University of Science and Technology of China A dissertation for master s degree Transdermal Delivery of Gut Hormone PYY3-36 for the treatment of Obes
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1 中 国 科 学 技 术 大 学 硕 士 学 位 论 文 肠 激 素 PYY3-36 透 皮 给 药 治 疗 肥 胖 症 的 研 究 作 者 姓 名 : 学 科 专 业 : 导 师 姓 名 : 完 成 时 间 : 陈 敏 细 胞 生 物 学 温 龙 平 教 授 二 一 年 八 月 三 十 一 日
2 University of Science and Technology of China A dissertation for master s degree Transdermal Delivery of Gut Hormone PYY3-36 for the treatment of Obesity Author s Name : Min Chen specialty : Cell Biology Supervisor : Prof. Longing Wen Finished time : August 31 st, 2010
3 中 国 科 学 技 术 大 学 学 位 论 文 原 创 性 声 明 本 人 声 明 所 呈 交 的 学 位 论 文, 是 本 人 在 导 师 指 导 下 进 行 研 究 工 作 所 取 得 的 成 果 除 已 特 别 加 以 标 注 和 致 谢 的 地 方 外, 论 文 中 不 包 含 任 何 他 人 已 经 发 表 或 撰 写 过 的 研 究 成 果 与 我 一 同 工 作 的 同 志 对 本 研 究 所 做 的 贡 献 均 已 在 论 文 中 作 了 明 确 的 说 明 作 者 签 名 : 签 字 日 期 : 中 国 科 学 技 术 大 学 学 位 论 文 授 权 使 用 声 明 作 为 申 请 学 位 的 条 件 之 一, 学 位 论 文 著 作 权 拥 有 者 授 权 中 国 科 学 技 术 大 学 拥 有 学 位 论 文 的 部 分 使 用 权, 即 : 学 校 有 权 按 有 关 规 定 向 国 家 有 关 部 门 或 机 构 送 交 论 文 的 复 印 件 和 电 子 版, 允 许 论 文 被 查 阅 和 借 阅, 可 以 将 学 位 论 文 编 入 中 国 学 位 论 文 全 文 数 据 库 等 有 关 数 据 库 进 行 检 索, 可 以 采 用 影 印 缩 印 或 扫 描 等 复 制 手 段 保 存 汇 编 学 位 论 文 本 人 提 交 的 电 子 文 档 的 内 容 和 纸 质 论 文 的 内 容 相 一 致 保 密 的 学 位 论 文 在 解 密 后 也 遵 守 此 规 定 公 开 保 密 ( 年 ) 作 者 签 名 : 导 师 签 名 : 签 字 日 期 : 签 字 日 期 :
4 摘 要 摘 要 随 着 人 们 的 生 活 水 平 的 提 高 和 生 活 习 惯 的 改 变, 超 重 和 肥 胖 的 人 群 越 来 越 大, 随 之 而 来 的 各 种 疾 病 引 起 的 问 题 也 越 来 越 突 出, 给 肥 胖 症 病 人 本 身 和 社 会 带 来 了 越 来 越 大 的 负 担 肥 胖 已 成 为 严 重 影 响 人 类 健 康 的 世 界 性 卫 生 问 题, 受 到 了 越 来 越 多 的 关 注 和 研 究 肥 胖 外 科 手 术 是 目 前 对 肥 胖 症 最 具 效 果 的 治 疗 方 式, 但 其 会 给 病 人 带 来 一 定 的 伤 痛 和 不 便, 甚 至 是 死 亡 的 危 险, 而 且 极 端 肥 胖 的 病 人 并 不 适 宜 进 行 手 术 ; 临 床 上 也 有 多 种 药 物 应 用 到 肥 胖 症 的 治 疗 上, 虽 然 同 样 也 能 够 达 到 一 定 的 疗 效, 但 都 有 着 不 可 忽 视 的 副 作 用 因 此, 寻 找 治 疗 肥 胖 症 的 特 效 药 仍 然 是 肥 胖 症 治 疗 研 究 的 重 中 之 重 已 有 众 多 报 道 表 明, 肠 激 素 peptide YY(peptide tyrosine-tyrosine, PYY) 具 有 有 效 的 抑 制 大 鼠 或 人 的 食 物 摄 取, 达 到 降 低 体 重 减 少 体 内 脂 类 积 累 水 平 和 改 变 能 量 消 耗 等 的 效 果, 这 一 发 现 为 使 PYY 成 为 了 治 疗 肥 胖 症 的 潜 在 特 效 药 靶 标 已 报 道 的 PYY3-36 在 临 床 上 治 疗 肥 胖 症 的 尝 试 包 括 鼻 腔 给 药 和 静 脉 输 注 等 两 种 给 药 方 式, 结 果 显 示 鼻 腔 给 药 未 取 得 理 想 的 疗 效 同 时 伴 有 副 作 用, 静 脉 输 注 则 引 起 较 严 重 的 副 作 用 因 此, 寻 找 合 适 的 剂 型 以 减 少 PYY3-36 的 副 作 用 是 很 有 必 要 的, 透 皮 给 药 方 式 为 其 提 供 了 较 理 想 的 选 择, 特 别 是 在 TD-1 发 现 之 后 更 是 如 此 多 肽 TD-1 是 新 近 通 过 噬 菌 体 展 示 技 术 发 现 的 一 个 十 一 肽, 业 已 证 明 其 能 够 有 效 的 促 进 胰 岛 素 生 长 激 素 等 分 子 蛋 白 类 药 物 透 过 皮 肤 进 入 血 液 循 环 系 统 并 起 到 其 相 应 的 药 物 疗 效, 是 新 型 的 肽 类 透 皮 增 强 剂, 其 机 理 尚 在 研 究 中 为 了 检 测 PYY3-36 在 透 皮 给 药 方 式 上 的 可 行 性, 我 们 在 食 物 诱 导 的 肥 胖 症 (dietary induced obesity) 模 型 大 鼠 上 进 行 了 PYY3-36 在 新 发 现 的 透 皮 增 强 多 肽 TD-1 的 辅 助 下 的 动 物 透 皮 给 药 疗 效 研 究 ; 研 究 结 果 显 示,PYY3-36 在 TD-1 的 辅 助 作 用 下 能 够 透 过 皮 肤 达 到 一 定 的 治 疗 效 果, 为 PYY3-36 以 透 皮 给 药 方 式 治 疗 肥 胖 症 提 供 了 有 力 的 参 考 关 键 词 :PYY3-36, 肥 胖 症, 透 皮 给 药,TD-1 I
5 Abstract ABSTRACT Due to the improvement of people s life quality and changes in people s life habits, the number of the people who are overweight or even obese is getting larger and larger and the diseases causally associated with obesity, including type II diabetes, hypertension, cardiovascular disease, obstructive sleep apnea and certain forms of cancer, is now one of the leading causes of mortality and morbidity worldwide. Obesity has become one of the greatest public health problems in the whole world and received more and more attentions. Bariatric surgery is the most effective weight-loss treatment for obese patients; however, the surgery may bring pain and inconvenience even death to the patients. Several drugs have been used in obesity s pharmacologic therapy in clinic, but there are severe side effects while these drugs are a little effective in the treatment for obesity. Many researches demonstrate that gut hormone PYY3-36 plays a key role in inhibiting food intake, reducing adiposity and altering energy expenditure, which render it an attractive pharmacological target for the treatment of obesity. Intra-nasal administration and infusion of PYY3-36 have been used in clinic studies for the treatment of obese subjects, and results show both of the tow treatments induced severer nausea. Therefore, optimizing the form of medication of PYY3-36 is important in order to limit side effects. Transdermal delivery provides an ideal option for PYY3-36, especially after the finding of TD-1. Polypeptide TD-1 is an 11-mer peptide identified via phage display. It has been proved that TD-1 can effectively assist the transdermal delivery of peptide and protein drugs, such as insulin and growth hormone. TD-1 is a typification of new type of transdermal enhancer, transdermal enhancing peptide, and the mechanism is under investigation. To study the capability of PYY3-36 in the transdermal delivery way, PYY3-36 was coadministered to dietary induced obese (DIO) rats with transdermal enhance peptide TD-1 and the results suggest that PYY3-36 can be transdermal delivered into the blood system coadministered to DIO rats with TD-1 and plays its role effectively. This may be important for the future development of the treatment of obesity. Key Words: PYY3-36,Obesity,Transdermal delivery,td-1 II
6 目 录 目 录 摘 要...I Abstract...II 目 录...III 第 1 章 经 皮 给 药 概 述 经 皮 给 药 经 皮 给 药 的 已 有 方 式 及 其 不 足 之 处 药 物 经 皮 吸 收 的 影 响 因 素 透 皮 肽 TD-1 的 发 现 肠 激 素 PYY 与 肥 胖 症 肥 胖 与 肥 胖 症 肥 胖 症 目 前 的 医 治 方 式 肠 激 素 PYY 肥 胖 症 动 物 模 型...14 第 2 章 实 验 方 法 和 结 果 引 言 实 验 材 料 和 方 法 食 物 诱 导 的 肥 胖 症 大 鼠 模 型 的 建 立 PYY3-36 动 物 透 皮 给 药 实 验 血 液 中 的 PYY3-36 浓 度 检 测 数 据 分 析 主 要 设 备 器 械 和 仪 器 实 验 结 果 和 讨 论 肥 胖 症 大 鼠 建 模 结 果 PYY3-36 动 物 透 皮 给 药 实 验 结 果 III -
7 目 录 血 液 中 的 PYY 浓 度 检 测 结 果 小 结 参 考 文 献 附 录 致 谢 攻 读 学 位 期 间 发 表 的 学 术 论 文 与 取 得 的 其 他 研 究 成 果 IV -
8 第 1 章 1.1. 经 皮 给 药 概 述 经 皮 给 药 经 皮 给 药 系 统 (Transdermal drug delivery systems, TDDS), 又 称 经 皮 治 疗 系 统 (Transdermel therapeutic systems, TTS), 是 药 物 通 过 皮 肤 进 行 给 药 的 一 种 新 型 给 药 方 法, 在 此 类 给 药 方 法 中, 药 物 应 用 于 皮 肤 之 后, 穿 过 角 质 层 扩 散 渗 透 进 入 皮 肤 真 皮 层, 由 该 层 的 毛 细 血 管 吸 收 进 入 体 循 环, 达 到 有 效 血 药 浓 度, 并 在 各 组 织 或 病 灶 发 挥 药 效 此 给 药 方 法 为 不 宜 口 服 或 者 注 射 使 用 的 药 物, 尤 其 是 肽 类 和 蛋 白 类 ((peptide and protein, pap) 等 药 物 提 供 了 全 新 的 给 药 方 式 口 服 和 注 射 等 方 式 是 最 为 传 统 的 两 种 给 药 方 式 口 服 方 式 用 药, 药 物 经 过 胃 肠 道 时 会 被 部 分 灭 活, 且 存 在 肝 脏 首 过 消 除 效 应, 所 以 在 需 要 高 浓 度 地 用 药, 因 此 带 来 的 毒 副 作 用 也 是 比 较 大, 特 别 地, 肽 类 和 蛋 白 类 等 药 物 直 接 不 适 宜 使 用 此 给 药 方 式 ; 注 射 方 式 给 药, 包 括 肌 肉 注 射 给 药 和 静 脉 输 注 给 药, 这 种 给 药 方 式 会 造 成 瞬 时 血 药 浓 度 过 高, 带 来 很 多 的 毒 副 作 用, 同 时 有 效 血 药 浓 度 维 持 时 间 短, 需 要 多 次 给 药, 这 样 的 多 次 给 药 会 给 病 人 带 来 一 定 的 身 体 上 的 疼 痛 和 生 活 上 的 不 方 便 而 经 皮 给 药 方 式 完 全 可 以 避 免 以 上 问 题, 相 对 传 统 的 给 药 方 式 而 言, 透 皮 给 药 方 式 具 有 明 显 的 优 点 : 经 皮 给 药 方 法 避 免 了 药 物 在 胃 肠 道 的 灭 活 和 肝 脏 的 首 过 消 除, 以 较 少 的 用 药 量 达 到 更 好 的 药 效, 并 减 少 了 用 药 的 个 体 差 异 ; 药 物 经 透 皮 给 药 能 较 长 时 间 地 维 持 相 对 恒 定 的 血 药 浓 度, 避 免 了 高 血 药 浓 度 峰 的 出 现, 降 低 药 物 的 毒 副 作 用, 同 时 也 能 延 长 药 物 作 用 时 间, 减 少 给 药 次 数, 使 大 多 数 病 人 易 于 接 受 ; 以 经 皮 给 药 方 式 进 行 给 药 无 痛 苦, 操 作 方 便, 患 者 也 可 以 自 主 用 药, 可 以 随 时 撤 销 用 药 ; 经 皮 给 药 方 式 进 行 给 药 尤 其 适 合 于 有 恶 心 呕 吐 症 状 以 及 老 人 小 孩 等 类 别 的 病 人 经 皮 给 药 方 法 正 是 因 其 具 有 的 以 上 优 越 的 特 点 成 为 某 些 疾 病 治 疗 中 的 首 选 给 药 方 式 [1-17] 经 皮 给 药 的 已 有 方 式 及 其 不 足 之 处 到 目 前 为 止, 大 量 的 经 皮 给 药 的 探 索 研 究 工 作 被 开 展 了 出 来, 这 些 研 究 的 重 点 都 是 克 服 皮 肤 屏 障 以 实 现 经 皮 给 药, 皮 肤 这 一 天 然 的 人 体 屏 障 也 是 药 物 经 皮 给 药 的 首 要 障 碍 已 报 道 的 克 服 皮 肤 屏 障 以 促 进 药 物 透 皮 的 方 法 多 种 多 样, - 1 -
9 但 归 纳 起 来 可 分 为 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 透 皮 和 物 理 方 法 协 助 透 皮 这 两 大 类, 这 [1, 18-26] 些 方 法 各 有 其 优 缺 点 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 类 经 皮 给 药 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 类 经 皮 给 药 的 方 法 的 主 旨 是 利 用 化 学 类 物 质, 和 / 或 者 改 变 药 物 的 物 化 性 质, 和 / 或 者 可 逆 地 改 变 皮 肤 的 结 构, 从 而 促 进 药 物 渗 透 进 入 皮 肤 通 过 皮 肤 真 皮 层 分 布 的 毛 细 血 管 最 终 进 入 血 液 循 环 系 统 理 想 的 透 皮 增 强 剂 应 具 有 的 基 本 特 点 包 括 : 本 身 无 色 无 嗅, 对 皮 肤 和 机 体 无 药 理 作 用 也 不 引 起 过 敏 反 应, 且 对 皮 肤 的 改 变 作 用 可 逆 ; 不 与 药 物 发 生 物 理 化 学 反 应, 不 会 引 起 体 内 物 质 流 失 到 目 前 为 止, 很 多 物 质 已 经 被 应 用 于 在 这 一 领 域 的 研 究 运 用 [15, 27-29] 之 中, 但 尚 未 发 现 足 够 理 想 的 广 谱 的 透 皮 增 强 剂 国 内 外 已 报 道 的 化 学 透 皮 增 强 剂 主 要 有 表 面 活 性 剂 类 亚 砜 类 吡 咯 烷 酮 类 挥 发 油 氨 基 酸 及 其 衍 生 物 磷 脂 和 油 酸 醇 类 与 多 元 醇 类 萜 类 胺 类 酰 胺 类 月 桂 氮 卓 酮 (Azone) 及 其 类 似 物 等 等 大 类 值 得 一 提 的 是, 月 桂 氮 卓 酮 是 第 一 个 为 了 促 进 药 物 渗 透 皮 肤 而 修 饰 合 成 的 人 工 化 合 物, 其 本 身 结 构 与 脂 质 双 分 子 层 的 组 成 单 元 很 相 似, 具 有 亲 水 的 头 和 疏 水 的 尾 巴, 对 亲 水 和 亲 脂 性 药 物 都 具 有 较 强 的 促 透 作 用, 是 目 前 较 为 理 想 的 一 种 化 学 透 皮 增 强 剂 [30] 这 些 化 学 透 皮 增 强 剂 的 促 进 药 物 透 皮 的 机 制 不 一, 有 的 可 能 通 过 改 变 皮 肤 角 质 层 类 脂 的 排 列, 影 响 皮 肤 角 质 层 的 水 合 作 用, 有 的 可 能 提 高 皮 肤 表 面 角 蛋 白 中 含 氮 物 质 与 水 的 结 合 能 力, 有 的 可 能 溶 解 皮 脂 腺 管 内 皮 脂, 有 的 可 能 膨 胀 和 软 化 角 质 层 使 毛 囊 汗 腺 开 口 变 大, 最 终 均 达 到 帮 助 药 物 通 过 皮 肤 屏 障 而 促 进 药 物 的 吸 收 [31, 32] 目 前 使 用 的 绝 大 多 数 化 学 透 皮 增 强 剂 均 是 亲 油 性 的, 因 此, 由 于 两 者 间 的 不 相 容 性, 这 些 化 学 透 皮 增 强 剂 对 于 亲 水 性 的 药 物 的 透 皮 辅 助 效 果 很 小 甚 至 没 有, 而 且 也 往 往 引 起 皮 肤 过 敏 寻 找 新 型 的 更 高 效 的 透 皮 增 强 剂 仍 旧 是 这 类 透 皮 给 药 研 究 的 重 点 [33-36] 物 理 协 助 类 经 皮 给 药 由 于 皮 肤 这 一 天 然 的 人 体 屏 障 的 存 在, 很 多 分 子 质 量 较 大 的 或 亲 水 性 的 药 物 即 使 使 用 了 透 皮 增 强 剂 辅 助, 其 透 皮 吸 收 的 效 果 仍 然 欠 佳, 这 时 物 理 协 助 透 皮 手 段 则 成 为 了 较 好 的 选 择 物 理 协 助 透 皮 是 另 一 大 类 辅 助 药 物 透 皮 的 手 段, 其 理 念 是 通 过 物 理 手 段 利 用 或 者 改 变 皮 肤 的 生 理 状 态 而 达 到 促 进 药 物 透 皮 的 目 的 这 类 物 理 协 助 药 物 透 皮 的 研 究 已 取 得 显 著 成 果, 同 时 也 有 着 各 个 方 法 本 身 不 容 忽 视 的 副 作 用 有 报 道 的 此 类 技 术 主 要 包 括 : 离 子 电 渗 促 透 超 声 波 促 透 电 穿 孔 促 透 激 光 促 透 和 微 针 促 透 等 [37-42], 而 且 其 还 在 日 益 发 展 离 子 电 渗 促 透 : 使 用 生 理 学 上 可 接 受 的 电 流 驱 动 可 电 离 的 药 物 透 过 皮 肤 进 - 2 -
10 入 机 体 达 到 治 疗 的 目 的 该 方 法 以 0.lmA 左 右 的 恒 定 直 流 电 电 场 使 药 物 离 子 化, 离 子 化 的 药 物 在 电 场 作 用 和 溶 剂 对 流 流 动 等 动 力 下, 通 过 渗 透 性 在 电 场 下 已 增 加 的 皮 肤, 经 汗 腺 和 毛 囊 的 孔 隙 进 入 血 液 循 环 系 统, 而 不 引 起 皮 肤 的 生 理 性 改 变 该 方 法 作 为 一 种 新 的 经 皮 吸 收 方 法, 具 有 局 部 药 物 浓 度 高 而 系 统 吸 收 少 的 特 点, 因 而 在 皮 肤 科 领 域 应 用 得 越 来 越 多 [43-54] 超 声 波 促 透 : 该 方 法 利 用 一 定 频 率 的 超 声 波 来 改 变 皮 肤 角 质 层 的 脂 质 结 构, 促 进 药 物 透 皮 吸 收 该 法 的 最 大 特 点 是 短 时 间 内 即 可 增 加 药 物 吸 收, 其 对 于 各 种 分 子 量 大 小 的 药 物 均 有 效 果 超 声 波 促 进 药 物 经 皮 给 药 时 常 用 的 超 声 波 频 率 为 1.0MHz; 超 声 处 理 时 间 越 长, 药 物 渗 透 量 越 多 该 方 法 促 进 药 物 透 皮 的 可 能 机 理 很 多, 或 者 是 给 药 部 位 的 局 部 的 热 效 应 使 药 物 对 皮 肤 的 通 透 性 增 加 ; 或 者 是 给 药 部 位 的 超 声 辐 射 压 作 用, 使 药 物 沿 波 传 播 方 向 推 动, 促 进 其 渗 透 ; 或 者 是 给 药 部 位 的 超 声 波 微 流 作 用, 引 起 药 物 透 过 皮 肤, 特 别 是 毛 囊 和 汗 腺 的 对 流 转 运 ; 或 者 是 超 声 波 产 生 空 化 作 用, 造 成 角 质 层 脂 质 双 层 的 无 序 化 排 列, 促 进 药 物 经 皮 渗 透 [55-67] 电 穿 孔 促 透 : 该 方 法 是 利 用 瞬 时 高 压 电 脉 冲 引 起 脂 质 双 分 子 层 生 成 亲 水 性 孔 道, 从 而 促 进 药 物 透 皮 进 入 血 液 循 环 系 统 ; 这 种 亲 水 性 孔 道 的 形 成 是 暂 时 性, 其 对 皮 肤 几 乎 没 有 损 伤, 同 时 药 物 能 够 很 快 地 进 入 血 液 循 环 系 统 很 快 地 起 效, 可 实 现 生 物 大 分 子 药 物 的 程 序 化 给 药 该 方 法 是 目 前 较 新 的 透 皮 给 药 新 技 术, 它 可 将 大 分 子 量 的 化 合 物 如 质 体 DNA 等 导 入 细 胞, 实 现 细 胞 融 合 [68-79] 激 光 促 透 : 运 用 激 光 在 病 人 皮 肤 处 除 去 角 质 但 不 显 著 损 伤 表 皮 层, 再 在 该 部 位 给 以 药 物 透 皮 进 行 治 疗 ; 该 方 法 直 接 以 物 理 手 段 除 去 经 皮 给 药 的 首 要 障 碍 皮 肤 的 角 质 层, 使 得 药 物 能 够 顺 利 的 透 过 皮 肤 进 入 血 液 循 环 产 生 治 疗 效 果 [18, 80-84] 微 针 促 透 : 用 硅 或 金 属 制 成 几 百 微 米 的 实 心 或 空 心 微 针 阵 列, 然 后 以 贴 片 的 形 式 通 过 微 针 将 药 物 导 入 皮 肤 内, 亦 可 称 之 为 微 针 注 射 ; 该 方 法 已 经 被 证 明 可 以 有 效 传 输 多 肽 抗 原 药 物 及 DNA 等 药 物 该 方 法 近 年 来 出 现 了 迅 猛 发 展, 主 要 创 新 点 在 于 运 用 低 毒 可 生 物 降 解 的 材 料 制 成 微 针 针 头, 在 使 用 上 提 供 [72, 85-94] 了 方 便 除 以 上 所 述 的 方 法 外, 还 有 不 少 新 发 展 起 来 的 方 法, 如 化 学 反 应 加 热 促 透 等 方 法, 且 同 上 已 述 的 物 理 协 助 方 法 一 样, 已 证 明 对 多 种 药 物 均 有 促 透 有 效, 且 适 用 于 蛋 白 质 肽 类 等 大 分 子 亲 水 性 药 物, 但 显 而 易 见 其 有 不 可 忽 视 的 不 足 之 处 两 大 类 经 皮 给 药 的 方 式 不 足 之 处 化 学 透 皮 增 强 剂 对 于 许 多 药 物 都 显 示 出 一 定 透 皮 增 强 效 果, 有 些 已 经 在 临 - 3 -
![法, 具 有 局 部 药 物 浓 度 高 而 系 统 吸 收 少 的 特 点, 因 而 在 皮 肤 科 领 域 应 用 得 越 来 越 多 [43-54] 超 声 波 促 透 : 该 方 法 利 用 一 定 频 率 的 超 声 波 来 改 变 皮 肤 角 质 层 的 脂 质 结 构, 促 进 药 物 透 皮 吸 收 该 法 的 最 大 特 点 是 短 时 间 内 即 可 增 加 药 物 吸 收,](/docs-images/43/23113821/images/page_10.jpg "其 对 于 各 种 分 子 量 大 小 的 药 物 均 有 效 果 超 声 波 促 进 药 物 经 皮 给 药 时 常 用 的 超 声 波 频 率 为 1.")
11 床 上 得 到 了 应 用, 但 是, 它 们 有 两 大 不 足 : 容 易 造 成 皮 肤 过 敏 给 病 者 带 来 痛 苦 以 及 不 能 有 效 促 进 大 分 子 如 肽 类 和 蛋 白 质 类 (peptide and protein, pap ) 药 物 和 其 他 亲 水 性 药 物 透 皮 [95] 虽 然 物 理 协 助 类 方 法 的 辅 助 药 物 透 皮 效 果 在 某 些 方 面 要 比 化 学 透 皮 增 强 剂 要 好 一 些, 但 这 类 方 法 也 有 着 它 明 显 的 不 足 之 处, 比 如 : 需 要 特 别 的 仪 器, 成 本 高, 剂 型 灵 活 性 差, 不 同 程 度 上 会 给 病 人 带 来 疼 痛 不 适 感, 不 适 合 家 庭 的 普 遍 使 用 等 等, 这 些 缺 点 大 大 限 制 了 此 类 方 法 的 临 床 应 用 无 论 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 类 的 还 是 物 理 协 助 类 的, 目 前 常 用 的 经 皮 给 药 的 方 法 都 存 在 着 各 自 的 不 足, 这 些 方 法 都 会 对 皮 肤 有 一 定 的 损 伤, 给 患 者 带 来 额 外 的 不 便 与 痛 苦, 所 以, 为 了 克 服 这 些 方 法 的 不 足, 寻 找 与 生 物 体 具 有 良 好 相 容 性 的 新 型 透 皮 增 强 剂 是 十 分 有 意 义 十 分 重 要 和 十 分 紧 迫 的 药 物 经 皮 吸 收 的 影 响 因 素 经 皮 给 药 方 式 虽 然 具 有 独 特 的 优 势, 但 其 机 理 尚 未 被 阐 明, 因 此, 其 应 用 仍 然 比 较 局 限 根 据 皮 肤 生 理 结 构 的 特 点 和 药 物 本 身 的 性 质, 探 寻 和 研 究 妨 碍 经 皮 给 药 效 率 的 因 素 及 其 机 理, 并 依 据 其 机 理 针 对 这 些 因 素 进 行 如 皮 肤 结 构 调 节 药 物 修 饰 改 性 或 使 用 透 皮 增 强 剂 辅 助 等 等 手 段 进 行 干 预, 降 低 或 消 除 这 些 因 素 的 妨 碍 作 用, 以 提 高 药 物 经 皮 给 药 的 效 率, 使 得 经 皮 给 药 这 种 身 具 多 种 优 点 的 给 药 方 式 能 更 广 泛 的 应 用 到 各 种 药 物 的 给 药 上, 这 些 都 是 当 前 经 皮 给 药 研 究 的 重 点 和 难 点 [96] 皮 肤 的 结 构 药 物 经 皮 给 药 时 首 先 遇 到 的 就 是 人 体 最 大 的 器 官, 皮 肤, 也 是 药 物 经 皮 给 药 的 首 要 障 碍 对 于 成 年 人 个 体 来 说, 皮 肤 总 面 积 约 为 两 个 平 方 米, 接 受 人 体 总 供 血 量 的 1/3 皮 肤 覆 盖 全 身, 它 使 体 内 各 种 组 织 和 器 官 免 受 外 界 物 理 性 机 械 性 化 学 性 和 病 原 微 生 物 性 的 侵 袭, 是 人 体 对 外 界 的 第 一 道 屏 障, 同 时 也 有 着 防 止 体 内 水 分 电 解 质 以 及 其 他 物 质 的 丢 失 的 作 用, 在 保 持 着 人 体 内 环 境 的 稳 定 上 起 着 重 要 作 用 皮 肤 的 显 微 结 构 显 示, 完 整 的 皮 肤 由 表 皮 层 真 皮 层 皮 下 组 织 三 层 组 成, 如 图 1.1 所 示 表 皮 层 最 外 层 为 角 质 层, 由 数 层 角 化 细 胞 组 成, 其 细 胞 排 列 紧 密, 失 水 较 多, 该 层 含 水 量 只 有 大 约 20%, 而 身 体 其 它 部 分 的 含 水 量 在 70% 左 右 在 药 物 经 皮 给 药 的 过 程 中, 药 物 首 先 接 触 到 的 就 是 角 质 层, 然 而 角 质 层 由 于 紧 密 的 细 胞 排 列 以 及 低 下 的 含 水 量 等 特 点 为 药 物 的 经 皮 给 药 带 来 了 严 重 阻 碍, 因 此 角 质 - 4 -
12 层 是 药 物 经 皮 给 药 的 主 要 障 碍 [4] 在 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 药 物 以 经 皮 给 药 方 式 [32] 透 皮 的 四 个 机 理 假 说 中 就 有 两 个 与 角 质 层 有 关 : 其 中 之 一 认 为 化 学 透 皮 增 强 剂 渗 入 到 皮 肤 中, 通 过 改 变 皮 肤 角 质 层 中 类 脂 双 分 子 层 的 有 序 排 列, 增 加 它 们 的 流 动 性, 从 而 促 使 药 物 分 子 顺 利 通 过 皮 肤 屏 障 ; 另 一 个 机 理 认 为 化 学 透 皮 增 强 剂 通 过 提 高 皮 肤 表 面 角 蛋 白 中 含 氮 物 质 与 水 的 结 合 能 力, 提 高 角 质 层 的 水 合 作 用, 从 而 有 利 于 药 物 分 子 穿 透 皮 肤 屏 障 图 1.1 皮 肤 的 结 构 真 皮 层 由 纤 维 基 质 和 细 胞 构 成, 可 降 低 脂 溶 性 物 质 的 渗 透 能 力 真 皮 层 内 分 布 着 皮 肤 的 重 要 附 属 器 官, 如 汗 腺 毛 发 皮 脂 腺 等 等 附 属 器 官 汗 腺 位 于 皮 下 组 织 的 真 皮 网 状 层, 其 具 有 分 泌 汗 液 调 节 体 温 的 功 能 ; 毛 发 植 根 于 毛 囊 中, 毛 囊 内 含 有 丰 富 的 毛 细 血 管 和 神 经, 其 起 着 维 持 毛 发 的 生 成 和 营 养 的 作 [32] 用 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 药 物 以 经 皮 给 药 方 式 透 皮 的 四 个 机 理 假 说 之 一 认 为 : 透 皮 增 强 剂 通 过 膨 胀 和 软 化 角 质 层, 使 汗 腺 毛 囊 开 口 变 大, 有 利 于 药 物 通 过 毛 囊 内 的 毛 细 血 管 进 入 血 液 循 环 系 统 而 促 进 药 物 的 吸 收 真 皮 层 内 的 皮 脂 腺 分 布 靠 近 毛 囊, 其 能 够 分 泌 皮 脂, 发 挥 润 滑 皮 肤 和 毛 发, 防 止 皮 肤 和 毛 发 干 [32] 燥 的 作 用 ; 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 药 物 以 经 皮 给 药 方 式 透 皮 的 四 个 机 理 假 说 之 一 认 为 : 透 皮 增 强 剂 渗 入 皮 脂 腺 管 内 溶 解 皮 脂 或 腺 腔 壁 上 皮 脂 性 分 化 细 胞, 从 而 降 低 皮 脂 腺 管 内 的 疏 水 性, 为 离 子 型 药 物 透 过 皮 肤 提 供 了 主 要 通 道 药 物 透 皮 吸 收 的 影 响 因 素 在 所 有 的 给 药 方 式 中, 无 论 口 服 给 药 注 射 给 药 还 是 经 皮 给 药, 药 物 都 必 须 首 先 进 入 个 体 的 血 液 循 环 系 统, 然 后 才 能 达 到 靶 组 织 发 挥 药 效 就 经 皮 给 药 而 言, 靶 组 织 距 离 给 药 部 位 较 为 遥 远, 药 物 必 须 通 过 多 重 障 碍 才 能 够 到 达 ; 药 物 最 先 面 临 的 就 是 皮 肤 这 一 首 要 屏 障, 其 次 还 要 面 临 缓 释 给 药 系 统 以 及 体 内 的 - 5 -
13 各 生 物 膜 系 统 及 酶 系 统 对 药 物 的 阻 碍 和 破 坏 ; 然 而 这 些 因 素, 比 如 生 物 体 个 体 体 内 的 各 生 物 膜 系 统 及 酶 系 统 等 等, 大 多 是 外 力 难 以 触 及 和 难 以 改 变 的, 我 们 所 能 干 涉 到 的 只 有 在 药 物 经 皮 给 药 这 个 过 程 中 的 体 外 及 体 表 因 素, 如 对 药 物 进 行 修 饰 改 性 以 增 加 其 透 皮 能 力 和 效 率, 如 选 用 合 适 的 透 皮 增 强 剂 或 以 物 理 方 式 改 变 体 表 因 素 使 得 药 物 能 够 更 容 易 地 透 过 皮 肤 进 入 血 液 循 环 系 统, 目 前 已 有 的 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 类 和 物 理 协 助 类 经 皮 给 药 方 式 就 是 从 这 方 面 出 发 而 发 展 [97, 98] 起 来 的 影 响 药 物 透 皮 的 外 在 因 素 主 要 有 皮 肤 表 面 的 状 态 药 物 本 身 的 特 性 给 药 浓 度 等 和 药 物 透 皮 辅 助 物 化 学 透 皮 增 强 剂 等 皮 肤 如 前 所 述, 皮 肤 的 角 质 层 是 药 物 透 过 皮 肤 的 首 要 障 碍, 因 此, 利 用 各 种 物 理 或 化 学 的 方 法, 对 皮 肤 进 行 一 些 特 殊 的 处 理 将 会 对 药 物 的 透 皮 产 生 较 大 的 影 响, 例 如, 提 高 角 质 层 含 水 量 能 显 著 提 高 亲 水 性 药 物 的 透 皮 效 果 ; 例 如, 去 掉 部 分 角 质 层 使 得 皮 肤 不 完 整, 不 但 使 药 物 的 透 皮 速 率 大 幅 度 提 高, 而 且 能 使 药 物 透 皮 吸 收 的 时 滞 降 低 到 最 低 水 平, 但 这 种 方 法 对 人 体 或 动 物 会 造 成 较 大 的 伤 害 和 刺 激, 无 法 应 用 到 实 际 使 用 中, 其 他 的 一 些 物 理 化 学 的 方 法 如 前 述 也 有 各 自 的 一 些 弊 端 [99-105] 药 物 药 物 本 身 的 特 性 及 给 药 浓 度 对 其 透 皮 效 果 有 着 决 定 性 的 影 响 小 分 子 量 的 药 物 更 容 易 透 过 皮 肤 进 入 血 液 循 环 系 统 ; 分 子 量 >600 的 药 物 己 较 难 透 过 角 质 层 ; 药 物 的 油 水 分 配 系 数 对 药 物 的 透 皮 效 果 也 有 着 重 要 的 影 响 : 具 有 小 油 水 分 配 系 数 的 药 物 难 以 透 过 角 质 层 ; 具 有 大 油 水 分 配 系 数 的 药 物 虽 然 容 易 透 过 角 质 层, 却 不 容 易 通 过 真 皮 层 ; 所 以, 选 用 具 有 适 宜 的 油 水 分 配 系 数 或 对 药 物 进 行 改 性 使 其 具 有 适 宜 的 油 水 分 配 系 数 也 是 使 药 物 能 达 到 最 好 透 皮 效 果 的 重 要 策 略 之 一 对 于 一 般 药 物 而 言, 由 于 ph 的 不 同 可 能 处 于 离 子 型 或 分 子 型 两 种 状 态 处 于 离 子 状 态 的 药 物 因 其 油 水 分 配 系 数 较 小, 因 此 不 利 于 药 物 的 透 皮 吸 收 ; 反 之, 药 物 处 于 分 子 型 的 状 态 时, 其 透 皮 速 率 高 于 离 子 型 的 状 态 有 研 究 表 明, 分 子 型 的 成 正 态 分 布, 而 离 子 型 的 成 正 偏 态 分 布, 因 此, 可 认 为 分 子 型 与 离 子 型 药 物 的 吸 收 机 制 可 能 有 本 质 的 差 别 而 ph 对 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 影 响 更 为 复 杂 : 当 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 处 于 等 电 点 时, 其 能 形 成 巨 大 的 多 分 子 聚 集 体, 不 利 于 药 物 透 皮 ; 而 当 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 带 电 时, 由 于 同 种 电 荷 相 斥 作 用, 其 多 以 单 分 子 形 式 存 在 ; 因 而, 随 着 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 离 子 化 程 度 增 加, 其 透 皮 给 - 6 -
![[97, 98] 起 来 的 影 响 药 物 透 皮 的 外 在 因 素 主 要 有 皮 肤 表 面 的 状 态 药 物 本 身 的 特 性 给 药 浓 度 等 和 药 物 透 皮 辅 助 物 化 学 透 皮 增 强 剂 等 1.](/docs-images/43/23113821/images/page_13.jpg "1.3.2.1. 皮 肤 如 前 所 述, 皮 肤 的 角 质 层 是 药 物 透 过 皮 肤 的 首 要 障 碍, 因 此, 利 用 各 种 物 理 或 化 学 的 方 法, 对 皮 肤 进 行 一 些 特 殊 的 处 理 将 会 对 药 物 的 透 皮 产 生 较 大 的 影 响, 例 如, 提 高 角 质 层 含 水 量 能 显 著 提 高 亲 水 性 药 物 的 透 皮 效 果 ; 例")
14 药 速 率 反 而 增 加 另 外, 在 生 理 条 件 下, 真 皮 组 织 呈 弱 碱 性,pH 值 7.4 左 右, 而 当 药 物 基 质 的 ph 为 5.0 时, 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 带 正 电, 因 而 会 在 给 药 系 统 和 真 皮 之 间 形 成 电 场 而 促 进 药 物 渗 透 在 药 物 透 皮 过 程 中, 对 不 同 时 间 点 的 药 物 透 皮 情 况 作 正 确 的 预 测 是 最 困 难 的 问 题 之 一, 仅 药 物 浓 度 的 改 变 就 能 引 起 吸 收 系 数 的 不 断 改 变 当 药 库 药 物 浓 度 大 到 超 过 一 定 的 界 限 时, 渗 透 系 数 趋 于 某 一 个 恒 定 值, 达 到 该 药 物 的 最 大 渗 透 系 数 在 经 皮 给 药 过 程 中, 随 着 药 库 中 药 物 浓 度 逐 渐 降 低, 药 物 透 皮 速 率 及 渗 透 系 数 从 开 始 所 具 有 的 最 大 值 逐 渐 变 小 对 于 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 而 言, 药 库 中 药 物 浓 度 总 是 非 常 之 低 的, 这 也 是 这 类 药 物 透 皮 速 率 低 的 原 因 之 一 透 皮 增 强 剂 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 由 于 其 水 溶 性 好 分 子 量 大 等 特 点, 在 没 有 透 皮 增 强 剂 辅 助 透 皮 的 条 件 下, 药 物 的 透 皮 效 果 和 透 皮 速 率 都 不 太 理 想 从 上 个 世 纪 80 年 代 开 始, 人 们 研 究 了 许 多 物 质 对 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 透 皮 促 进 作 用, 这 些 物 质 包 括 乙 醇 丙 酮 二 醇 类 二 甲 亚 砜 二 甲 酰 胺 类 二 乙 苯 甲 酰 胺 类 吡 咯 烷 酮 和 氮 酮 等 这 些 化 学 渗 透 促 进 剂 可 能 通 过 改 变 皮 肤 角 质 层 类 脂 排 列, 影 响 皮 肤 角 质 层 水 合 作 用, 提 高 皮 肤 表 面 角 蛋 白 中 含 氮 物 质 与 水 的 结 合 能 力, 溶 解 皮 脂 腺 管 内 皮 脂, 以 及 膨 胀 和 软 化 角 质 层 使 汗 腺 毛 囊 开 口 变 大 等 机 理, 帮 助 药 物 通 过 皮 肤 屏 障 而 促 进 药 物 的 吸 收 化 学 渗 透 促 进 剂 对 许 多 药 物 显 示 有 一 定 透 皮 增 强 效 果, 有 些 在 临 床 上 已 得 到 使 用 然 而, 它 们 有 两 大 不 足 : 易 造 成 皮 肤 过 敏 以 及 不 能 有 效 促 进 亲 水 性 大 分 子 如 蛋 白 质 核 酸 类 药 物 透 皮 这 方 面 的 研 究 已 经 有 了 很 大 的 进 展, 但 为 了 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 透 皮 制 剂 早 日 进 入 临 床, 进 一 步 寻 找 高 效 低 毒 的 新 型 透 皮 增 强 剂 仍 是 目 前 急 需 研 究 开 发 的 方 向 由 以 上 三 方 面 的 描 述 可 见, 在 影 响 药 物 透 皮 效 果 的 因 素 中, 皮 肤 和 药 物 特 性 能 够 进 行 改 进 并 加 以 利 用 的 地 方 并 不 太 多, 在 透 皮 增 强 剂 上 则 可 以 有 更 多 的 选 择, 所 以, 新 型 的 透 皮 增 强 剂 的 开 发 研 究 是 透 皮 给 药 研 究 的 重 要 方 向 之 一 透 皮 肽 TD-1 的 发 现 如 前 所 述, 新 型 的 透 皮 增 强 剂, 特 别 是 高 效 低 毒 的 新 型 透 皮 增 强 剂 的 研 究 开 发 对 于 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 透 皮 制 剂 早 日 进 入 临 床 应 用 是 十 分 重 要 的, 十 分 急 迫 的, 因 此, 这 方 面 的 研 究 仍 是 并 将 是 透 皮 给 药 研 究 的 重 要 方 向 陈 勇 平 等 人 的 研 究 小 组 首 次 将 分 子 生 物 学 技 术 体 内 噬 菌 体 展 示 技 术 应 用 于 透 皮 研 究 领 域, 在 裸 鼠 活 体 上 从 Ph.C 7 C 噬 菌 体 文 库 中 成 功 筛 选 到 一 个 序 - 7 -
15 列 为 ACSSSPSKHCG 的 能 高 效 帮 助 蛋 白 质 类 药 物 透 皮 的 11 肽, 并 把 它 命 名 为 TD-1 该 研 究 小 组 的 研 究 结 果 显 示,TD-1 能 帮 助 I 125 标 记 的 胰 岛 素 透 过 大 鼠 腹 部 皮 肤 进 入 血 液 循 环, 能 让 达 到 治 疗 水 平 的 胰 岛 素 透 过 糖 尿 病 大 鼠 皮 肤 并 产 生 良 好 的 降 糖 效 果, 并 能 帮 助 人 生 长 激 素 透 皮 初 步 机 理 研 究 表 明 TD-1 的 透 皮 增 强 活 性 具 有 高 度 氨 基 酸 序 列 特 异 性 以 及 可 饱 和 的 剂 量 效 应 ;TD-1 与 胰 岛 素 之 间 没 有 发 现 直 接 相 互 作 用,TD-1 也 不 改 变 胰 岛 素 的 分 子 聚 合 形 式 并 对 不 同 ph 下 不 同 分 子 聚 合 形 式 的 胰 岛 素 透 皮 同 等 有 效 ;TD-1 能 将 胰 岛 素 带 入 毛 囊 深 处, 深 入 毛 囊 的 能 力 与 透 皮 能 力 成 正 相 关 ; 这 些 结 果 表 明,TD-1 可 能 通 过 与 皮 肤 相 互 作 用, 短 暂 地 打 开 皮 肤 通 道, 让 蛋 白 质 药 物 通 过 皮 肤 屏 障, 更 具 体 的 机 制 尚 在 进 一 步 的 研 究 中 [106] TD-1 是 目 前 为 止 所 发 现 的 第 一 个 具 有 透 皮 增 强 剂 功 能 的 短 肽 透 皮 给 药 领 域 的 著 名 权 威 学 者 美 国 Georgia Institute of Technology 的 Mark R. Prausnitz 教 授 在 同 期 Nature Biotechnology( ) 的 News & Views 栏 目 中 发 表 了 专 题 评 论 文 章, 高 度 评 价 了 该 项 工 作, 认 为 该 论 文 中 采 用 生 物 学 模 式 提 高 皮 肤 通 透 性 的 方 法 可 以 结 合 目 前 常 用 的 物 理 和 化 学 方 法 的 优 点, 有 望 解 决 蛋 白 质 类 药 物 难 以 透 皮 的 问 题 Prausnitz 教 授 并 把 TD-1 称 为 Peptide Chaperone( 肽 伴 侣 ) 作 为 能 有 效 帮 助 蛋 白 质 类 药 物 透 皮 的 平 台 技 术,TD-1 具 有 巨 大 的 应 用 潜 力, 它 的 发 现 为 肽 类 和 蛋 白 类 药 物, 特 别 是 亲 水 大 分 子 类 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 透 皮 给 药 的 临 床 应 用 的 实 现 提 供 了 巨 大 的 潜 在 可 能 性 1.2. 肠 激 素 PYY 与 肥 胖 症 肠 激 素 PYY 首 次 发 现 于 1980 年 [107], 有 关 它 的 研 究 在 之 后 迅 猛 发 展, 尤 其 在 发 现 其 具 有 抑 制 食 物 摄 取 作 用 之 后, 对 于 其 与 肥 胖 症 的 相 关 研 究 更 是 达 到 了 一 个 高 峰 肥 胖 与 肥 胖 症 随 着 人 们 的 生 活 水 平 的 提 高 和 饮 食 习 惯 的 改 变, 肥 胖 的 人 群 越 来 越 大 世 界 卫 生 组 织 (World Health Organization,WHO) 调 查 指 出, 全 球 肥 胖 者 已 多 达 10 亿, 估 计 到 2015 年 全 球 超 重 者 将 达 15 亿 [108] 肥 胖 现 状 概 述 根 据 美 国 卫 生 基 金 会 2007 年 08 月 27 日 公 布 的 调 查 结 果, 美 国 肥 胖 人 数 比 例 最 高 的 密 西 西 比 州, 成 年 人 中 肥 胖 者 比 例 超 过 30%, 最 苗 条 的 科 罗 拉 多 - 8 -
16 州 的 肥 胖 者 比 例 也 高 达 为 17.6% BBC 报 道 称, 至 2008 年 末, 英 国 民 众 中 有 23% 的 人 受 肥 胖 困 扰, 而 这 一 比 率 在 欧 盟 其 他 国 家 只 有 13%, 英 成 为 了 继 美 国 墨 西 哥 和 新 西 兰 之 后 的 全 世 界 最 胖 的 国 家 虽 然 目 前 的 肥 胖 人 群 主 要 集 中 在 发 达 国 家, 但 随 着 人 们 的 生 活 水 平 的 提 高 和 饮 食 习 惯 和 生 活 习 惯 的 改 变, 体 重 超 标 和 肥 胖 在 中 低 收 入 的 发 展 中 国 家 里 也 在 迅 速 蔓 延 在 中 国, 到 2009 年 为 止, 肥 胖 者 已 多 达 9 千 万, 超 重 者 更 是 多 达 2 亿 人, 其 中, 成 人 超 重 率 22.8% 肥 胖 率 7.1%, 极 重 度 肥 胖 者 3.01%; 与 1992 年 调 查 相 比, 成 人 超 重 率 上 升 39%, 肥 胖 率 上 升 97%, 其 中 大 城 市 成 人 超 重 率 和 肥 胖 率 分 别 高 达 30.0% 和 12.3% 肥 胖 儿 童 的 人 数 也 在 急 速 增 长, 已 占 10%, 并 以 每 年 8% 的 速 度 递 增, 据 专 家 预 测, 我 国 未 来 10 年 的 肥 胖 人 数 将 超 过 2 亿 目 前 中 国 城 市 儿 童 青 少 年 已 经 全 面 进 入 肥 胖 流 行 期, 而 北 京 上 海 等 大 城 市 则 更 是 未 成 年 人 肥 胖 的 重 灾 区 [ ] 肥 胖 已 不 再 仅 仅 发 生 在 发 达 国 家, 不 再 仅 仅 发 生 在 成 年 人 人 群 ; 肥 胖 问 题 已 成 为 世 界 级 的 卫 生 问 题 [112] 肥 胖 症 概 念 的 提 出 及 其 描 述 指 标 随 着 肥 胖 人 群 的 不 断 增 大, 由 其 引 发 的 问 题 也 越 来 越 突 出 越 来 越 多 的 人 认 为 肥 胖 已 经 逐 渐 成 为 了 威 胁 人 类 健 康 的 重 要 疾 病, 在 1997 年 WHO 就 宣 布 肥 胖 是 一 种 病, 称 之 为 肥 胖 症 (obesity) 肥 胖 症 是 指 由 于 生 物 体 个 体 从 外 界 摄 入 的 能 量 多 于 消 耗 的 能 量, 造 成 多 余 的 能 量 在 体 内 积 累 并 转 变 为 脂 肪 在 体 内 不 断 堆 积, 最 终 导 致 体 重 超 标 体 态 臃 肿 的 一 种 慢 性 代 谢 性 疾 病, 简 单 讲 肥 胖 就 是 体 内 脂 肪 堆 积 过 多 导 致 体 重 超 常 的 情 况 WHO 定 义 实 际 测 量 体 重 超 过 标 准 体 重 百 分 之 二 十 以 上, 并 且 体 内 脂 肪 百 分 比 (F%) 超 过 30% 者 称 为 肥 胖 WHO 计 算 标 准 体 重 的 方 法 为 : 男 性 标 准 体 重 =( 身 高 cm-80) 70%; 女 性 标 准 体 重 =( 身 高 cm-70) 60% 但 像 运 动 员 健 美 人 士 等 特 殊 职 业 人 群 的 体 重 超 常 并 不 算 是 肥 胖 症, 由 此 可 见, 单 单 体 重 这 一 个 指 标 并 不 能 完 全 正 确 的 描 述 一 个 人 的 肥 胖 状 态, 于 是, 能 够 更 好 地 描 述 一 个 人 的 肥 胖 状 态 的 指 标 身 体 质 量 指 数 (Body Mass Index,BMI) 的 概 念 被 提 了 出 来,BMI = 体 重 (kg)/ 身 高 (m)^2 (Kg/m 2 ) 用 BMI 评 判 是 否 肥 胖 的 具 体 标 准 由 于 人 种 差 异 地 区 差 异 等 的 差 异 而 有 所 不 同 : 在 西 方,BMI 在 范 围 内 属 于 正 常 体 重 ;BMI 在 范 围 内 属 于 体 重 超 重 ;BMI 大 于 30 的 则 属 于 肥 胖 ; 在 中 国,BMI 在 范 围 内 属 于 体 重 超 重 ;BMI 大 于 27.9 的 则 属 于 肥 胖 [113] 能 最 直 接 地 反 映 人 体 内 脂 肪 积 累 情 况 的 指 标 是 体 脂 含 量 (F%), 体 脂 含 量 - 9 -
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在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i5.815 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016 年 2 月 18 日 ; 24(5): 815-820 ISSN 1009-3079 (print)
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國 立 交 通 大 學 客 家 文 化 學 院 客 家 社 會 與 文 化 學 程 碩 士 論 文 傳 統 民 俗 文 化 到 當 代 客 庄 節 慶 : 以 東 勢 新 丁 粄 節 為 例 From Traditional Folklore to Contemporary Hakka Festivals a Case Study of Dongshih Sih Ding Ban Festival
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医 药 导 报 2016 年 8 月 第 35 卷 第 8 期 803 特 约 稿 鱼 腥 草 制 剂 上 市 后 安 全 性 再 评 价 吴 健 鸿 1 ꎬ 杨 晓 燕 2 ꎬ 柳 强 妮 2 ꎬ 尹 平 2 2 ꎬ 曾 繁 典 (1. 武 汉 药 品 医 疗 器 械 检 验 所 ꎬ 武 汉 430075ꎻ2. 华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 ꎬ 武 汉 430030) 摘 要 目 的
The Graduate Institute of Taiwan Food Culture National Kaohsiung Hospitality College Thesis for the Master Degree A Study of Postpartum Recuperation t
國 立 高 雄 餐 旅 學 院 台 灣 飲 食 文 化 產 業 研 究 所 The Graduate Institute of Taiwan Food Culture National Kaohsiung Hospitality College 碩 士 論 文 Thesis for the Master Degree 近 五 十 年 來 台 灣 閩 南 婦 女 產 後 月 內 飲 食 調 養 之 研
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"Medical Knowledge and Uses of Hair in Traditional China" 199777 The Taniguchi Foundation Medicine and the Expressive Body The 22nd International Symposium on the Comparative History of Medicine: East
局 長 序 鋤 禾 日 當 午, 汗 滴 禾 下 土 誰 知 盤 中 飧, 粒 粒 皆 辛 苦 - 李 紳 憫 農 詩 學 童 是 國 家 未 來 的 棟 樑, 是 國 家 盛 衰 之 所 繫, 也 是 社 會 明 日 的 希 望 ; 每 個 孩 子 都 是 具 有 發 展 潛 力 的 個 體, 而
縣 長 序 禮 記. 禮 運 篇 中 有 云 : 夫 禮 之 初, 始 諸 飲 食 管 子. 牧 民 篇 亦 曰 : 倉 廩 實 而 知 禮 節, 衣 食 足 而 知 榮 辱 可 見 吃 飯 這 個 每 人 每 天 都 習 以 為 常 的 固 定 動 作, 在 我 們 的 日 常 生 活 及 品 格 教 育 當 中, 卻 是 多 麼 重 要 的 一 件 大 事 所 以, 如 果 我 們 希 望 學
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分 类 号 :R2 单 位 代 码 :10315 密 级 : 学 号 : 2003 级 硕 士 研 究 生 毕 业 论 文 埋 线 电 针 治 疗 单 纯 性 肥 胖 病 对 照 研 究 Control Study on Treatment of Simple Obesity by Catgut-embedding and Electroacupuncture Therapy 学 科 专 业 : 针
(Drug Delivery) 1990 1. 2. 3. ( ) 2000 352 2005 730 Medical Pharmaceutical & Pharmaceutical Industry Industry Technology Technology & Development & Ce
- (Drug Delivery) 1990 1. 2. 3. ( ) 2000 352 2005 730 Medical Pharmaceutical & Pharmaceutical Industry Industry Technology Technology & Development & Center Biotechnology / 4-50/5-10 500-1000/2-4 300/2
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止 善 創 刊 號 主 題 論 述 26 年 12 月 頁 13-113 科 技 大 學 通 識 教 育 中 心 新 時 代 通 識 教 育 中 生 命 科 學 概 論 的 課 程 與 教 學 新 時 代 通 識 教 育 中 生 命 科 學 概 論 的 課 程 與 教 學 陳 靖 棻 科 技 大 學 生 物 技 術 研 究 所 通 識 教 育 中 心 助 理 教 授 摘 要 自 DNA 雙 股 螺
TD325 S20030033 2006 02 18 2006 02 18 Study on the Mechanism of Ground Subsidence and Evaluation of Ecological Safety in Beiminghe Iron Mine 100083 Candidate Zheng xinhua Supervisor Cai meifeng School
医学科研方法
医 学 科 研 方 法 主 讲 苏 秀 兰 细 胞 生 物 学 教 授 第 一 讲 绪 论 一 概 念 : 在 医 学 科 学 研 究 活 动 中, 运 用 科 学 的 实 践 和 理 论 思 维 的 技 巧, 充 分 发 挥 自 己 的 智 慧, 去 寻 找 观 念 世 界 与 现 实 世 界 之 间 的 联 系 或 规 律, 从 而 发 现 新 现 象, 提 出 新 理 论 的 手 段 二 医
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采 用 推 拿 手 法 治 疗 急 性 踝 关 节 扭 伤 的 研 究 黄 思 敏, 史 绍 蓉 湖 南 师 范 大 学 体 育 学 院, 长 沙 (410012) E-mail:huang7simin1030@sina.com 摘 要 : 踝 关 节 扭 伤 是 全 身 关 节 扭 伤 中 最 为 常 见 的 一 种 病 症, 是 一 种 既 常 见 又 多 发 的 疾 患, 若 得 不 到 及
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分 类 号 :R2 单 位 代 码 :10315 密 级 : 机 密 学 号 :20042001 2004 级 硕 士 研 究 生 毕 业 论 文 慢 性 胃 炎 证 治 规 律 的 探 讨 学 科 专 业 : 中 医 内 科 学 学 位 类 型 : 医 学 科 学 研 究 生 : 赵 宝 芬 导 师 : 汪 悦 南 京 中 医 药 大 学 二 七 年 五 月 Inquiry Into The Law
2011 2011 A B A 18 A 2006 2007 2008 2007 2007a 2007b 2007 2010 2010 2011 2009 2007 2011 23
A 18 * A 18 A D035. 1 A 1674-2486 2015 02-0022 - 25 Bennett 1976 Cell 1977 Whyte 1974 * chennabo@ mail. sysu. edu / 12YJC840048 13YJA810002 985 22 2011 2011 A B A 18 A 2006 2007 2008 2007 2007a 2007b 2007
第一章 出口退税制改革的内容
密 级 学 号 2 0 0 1 0 3 2 9 毕 业 设 计 ( 论 文 ) 出 口 退 税 制 改 革 对 我 国 出 口 的 影 响 院 ( 系 部 ): 经 济 管 理 学 院 姓 名 : 王 晓 年 级 : 2001 级 专 业 : 国 际 经 济 与 贸 易 指 导 教 师 : 杜 秀 芳 教 师 职 称 : 讲 师 2005 年 6 月 10 日 北 京 北 京 石 油 化 工 学 院
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硕 士 专 业 学 位 论 文 论 文 题 目 鲍 温 病 临 床 病 理 特 征 和 几 种 治 疗 方 法 比 较 的 分 析 研 究 研 究 生 姓 名 指 导 教 师 姓 名 禚 欣 欣 康 定 华 专 业 名 称 皮 肤 性 病 学 研 究 方 向 皮 肤 肿 瘤 与 皮 肤 病 理 论 文 提 交 日 期 2013 年 4 月 I 鲍 温 病 临 床 病 理 特 征 和 几 种 治 疗
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I...1 &...6...10 5...15...18...21...25...27...29...33...37...38...39 9...40...48...53...57...57 3...58 II...60...61...62...67...70...71...71...72...75...79...80...81...85...86...87...88 20...89...93...94...96...98...99
A Study of the Japanese Teacher Education Reform Szu-Wei Yang President of national Taichung University Sheng-Hsien Chen Doctor Candidate, Department
日 本 教 師 教 育 改 革 之 研 究 楊 思 偉 臺 教 育 大 校 長 陳 盛 賢 臺 灣 師 範 大 教 育 系 博 士 候 選 江 志 正 臺 教 育 大 教 育 系 副 教 授 摘 要 進 入 21 世 紀 的 今 日, 日 本 教 師 教 育 政 策 面 臨 最 重 大 的 挑 戰 而 其 主 要 理 由 不 僅 是 因 為 教 育 荒 廢 而 已, 更 因 為 在 高 度 經 濟
2018 1 40 * 100732 D82 A 1006-9550 2018 01-0005-22 * 5 40 1978 40 1 1978 2 1 2016 4 35 43 2 1993 127 6 2018 1 1 2 1 78 2 2011 5 36 38 7 40 1 2 3 1 2017 500 115 10 3 http / /www. southmoney.com /caijing
第16卷 第2期 邯郸学院学报 2006年6月
第 18 卷 第 4 期 邯 郸 学 院 学 报 2008 年 12 月 Vol.18 No.4 Journal of Handan College Dec. 2008 赵 文 化 研 究 论 赵 都 邯 郸 与 赵 国 都 城 研 究 问 题 朱 士 光 ( 陕 西 师 范 大 学 历 史 地 理 研 究 所, 陕 西 西 安 710062) 摘 要 : 战 国 七 雄 之 一 的 赵 国 都 城
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第 24 卷 第 5 期 2015 年 5 月 碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of
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R2 10315 20042008 2004 CLINICAL RESEARCH OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE THEORY & TREATMENT TO RELIEVE PAIN OF BREAST CANCER PATIENTS 2007 5 -----------------------------------------------------------------------------------------------
I II III IV 1 2 3 4 5 Effects of dietary medium-chain triglycerides on the growth performance and the intestinal microflora in young pigs Wei-Kang Lai Abstract The purpose of the study is to investigate
別 則 為 9.8% 12.1% 27.6% 及 32%, 過 重 的 情 況 隨 著 年 齡 增 加 而 上 升 停 經 後 婦 女 多 屬 中 央 型 肥 胖, 研 究 指 出 婦 女 在 更 年 期 後 代 謝 症 候 群 的 盛 行 率 會 急 速 上 升 (Rosano, Vitale,
更 年 期 婦 女 肥 胖 防 治 蘇 美 禎 曹 麗 英 * 壹 前 言 婦 女 邁 入 中 年 之 後, 發 現 此 期 身 體 惡 疾 不 多, 但 小 病 不 斷, 對 身 體 的 變 化 充 滿 不 確 定 感, 隨 著 皮 下 脂 肪 堆 積 內 臟 脂 肪 逐 漸 增 加, 體 態 隨 之 改 變 ; 體 脂 肪 比 腰 臀 比 及 身 體 質 量 指 數 皆 比 未 停 經 婦 女
May Arab World Studies No
2014 5 May. 2014 3 Arab World Studies No.3. 2004 50 2010 5 32 1955 2004 1 2004 7 2014 1 2010 5 13 14 Gaafar K.Ahmed, Sino- Arab Relations, Ph.D. Dissertation, Nanjing University, June 1996. Gaafar K.Ahmed,
苗 栗 三 山 國 王 信 仰 及 其 地 方 社 會 意 涵 The Influences and Implications of Local Societies to Three Mountain Kings Belief, in Taiwan Miaoli 研 究 生 : 林 永 恩 指 導
國 立 交 通 大 學 客 家 文 化 學 院 客 家 社 會 與 文 化 學 程 碩 士 論 文 苗 栗 三 山 國 王 信 仰 及 其 地 方 社 會 意 涵 The Influences and Implications of Local Societies to Three Mountain Kings Belief, in Taiwan Miaoli 研 究 生 : 林 永 恩 指 導 教
致 谢 开 始 这 篇 致 谢 的 时 候, 以 为 这 是 最 轻 松 最 愉 快 的 部 分, 而 此 时 心 头 却 充 满 了 沉 甸 甸 的 回 忆 和 感 恩, 一 时 间 竟 无 从 下 笔 虽 然 这 远 不 是 一 篇 完 美 的 论 文, 但 完 成 这 篇 论 文 要 感 谢
中 国 科 学 技 术 大 学 博 士 学 位 论 文 论 文 课 题 : 一 个 新 型 简 易 电 子 直 线 加 速 器 的 关 键 技 术 研 究 学 生 姓 名 : 导 师 姓 名 : 单 位 名 称 : 专 业 名 称 : 研 究 方 向 : 完 成 时 间 : 谢 家 麟 院 士 王 相 綦 教 授 国 家 同 步 辐 射 实 验 室 核 技 术 及 应 用 加 速 器 物 理 2006
Construction of Chinese pediatric standard database A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:linan Adviser:Prof. Han Xinmin Nanjing
密 级 : 公 开 学 号 :20081209 硕 士 学 位 论 文 中 医 儿 科 标 准 数 据 库 建 设 研 究 研 究 生 李 楠 指 导 教 师 学 科 专 业 所 在 学 院 毕 业 时 间 韩 新 民 教 授 中 医 儿 科 学 第 一 临 床 医 学 院 2011 年 06 月 Construction of Chinese pediatric standard database
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992 2 1 1 2 2 2 IDS 96 IDS IDS IDS IDS 596 1 198 12 31699 1 199 9 30 250401 272/274 B070.2 070.3C070.51 070.54 070.415 277HbA1C39~55%2 60HbA1c
桂医大研〔2015〕10号
桂 医 大 研 2015 10 号 各 单 位 : 为 进 一 步 推 进 我 校 研 究 生 学 位 论 文 的 规 范 化 标 准 化, 提 高 写 作 质 量, 特 制 定 广 西 医 科 大 学 研 究 生 学 位 论 文 格 式 等 相 关 规 范 要 求, 现 印 发 给 你 们, 请 认 真 贯 彻 执 行 附 件 :1. 广 西 医 科 大 学 研 究 生 学 位 论 文 格 式 要
07 353-408
編 號 :CCMP96-RD-006 以 德 菲 法 探 討 中 醫 臨 床 證 型 診 斷 基 準 - 六 淫 證 型 蘇 奕 彰 中 國 醫 藥 大 學 摘 要 德 菲 法 (Delphi Method) 是 廣 泛 被 使 用 的 研 究 方 法, 尤 其 適 用 於 新 的 研 究 領 域 (new research area) 及 探 索 性 研 究 (exploratory studies),
ELECTRIC DRIVE FOR LOCOMOTIVES The Research and Development of Modern Railway Traction and Control Technology (CSR Zhuzhou Institute Co., Ltd., Zhuzhou, Hunan 412001, China) Abstract: The technology of
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i ii Abstract The most important task in human resource management is to encourage and help employees to develop their potential so that they can fully contribute to the organization s goals. The main
名称未設定
127 Insulin IR Glucose transport GLUT4 P P IRS PI3K P GLUT4 Akt/PKB GSK-3 P Inactive GSK-3 Active GS Active GS Inactive P Glycogen synthesis 128 129 IRS-1 PH PTB 1242 IRS-2 PH PTB NGDY NDQY 1338 IRS-3
,
10200 1281299429 G43 2002 5 , Abstract Faced with informationized characteristic of 21 tth Century, our school education has to face how to train students to be more creative and productive. Since the
, %, 3.01%, BMI BMI 24 BMI 28 85cm 80cm ii
2003 4 , 2 22.4%, 3.01%, 2002 4 21 BMI BMI 24 BMI 28 85cm 80cm 2003 3 10 ii *, iii 1 1 2 1 2.1 2 2.2 3 2.3 3 3 4 3.1 5 3.2 5 4 6 4.1 6 4.2 7 4.2.1 7 4.2.2 8 4.2.3 8 5 9 5.1 9 5.1.1 10 5.1.2 2 11 5.1.3
622 Prog Pharm Sci Aug Vol. 38 No. 8
PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2014,38 8 :621-628 621 IMPORTANT AFFAIRS IN PHARMACEUTICAL WORLD Disease Briefing: Ebola Hemorrhagic Fever Thomson Reuters Ebola hemorrhagic fever is a severe hemorrhagic
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密 级 : 公 开 学 号 :T2010033 硕 士 学 位 论 文 阳 虚 体 质 养 生 方 案 研 究 研 究 生 指 导 教 师 学 科 专 业 所 在 学 院 毕 业 时 间 朱 杰 郭 海 英 教 授 中 医 康 复 学 第 二 临 床 医 学 院 2011 年 6 月 The Research Of Healthy Programs For Yang-Deficiency Constitution
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肥胖與健康的關係 --飲食設計--
健 康 營 養 講 座 ~ 吃 的 巧, 輕 鬆 甩 ~ 談 體 重 控 制 ~ 國 泰 綜 合 醫 院 陳 明 玉 營 養 師 思 考 : 為 什 麼 要 減 重? 動 機 : 穿 下 十 年 前 的 裙 子? 為 了 健 康 著 想? 改 善 疾 病 狀 況? 家 人 要 求 ( 符 合 別 人 的 期 待 )? 動 機 可 以 很 輕 微, 決 心 要 強 大! 思 考 : 減 重 的 決 心?
. 弘 光 學 報 65 期. 壹 前 言 脊 髓 損 傷 (spinal cord injury) 是 人 生 遭 遇 的 一 項 重 大 災 難 事 件, 常 與 意 外 伴 隨 發 生 例 如 車 禍 高 處 跌 落 等 ( 周 陳 賴,2008), 台 灣 每 年 約 有 一 千 兩 百 人
運 用 Watson 理 論 照 顧 一 位 脊 髓 損 傷 患 者 之 護 理 經 驗 1 廖 惠 雅 2 劉 紋 妙 1 弘 光 科 技 大 學 護 理 系 2 中 臺 科 技 大 學 護 理 系 收 到 日 期 :100.3.4 修 訂 日 期 :100.6.2 接 受 日 期 :100.6.22 摘 要 本 文 乃 運 用 全 人 評 估 方 法 收 集 資 料, 依 Watson 人 性
南華大學數位論文
南 華 大 學 旅 遊 管 理 學 系 旅 遊 管 理 研 究 所 碩 士 論 文 A THESIS FOR THE DEGREE OF MASTER PROGRAM OF TOURISM MANAGMENT DEPARTMENT OF TOURISM MANAGEMENT NAN HUA UNIVERSITY 陸 客 來 台 旅 遊 餐 飲 習 性 之 探 討 - 以 臺 南 嘉 義 餐 廳 業
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2018 4 [ ] [ ] ; ; ; [ ]F120 [ ]A [ ]1006-480X(2018)04-0005-14 : ( ) [ ] 2018-03-02 [ ] :jinpei8859@163.com 5 : ( ) ( ) : ( ) ( ) (1983) : 6 2018 4 ; (1983) : : ; : ; : ; ; : W G W G W G 7 :?! : ( ) (
168 健 等 木醋对几种小浆果扦插繁殖的影响 第1期 the view of the comprehensive rooting quality, spraying wood vinegar can change rooting situation, and the optimal concent
第 31 卷 第 1 期 2013 年 3 月 经 济 林 研 究 Nonwood Forest Research Vol. 31 No.1 Mar. 2013 木醋对几种小浆果扦插繁殖的影响 健 1,2 杨国亭 1 刘德江 2 (1. 东北林业大学 生态研究中心 黑龙江 哈尔滨 150040 2. 佳木斯大学 生命科学学院 黑龙江 佳木斯 154007) 摘 要 为了解决小浆果扦插繁殖中生根率及成活率低等问题
目 錄
臺 南 市 政 府 衛 生 局 國 民 健 康 科 業 務 常 見 Q&A 目 錄 婦 女 癌 症 防 治 一 般 癌 症 防 治 行 動 醫 院 全 民 健 檢 母 乳 哺 餵 外 籍 配 偶 健 康 管 理 兒 童 發 展 篩 檢 裝 置 全 口 免 費 活 動 假 牙 健 康 體 適 能 ( 肥 胖 防 治 ) 職 場 健 康 促 進 國 民 營 養 社 區 健 康 營 造 社 區 關 懷 據
國立中山大學學位論文典藏.PDF
I II III The Study of Factors to the Failure or Success of Applying to Holding International Sport Games Abstract For years, holding international sport games has been Taiwan s goal and we are on the way
13期
中 国 农 学 通 报,9():- Chinese Agricultural Science Bulletin 药 百 合 种 子 萌 发 及 染 色 体 倍 性 检 测 吴 昀, 马 怡 迪, 张 琳, 夏 宜 平 ( 浙 江 大 学 农 业 与 生 物 技 术 学 院 园 艺 系 / 农 业 部 园 艺 植 物 生 长 发 育 与 品 质 调 控 重 点 开 放 实 验 室, 杭 州 ) 摘 要
Shanghai International Studies University THE STUDY AND PRACTICE OF SITUATIONAL LANGUAGE TEACHING OF ADVERB AT BEGINNING AND INTERMEDIATE LEVEL A Thes
上 海 外 国 语 大 学 硕 士 学 位 论 文 对 外 汉 语 初 中 级 副 词 情 境 教 学 研 究 与 实 践 院 系 : 国 际 文 化 交 流 学 院 学 科 专 业 : 汉 语 国 际 教 育 姓 名 : 顾 妍 指 导 教 师 : 缪 俊 2016 年 5 月 Shanghai International Studies University THE STUDY AND PRACTICE
202 The Sending Back of The Japanese People in Taiwan in The Beginning Years After the World War II Abstract Su-ying Ou* In August 1945, Japan lost th
201 1945 8 1945 202 The Sending Back of The Japanese People in Taiwan in The Beginning Years After the World War II Abstract Su-ying Ou* In August 1945, Japan lost the war and had to retreat from Taiwan.
2 2016 2011 6 2014 2 2012 8 2011 3 5 2012 9 2011 2011 2015 2013 2011 2011 2015 2014 2014 2014 2011 1 1 2011 8 1 2015 2009 2.35
44 1 2016 1 Vol. 44 No. 1 Journal of Liaoning University Philosophy and Social Sciences Jan. 2016!"!!!!!"!!!!!"!" 20 *, C913.7 A 1002-3291 2016 01-0001-14 2015-11-10 * 2015-12-18 DOI 10.16197/j.cnki.lnupse.20151218.001,http://www.cnki.net/
南華大學數位論文
Modern Dance and Cultural Identity A Study on Contemporary Indigenous Choreographers in Taiwan Modern Dance and Cultural Identity A Study on Contemporary Indigenous Choreographers in Taiwan Chen Yang-Wei
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長 期 照 護 個 案 常 見 疾 病 之 營 養 照 護 (I) 財 團 法 人 天 主 教 聖 馬 爾 定 醫 院 侯 玟 伊 台 灣 地 區 老 人 人 口 比 率 成 長 圖 12.00% (1975-2009) 10.6% 人 數 ( 百 分 比 ) 10.00% 8.00% 6.00% 4.00% 3.37% 3.99% 4.68% 5.74% 7.10% 8.26% 10.06% 9.24%
... (1)....(3)..(5)... (22) (22)......(22)... (22)... (23)....(33)... (33)....(34)....(47)....(51).....(52)......(61)......(62)
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163 β
162 02 0162-07 β 163 β 164 165 166 167 168 Biologial significance of carbohydrates Ke-Yi WANG (Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institures for Biological Sciences, Shanghai 200031,
2015 1 330 GLOBAL EDUCATION Vol. 44 No1 2015 / 300387 / 300387 20 20 1926 20 1912 1912 1918 1919 34 1919 1921 1 1922 1923 1925 7 100 2 1922 3 1923 5 1923 1924 4 1927 1949 20 1. 20 5 35 2. 20 20 1927 1949
國立中山大學學位論文典藏
i Examinations have long been adopting for the selection of the public officials and become an essential tradition in our country. For centuries, the examination system, incorporated with fairness, has
Public Projects A Thesis Submitted to Department of Construction Engineering National Kaohsiung First University of Science and Technology In Partial
Public Projects A Thesis Submitted to Department of Construction Engineering National Kaohsiung First University of Science and Technology In Partial Fulfillment of the Requirements For the Degree of Master
9 9 9-99 9 9 8 9 00 9 9 9 9 008 8 00 00 00 0 008 0 0 9 9 99 00 9 98
0 No. 0 JOURNAL OF HISTORIOGRAPHY Serial No. ( 南 京 大 学 历 史 系, 江 苏 南 京 009) 新 文 化 运 动 以 后, 中 国 的 文 史 学 术 界 大 致 分 为 南 北 两 大 系 统, 以 新 旧 为 重 要 分 野 其 中, 位 于 南 京 的 东 南 大 学 多 被 视 为 南 方 旧 学 的 重 镇 9 年 南 京 国 民 政
東方設計學院文化創意設計研究所
東 方 設 計 學 院 文 化 創 意 設 計 研 究 所 碩 士 學 位 論 文 應 用 德 爾 菲 法 建 立 社 區 業 餘 油 畫 課 程 之 探 討 - 以 高 雄 市 湖 內 區 為 例 指 導 教 授 : 薛 淞 林 教 授 研 究 生 : 賴 秀 紅 中 華 民 國 一 o 四 年 一 月 東 方 設 計 學 院 文 化 創 意 設 計 研 究 所 碩 士 學 位 論 文 Graduate
闲 旅 游 现 已 成 为 城 市 居 民 日 常 生 活 的 重 要 部 分 袁 它 的 出 现 标 志 着 现 代 社 会 文 明 的 进 步 遥 据 国 外 学 者 预 测 袁 2015 年 左 右 袁 发 达 国 家 将 陆 续 进 入 野 休 闲 时 代 冶 袁 发 展 中 国 家 也 将
第 29 卷 第 5 期 2014 年 10 月 四 川 理 工 学 院 学 报 渊 社 会 科 学 版 冤 Journal of Sichuan University of Science & Engineering 渊 Social Sciences Edition 冤 Vol.29 No.5 Oct.2014 微 旅 游 研 究 综 述 赵 红 莉 渊 武 夷 学 院 旅 游 学 院 袁 福
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01 1-1 1-2 1-3 1-4 1948 (WHO, 1948) 1986 (Ottawa Charter) 1-1 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 2010 47% 2012 117 25% (Ward et al., 2014) 1979 10 (U.S. Department of Health and Human Services)
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U17 10220 UDC624 Thesis for the Master degree in Engineering Research on Negative Pressure Wave Simulation and Signal Processing of Fluid-Conveying Pipeline Leak Candidate:Chen Hao Tutor: Xue Jinghong
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題 目 : 第 三 方 網 上 支 付 之 法 律 問 題 探 究 Title:A study on legal issues of the third-party online payment 姓 名 Name 學 號 Student No. 學 院 Faculty 課 程 Program 專 業 Major 指 導 老 師 Supervisor 日 期 Date : 王 子 瑜 : 1209853J-LJ20-0021
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ϲ ฯ र ቑ ጯ 高雄師大學報 2015, 38, 63-93 高雄港港史館歷史變遷之研究 李文環 1 楊晴惠 2 摘 要 古老的建築物往往承載許多回憶 也能追溯某些歷史發展的軌跡 位於高雄市蓬 萊路三號 現為高雄港港史館的紅磚式建築 在高雄港三號碼頭作業區旁的一片倉庫 群中 格外搶眼 這棟建築建成於西元 1917 年 至今已將近百年 不僅躲過二戰戰 火無情轟炸 並保存至今 十分可貴 本文透過歷史考證
32期
中 国 农 学 通 报 2012,28(32):312-316 Chinese Agricultural Science Bulletin 鄱 阳 湖 生 态 经 济 区 城 乡 旅 游 互 动 模 式 研 究 张 香 凤, 杨 光 灶, 金 姝 兰 ( 上 饶 师 范 学 院 历 史 地 理 与 旅 游 学 院, 江 西 上 饶 334001) 摘 要 : 城 乡 旅 游 互 动 发 展 对 促
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台 灣 基 層 透 析 協 會 本 會 宗 旨 : 關 懷 透 析 病 患, 提 升 透 析 品 質, 維 護 透 析 診 所 與 病 患 的 權 益, 最 新 消 息 : 協 助 政 府 制 定 相 關 醫 療 政 策 及 推 行 健 康 保 險 制 度 105 年 6 月 1 日, 腎 臟 醫 學 會 林 元 灝 秘 書 長 和 基 層 透 析 協 會 顏 大 翔 秘 書 長 至 劉 建 國 立
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Japan He Bin Professor, School of Humanities and Social Sciences Tokyo Metropolitan University Abstract In daily life, the food on the table in the fa
2007 10 177-196 Symbolic Meanings of the Food in the First Lunar Month between China and 177 Japan He Bin Professor, School of Humanities and Social Sciences Tokyo Metropolitan University Abstract In daily
國立高雄大學○○○○○○學系(研究所)(標楷體18號字
國 立 高 雄 大 學 都 市 發 展 與 建 築 研 究 所 碩 士 論 文 高 雄 後 勁 地 區 傳 統 民 居 特 徵 之 研 究 The Study of The Characteristic of Traditional Residential Buildings of Houjing District in Kaohsiung 研 究 生 : 許 輝 隆 撰 指 導 教 授 : 陳 啟
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論 莊 子 處 世 哲 學 的 基 本 功 忘 287 國 立 高 雄 師 範 大 學 高 雄 師 大 學 報 2003,15,287-307 論 莊 子 處 世 哲 學 的 基 本 功 忘 ] 李 若 鶯 摘 要 莊 子 哲 學 不 是 理 論 的 思 維 哲 學, 而 是 實 用 的 生 活 哲 學, 是 經 由 觀 照 人 生, 思 考 存 在 本 質, 歸 納 出 的 性 命 對 應 莊 子
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