加 及 曾 接 受 過 骨 骼 的 放 射 性 治 療 等 患 者, 皆 不 可 使 用 teriparatide 使 用 缺 點 為 價 格 昂 貴 且 須 每 天 皮 下 注 射 另 有 全 分 子 的 副 甲 狀 腺 素 劑 型 但 其 效 果 並 未 更 好 四 混 合 作 用 型 藥 物 ( 一 ) Strontium ranelate 藥 理 學 不 同 於 其 他 現 有 藥 物 皆 屬 單 一 作 用,strontium ranelate (Protos) 是 目 前 市 面 上 唯 一 具 刺 激 骨 生 成 與 抑 制 骨 流 失 雙 重 作 用 的 藥 物, 可 恢 復 骨 代 謝 平 衡 藥 物 結 構 由 兩 個 二 價 陽 離 子 鍶 (strontium) 及 有 機 酸 ranelic acid 組 成 [41-42] 鍶 的 物 理 性 質 與 鈣 類 似, 對 骨 骼 具 高 度 親 合 性, 而 ranelic acid 則 不 具 藥 理 作 用 [43-47] Strontium ranelate 可 刺 激 造 骨 前 驅 細 胞 及 膠 質 生 成 而 增 加 骨 密 度, 且 直 接 作 用 於 破 骨 細 胞 以 降 低 骨 吸 收 [44,48-49] Strontium ranelate 的 用 法 為 每 日 口 服 2 g 之 顆 粒 劑 一 次, 與 食 物 併 服 會 大 幅 降 低 其 吸 收, 故 建 議 在 睡 前 空 腹 服 用 ( 與 食 物 間 隔 2 小 時 以 上 ), 且 必 須 與 含 陽 離 子 之 藥 品 如 制 酸 劑 四 環 黴 素 (tetracycline) 奎 寧 類 (quinolone) 等 藥 物 間 隔 服 用 療 效 與 副 作 用 根 據 SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) 及 TROPOS 84

9 Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol (TReatment Of Peripheral OSteoporosis) 等 統 合 分 析 顯 示, 以 strontium ranelate 每 日 2 g 治 療 3 年 後 可 降 低 40% 新 發 生 的 脊 椎 骨 折 及 15% 非 脊 椎 骨 折 [50] 目 前 臨 床 試 驗 最 長 達 5 年, 其 安 全 性 與 3 年 期 試 驗 結 果 沒 有 差 異 常 見 副 作 用 為 腸 胃 道 不 適 ( 如 腹 瀉 ) 頭 痛 等, 而 使 用 超 過 3~4 年 發 生 嚴 重 副 作 用 如 靜 脈 血 栓 的 危 險 性 稍 微 增 加, 但 相 當 罕 見 嚴 重 腎 功 能 不 良 者 不 建 議 使 用 [51] 五 其 他 治 療 其 他 治 療 方 面, 國 健 局 建 議 每 日 鈣 攝 取 量 男 性 為 1,000 毫 克, 停 經 後 女 性 為 1,500 毫 克 維 生 素 D 每 日 攝 取 800 IU [4], 即 可 充 份 提 供 造 骨 之 材 料 但 依 據 2010 美 國 醫 學 研 究 院 (Institute of Medicine, IOM) 的 建 議, 此 二 種 營 養 素 應 適 量 攝 取, 過 量 反 而 會 造 成 其 他 健 康 問 題 [52] 結 論 想 要 維 持 良 好 的 骨 健 康, 從 年 輕 時 期 就 應 養 成 良 好 生 活 型 態, 避 免 煙 酒 和 過 量 咖 啡, 均 衡 營 養 和 規 律 運 動, 並 多 補 充 鈣 質 等, 儲 存 骨 本, 使 身 體 有 較 高 的 尖 峰 骨 量 中 年 時 期 更 須 加 強 保 護 骨 本, 更 年 期 婦 女 應 儘 早 評 估 是 否 宜 補 充 女 性 荷 爾 蒙 預 防 骨 流 失 ; 年 老 時 期 則 須 加 強 防 跌 以 防 範 發 生 骨 折 臨 床 人 員 則 宜 隨 時 提 高 警 覺, 偵 測 出 骨 密 度 較 低 或 骨 代 謝 速 率 較 快 的 高 危 險 群, 早 期 發 現 早 期 治 療 值 得 注 意 的 是, 不 論 使 用 任 何 藥 物 治 療, 須 至 少 一 年 以 上 才 可 達 到 減 少 骨 折 效 果, 且 除 雙 磷 酸 鹽 藥 物 停 用 後 骨 密 不 會 迅 速 流 失 之 外 [53], 其 他 藥 物 一 旦 停 止 治 療, 原 先 增 加 之 骨 密 度 又 會 流 失 使 用 這 些 治 療 藥 物, 也 宜 多 注 意 病 患 有 無 藥 物 不 良 反 應 (adverse drug reactions), 尤 其 是 老 年 患 者, 更 須 謹 慎 用 藥 雖 然 現 今 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 有 多 種 選 擇, 但 預 防 勝 於 治 療, 良 好 的 生 活 習 慣 才 是 預 防 骨 質 疏 鬆 症 及 相 關 骨 折 的 根 本 方 法 參 考 文 獻 1. 中 華 民 國 骨 質 疏 鬆 症 學 會 : 骨 質 疏 鬆 症 的 定 義 台 灣 成 人 骨 質 疏 鬆 症 防 治 之 共 識 及 指 引 tw/files/%e9%aa%a8%e8%b3%aa% E7%96%8F%E9%AC%86%E6%89%8B %E5%86%8A-%E5%AE%8C%E7%A8 %BF.pdf [March 12, 2012 accessed] 2. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94(6): NIH consensus development panel on osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy, March 7-29, 2000: highlights of the conference. South Med J 2001; 94(6): 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 : 骨 質 疏 鬆 85

10 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 症 臨 床 治 療 指 引 初 版 臺 北 市 : 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局,2011: Marx RE: Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61(10): Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L, Beral V:Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ 2010; 341: c Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007; 356(18): Loke YK, Jeevanantham V, Singh S: Bisphosphonates and atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2009; 32(3): Kim SY, Kim MT, Cadarette SM, Solomon DH: Bisphosphonates and risk of atrial fibrillation: a meta-analysis. Arthritis Res Ther 2010; 12(1): R Huang WF, Tsai YW, Wen YW, Hsiao FY, Kuo KN, Tsai CR:Osteoporosis treatment and atrial fibrillation: alendronate versus raloxifene. Menopause 2010; 17(1): Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN, et al: Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011; 305(8): Watts NB, Diab DL:Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(4): Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al: Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Longterm Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 296(24): Reid IR: Anti-resorptive therapies for osteoporosis. Semin Cell Dev Biol 2008; 19(5): Kloosterboer HJ: Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 76(1-5): Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al: The effect of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008; 359: Stevenson JC: Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009; 23(1): Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(3): Riggs L, Hartmann LC:Selective 86

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14 [Review Article] Pharmacotherapy of Osteoporosis Jye-Ming Yu 1,2, Tai-Yin Wu 3,4, Rong-Sen Yang 5, Chen-Kun Liaw 6, Yea-Jou Lou 1, Chien-Chih Chen 3 Abstract Osteoporosis is a bone disease caused by diminished bone density and deteriorated bone structure that leads to increased risk of fragility fractures. Osteoporosis is most commonly seen in postmenopausal women and elderly people. Osteoporotic fractures, usually occurring in vertebrae, hip joint, and distal radius, may cause disability, reduce quality of life, and even increase mortality. Prevention and treatment of osteoporosis are therefore an important issue for today s aging society. Osteoporotic fractures can be prevented by several non-pharmacological approaches, including: personal dietary improvement, exercise, lifestyle modification, and fall prevention. Although not easy, non-pharmacological approach is an indispensable part of an effective prevention program and is more cost-saving as compared to medical or surgical treatments. Medications for treating osteoporosis can be categorized into three classes according to their mechanisms: 1. Antiresorptive agents such as bisphosphonates, hormones, selective estrogen receptor modulators (SERMs), calcitonin, and RANKL monoclonal antibody. 2. Osteogenic agents like parathyroid hormone (PTH). 3. Mixed medication like strontium ranelate. All of these medications are discussed in this paper. (Taiwan Geriatr Gerontol 2012; 7(2): 77-90) Key words: Osteoporosis, bone resorption, bone formation 1 Department of Pharmacy, Taipei City Hospital, Renai Branch; 2 School of Health Care Administration, Taipei Medical University; 3 Department of Family Medicine, Taipei City Hospital, Renai Branch; 4 Institute of Epidemiology and Preventive Medicine, National Taiwan University; 5 Department of Orthopedics, National Taiwan University Hospital; 6 Department of Orthopedics, Shin Kong Wu Ho-Su Memorial Hospital Correspondence to: Rong-Sen Yang No. 7, Chung-Shan South Road, Taipei, Taiwan (Department of Orthopedics, National Taiwan University Hospital) Tel: (886) ext rsyang@ntuh.gov.tw 90