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1 骨 質 疏 鬆 症 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 的 進 步 新 光 醫 院 骨 科 李 永 恩

2 骨 質 疏 鬆 症 對 台 灣 人 民 健 康 之 衝 擊 脆 性 骨 折 -I 若 依 2006 年 台 灣 平 均 壽 命 女 性 為 80.8 歲 及 男 性 74.6 歲 推 估 而 言, 大 約 三 分 之 一 的 台 灣 婦 女 在 一 生 中 會 發 生 一 次 脊 椎 體 髖 部 或 腕 部 之 骨 折 ; 男 性 也 約 有 五 分 之 一 的 風 險 這 樣 的 流 行 率, 已 與 美 國 白 人 相 當, 都 屬 於 高 流 行 率 地 區 1993 年, 台 灣 地 區 流 行 病 統 計 調 查 結 果 發 現 : 65 歲 以 上 之 台 灣 城 市 婦 女,19.8% 已 有 一 個 以 上 之 脊 椎 體 壓 迫 性 骨 折 ; 男 性 則 為 12.5%

3 骨 質 疏 鬆 症 對 台 灣 人 民 健 康 之 衝 擊 脆 性 骨 折 -II 依 年 的 健 保 資 料, 國 人 髖 骨 骨 折 比 率 卻 為 全 華 人 地 區 之 冠 依 2006 年 健 保 資 料,65 歲 以 上 男 性 每 年 髖 部 骨 折 為 5,000 例, 女 性 則 約 為 10,000 例, 每 年 新 增 5% 病 例 依 健 保 紀 錄, 發 生 髖 部 骨 折 的 老 人, 一 年 內 之 死 亡 率 女 性 約 為 15 %, 男 性 則 高 達 22% ; 死 因 則 以 長 期 臥 床 引 發 之 感 染 為 主 有 40 % 的 人 因 髖 部 骨 折 無 法 獨 立 行 走, 60% 的 生 活 起 居 需 要 協 助

4 骨 質 疏 鬆 症 對 台 灣 人 民 健 康 之 衝 擊 社 會 醫 療 資 源 除 了 急 性 期 平 均 醫 療 費 用, 每 例 約 為 10 萬 台 幣 以 上 之 外, 其 後 亦 將 耗 用 極 大 之 家 族 人 力 及 社 會 醫 療 資 源 台 灣 目 前 1 年 大 約 有 15,000 名 老 人 發 生 髖 部 骨 折, 這 些 患 者 在 骨 折 發 生 後 多 需 依 賴 養 護 中 心 或 親 人 照 護 據 統 計, 台 灣 65 歲 以 上 髖 部 骨 折 患 者 醫 療 費 用 每 年 約 30 億 元, 社 會 照 護 等 其 他 成 本 更 難 以 估 計

5 骨 質 疏 鬆 症 的 定 義 世 界 衛 生 組 織 (WHO): 成 年 人 骨 質 疏 鬆 症 的 定 義 為 一 種 因 骨 量 減 少 或 骨 密 度 降 低 而 使 骨 骼 微 細 結 構 發 生 破 壞 的 疾 病, 惡 化 的 結 果 將 導 致 骨 骼 脆 弱, 並 使 骨 折 的 危 險 性 明 顯 增 高 (1994) 美 國 國 家 衛 生 院 (NIH): 一 種 因 骨 骼 強 度 減 弱 致 使 個 人 增 加 骨 折 危 險 性 的 疾 病 骨 骼 強 度 (bone strength) 則 包 含 骨 密 度 (bone density) : grams of mineral per area or volume (70% bone strength) 骨 骼 品 質 (bone quality) : 包 含 骨 骼 結 構 (architecture) t 骨 骼 代 謝 轉 換 (turnover) 結 構 損 傷 堆 積 (damage accumulation) 及 礦 物 化 過 程 (mineralization)

6 骨 質 疏 鬆 症 之 主 要 症 狀 通 常 病 人 察 覺 不 出 有 任 何 症 狀 等 到 骨 折 發 生 時 才 知 道 是 骨 質 疏 鬆 所 引 起 的, 所 以 這 種 病 才 叫 做 無 聲 無 息 的 流 行 病 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 一 般 上, 只 要 輕 微 的 外 傷 ; 有 時 候, 甚 至 無 明 顯 受 傷 也 會 產 生 骨 折 ; 例 如 打 噴 嚏 彎 腰 等 動 作 就 能 產 生 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 有 時 病 人 已 出 現 自 發 性 之 骨 折 但 可 能 仍 無 明 顯 症 狀 有 時 會 引 起 背 部 酸 痛 身 高 變 矮 及 駝 背 的 現 象 嚴 重 者 會 有 劇 痛 而 求 醫 常 見 的 骨 折 有 : 手 腕 附 近 橈 骨 骨 折 椎 體 壓 迫 性 骨 折 股 骨 頸 骨 折 股 骨 轉 子 間 骨 折 肱 骨 上 端 骨 折 等 這 些 骨 折 會 讓 病 人 疼 痛 喪 失 活 動 能 力 及 自 我 照 顧 的 能 力

7 那 些 人 容 易 患 上 骨 質 疏 鬆 症? 骨 質 疏 鬆 症 的 危 險 因 子 女 性 : 女 性 罹 症 的 可 能 性 高 出 男 性 6 到 8 倍 停 經 期 提 早 來 臨 (45 歲 以 前 ) : 包 括 是 因 為 某 原 因 而 切 除 卵 巢 導 致 的 手 術 後 停 經 種 族 : 北 歐 的 白 人 婦 女, 具 中 國 或 日 本 血 統 婦 女 等, 比 黑 種 人 和 有 西 班 牙 血 統 的 人, 更 容 易 罹 患 骨 質 疏 鬆 症 體 重 過 輕 長 期 攝 取 低 鈣 量 的 食 物 : 節 食 或 挑 食 的 婦 女 往 往 不 喝 牛 奶 及 其 它 牛 奶 製 品, 而 這 些 食 物 卻 含 有 豐 富 的 鈣 質 長 期 坐 辦 公 桌 的 人 其 它 因 素 : 家 族 史 吸 煙 過 量 的 飲 用 咖 啡 或 茶 過 量 飲 酒 攝 取 大 量 蛋 白 質 長 期 臥 病 在 床 或 缺 乏 運 動 慢 性 病 或 是 藥 物, 例 如.. 洗 腎 患 者 長 期 服 用 俗 稱 美 國 仙 丹 的 類 固 醇 長 期 使 用 制 酸 劑 ( 如 胃 乳 ) 等 等

8 骨 質 疏 鬆 症 之 診 斷 原 則

9 台 灣 骨 質 疏 鬆 症 協 會 骨 質 疏 鬆 症 之 防 治 與 篩 檢 策 略 骨 質 疏 鬆 症 的 防 治, 應 從 幼 年 期 即 開 始 飲 食 上 終 身 應 注 意 充 分 之 鈣 質 攝 取, 每 日 鈣 攝 食 量 應 以 1000mg 為 目 標 近 來 研 究 發 現, 維 生 素 D 的 不 足 是 全 球 普 遍 現 象, 因 此 建 議 使 用 骨 鬆 藥 物 的 病 患 每 日 皆 需 要 補 充 至 少 400 IU 的 維 生 素 D,NOF 於 2007 年 甚 至 強 調 應 提 升 至 每 日 800 至 1000 IU 體 重 不 宜 太 消 瘦, 載 重 式 運 動 如 步 行, 可 增 加 骨 骼 量 適 度 飲 茶 有 助 骨 質 密 度, 菸 酒 則 會 減 少 骨 骼 量 對 停 經 後 的 女 性, 應 分 析 各 種 風 險 因 子 是 否 存 在, 若 有 明 顯 之 風 險 因 子 存 在, 則 應 評 估 其 骨 質 密 度 65 歲 以 上 的 婦 女, 發 生 骨 折 之 風 險 更 大, 應 評 估 其 BMD 以 協 助 防 治 OSTA (Osteoporosis Self-assessment ttool lfor Asians) Ai 是 一 套 簡 易 的 婦 女 自 我 評 估 方 法 老 年 男 性 骨 折 風 險 增 加, 在 65 歲 以 上 者 也 宜 有 骨 質 密 度 來 協 助 判 斷 是 否 有 骨 質 疏 鬆 症 老 年 人 篩 檢 部 位, 以 同 時 檢 測 腰 椎 與 髖 骨 為 宜, 以 避 免 單 一 檢 測 腰 椎 時, 會 因 腰 椎 退 化 性 關 節 炎 造 成 較 高 骨 質 密 度 之 假 象 預 防 骨 折, 除 針 對 骨 骼 本 身 之 保 健 外, 絕 對 需 要 同 時 也 注 意 其 他 的 骨 折 風 險 因 子, 包 括 保 持 患 者 肌 肉 之 力 量 與 協 調 性, 保 持 病 患 之 平 衡 感, 注 意 使 用 可 造 成 低 血 壓 低 血 糖 暈 眩 等 危 險 狀 況 之 藥 物, 減 少 環 境 障 礙, 及 校 正 視 力 等 強 調 預 防 跌 倒, 在 有 需 要 時, 病 患 應 使 用 拐 杖 行 走 輔 助 器 及 髖 部 保 護 墊 等 裝 置

10 骨 質 疏 鬆 症 及 骨 折 之 預 防 衛 教 手 冊 1. 運 動 : 運 動 可 以 減 緩 骨 質 流 失 之 速 率, 但 是 最 好 從 事 需 要 負 荷 重 量 之 運 動, 例 如 慢 跑 或 爬 山 2. 平 時 盡 量 攝 取 足 夠 鈣 質 : 儲 存 骨 本 要 趁 年 輕 成 年 人 一 天 大 約 需 要 鈣 質 1000~1200 毫 克, 牛 奶 及 小 魚 乾 是 最 佳 來 源, 除 此 以 外 綠 色 蔬 果 維 他 命 D 水 產 製 品 豆 腐 製 品 也 是 良 好 的 鈣 質 補 充 食 品 3. 避 免 會 造 成 骨 質 疏 鬆 症 之 因 素 : 抽 菸 喝 酒 咖 啡 均 會 造 成 骨 質 流 失, 同 樣 的, 長 期 缺 乏 運 動 或 患 有 糖 尿 病 甲 狀 腺 機 能 亢 進 之 病 人 亦 是 骨 質 疏 鬆 症 之 高 危 險 群 除 此 以 外, 制 酸 劑 甲 狀 腺 素 及 類 固 醇 均 會 抑 制 人 體 造 骨 或 鈣 質 吸 收 的 能 力, 所 以 也 會 引 發 骨 質 疏 鬆 4. 早 期 接 受 骨 質 密 度 檢 查 : 骨 質 疏 鬆 症 早 期 並 不 具 明 顯 症 狀, 診 斷 上 也 有 困 難, 所 以 一 般 只 能 藉 助 雙 光 子 能 量 骨 質 密 度 吸 收 儀 (DXA) 來 早 期 發 現 5. 經 診 斷 罹 患 骨 質 疏 鬆 症 的 人, 必 須 要 預 防 跌 倒, 以 免 發 生 骨 折

11 Prevention of osteoporosis elimination of risk factors and other non-pharmaceutical measures 1. Peak bone mass Dietary calcium intake Physical activity Smoking Dietary calcium intake

12 Prevention of osteoporosis elimination i i of risk factors and other non-pharmaceutical measures 2. Rate of bone loss Calcium intake Physical activity Excessive alcohol consumption Several drugs and diseases Physical activity

13 Prevention of osteoporosis elimination i i of risk factors and other non-pharmaceutical measures 2. Rate of bone loss Calcium Cli intake Physical activity Excessive alcohol consumption Several drugs and diseases

14 Prevention of osteoporosis with pharmacological therapy Calcium supply + vitamin D Anti-resorptives ERT SERM (Raloxifene) Calcitonin Bisphosphonates Anabolics PTH (teriparatide) Sodium fluoride Mixed mechanism Strontium L13

15 投 影 片 14 L13 form fluorapatite the increased mineral content not equal to the increase in bone strength or decrease in fracture rate side effects: GI upset, arthritic symptoms and plantar faciitis LEE, 2009/2/4

16 Prevention of osteoporosis with Calcium supply + vitamin D Anti-resorptives ERT SERM (Raloxifene) Calcitonin Bisphosphonates Anabolics PTH (teriparatide) Sodium fluoride Mixed mechanism Strontium pharmacological therapy L14

17 投 影 片 15 L14 form fluorapatite the increased mineral content not equal to the increase in bone strength or decrease in fracture rate side effects: GI upset, arthritic symptoms and plantar faciitis LEE, 2009/2/4

18 Prevention of osteoporosis with Calcium supply + vitamin D Anti-resorptives ERT SERM (Raloxifene) Calcitonin Bisphosphonates Anabolics pharmacological therapy PTH (teriparatide) Sodium fluoride Mixed mechanism Strontium L15

19 投 影 片 16 L15 form fluorapatite the increased mineral content not equal to the increase in bone strength or decrease in fracture rate side effects: GI upset, arthritic symptoms and plantar faciitis LEE, 2009/2/4

20 Prevention of osteoporosis with pharmacological therapy Calcium supply + vitamin D Anti-resorptives ERT SERM (Raloxifene) Calcitonin Bisphosphonates Anabolics PTH (teriparatide) Sodium fluoride Mixed mechanism Strontium L16

21 投 影 片 17 L16 form fluorapatite the increased mineral content not equal to the increase in bone strength or decrease in fracture rate side effects: GI upset, arthritic symptoms and plantar faciitis LEE, 2009/2/4

22 骨 鬆 藥 物 Calcium supply + vitamin D Anti-resorptives ERT SERM Raloxifene (Evista, 鈣 穩 ) Calcitonin Salmon calcitonin (Mialcalcic NS, 密 鈣 息 ) Bisphosphonates Alendronate (Fosamax, 福 善 美 ) Ibandronate (Bonviva, 骨 維 壯 ) Zoledronic acid (Aclasta, 骨 力 強 ) Anabolics rh-pth (1-34) Teriparatide ( Forteo, 骨 穩 ) Mixed mechanism Strontium ranelate (Protos)

23 骨 質 疏 鬆 症 常 見 治 療 方 式 vs. 最 新 用 藥 發 展 骨 質 密 度 增 加 2~3% 降 低 骨 折 機 率 達 40~50% 常 見 的 治 療 方 式 藥 物 類 性 用 藥 頻 率 用 藥 方 式 作 用 鈣 製 劑 每 日 口 服 補 充 人 體 不 可 缺 少 的 鈣 質 維 生 素 D 每 日 口 服 促 進 小 腸 對 鈣 質 的 吸 收 雌 激 素 每 日 口 服 抑 制 破 骨 細 胞, 減 緩 骨 質 流 失 抑 鈣 素 每 日 鼻 噴 劑 抑 制 破 骨 細 胞, 減 緩 骨 質 流 失 雙 磷 酸 鹽 類 每 日 / 每 週 / 每 季 / 每 年 口 服 抑 制 破 骨 細 胞, 並 增 加 骨 質 密 度 副 甲 狀 腺 素 每 日 注 射 刺 激 造 骨 細 胞, 顯 著 增 加 骨 質 密 度

24 每 年 一 針 可 使 病 人 順 從 性 較 好

25 ACLASTA Mechanism of action High binding affinity for mineralized bone, esp. at sites of high bone turnover An inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption Inhibit FPP synthase (farnesyl pyrophosphate synthase)

26 Distribution: Pharmacokinetics rapid decrease from peak plasma concentration at end-of-infusion to <1% of C max 24 hrs post infusion Excretion : urine > feces The balance of drug not recovered in urine over 0-24 hrs, representing drug gpresumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation Metabolism: not metabolized in humans Excretion: <3% in the feces (animal study) 39±16% excreted tdit intact tin urine within 24 hrs with only trace amount after 48 hrs (64-patient study)

27 Clinical trials of Zoledronic acid in Osteoporosis HORIZON- PFT HORIZON- RFT

28 Effect on vertebral fracture in the HORIZON-PFT study

29 Effect on hip fracture over 3 years in the HORIZON-PFT study

30 Effect on all clinical fractures in the HORIZON-PFT study

31 Effect on BMD in the HORIZON-PFT study ACLASTA significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment t t with placebo at all timepoints (6, 12, 24, 36 months) BMD over 36 month-period 6.7% at the lumbar spine 6.0% at the total hip 5.1% at the femoral neck 3.2% at the distal radius

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33 Effect on all clinical fractures in the HORIZON-RFT study

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36 ACLASTA Indications Postmenopausal osteoporosis Once yearly intravenous infusion To reduce the incidence of hip, vertebral and nonvertebral fractures Paget s disease of the bone A single-dose intravenous infusion Elevations in serum alkaline li phosphatase h of at least two times the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from the disease to induce remission

37 ACLASTA Contraindications Patients who are hypersensitive to this drug or to any ingredient in the formulation, or to any bisphosphonates p or component of the container Pregnancy and nursing mothers Non-corrected hypocalcemia at the time of infusion L9

38 投 影 片 33 L9 rat 實 驗 有 fetal harm, 包 括 流 產 畸 型 等 not known whether ACLASTA is excreted in human milk LEE, 2009/1/31

39 Post-dose symptoms Fever (18.1%) Myalgia (9.4%) Flu-like symptoms (7.8%) Arthralgia (6.8%) Headache(6.5%) Mostly mild to moderate symptoms Onset within 3 days Most resolve within 3 days, some persist up to 7-14 days Acetaminophen & ibuprofen reduce the incidence of post- dose symptoms Incidence decrease with subsequent doses of ACLASTA

40 Dosage and administration Postmenopausal osteoporosis Once yearly single IV infusion Paget s disease of bone Single IV infusion Patients should be advised to be appropriately hydrated before the infusion Infusion time must not be less than 15 min. and the infusion rate should be constant Not be allowed to come in contact with any calcium- or other divalent cation-containing solutions

41 Potential (theoretical) drug-drug interactions of Zoledronic acid Drugs Aminoglycosides Effect serum calcium level Loop diuretics risk of hypocalcemia Nephrotoxic drugs renal lfunction

42 注 射 前 需 告 知 醫 師 ACLASTA 病 患 須 知 是 否 有 腎 臟 病 是 否 接 受 過 副 甲 狀 腺 切 除 或 小 腸 切 除 手 術 是 否 懷 孕 或 計 劃 懷 孕 哺 乳 目 前 使 用 藥 物 (e.g., 利 尿 劑 卓 骨 祂 ) 遵 醫 囑 每 尺 補 充 足 量 之 鈣 片 及 維 生 素 D 注 射 當 天 應 正 常 飲 食, 注 射 前 後 需 各 補 充 至 少 500c.c. 水 份 需 由 醫 師 或 護 士 靜 脈 注 射, 滴 注 時 間 不 可 少 於 15 分 鐘 注 射 後 注 意 是 否 有 常 見 的 副 作 用, 如 發 冷 發 熱 肌 肉 或 骨 關 節 疼 痛 噁 心 疲 倦 頭 痛 等 這 些 症 狀 通 常 不 太 嚴 重, 大 多 在 注 射 後 3 天 內 發 生,33 天 後 消 失, 少 數 病 人 會 持 續 7-14 天 若 在 注 射 後 隨 即 服 用 acetaminophen 或 ibuprofen, 可 減 少 這 些 症 狀 的 發 生 少 數 病 人 會 發 生 低 血 鈣 症 此 症 通 常 無 症 狀, 但 某 些 病 人 會 有 肌 肉 抽 筋 或 嘴 角 麻 痺 之 現 象, 此 時 應 立 即 就 醫 注 射 部 位 可 能 有 短 暫 的 紅 腫 及 疼 痛 眼 睛 可 能 有 短 暫 的 紅 腫 疼 痛 及 搔 癢 茗 口 腔 內 有 持 續 的 潰 瘍 或 疼 痛, 應 儘 速 告 知 醫 師 或 牙 醫 師