第二十六章 治疗充血性心力 衰竭的药物
充血性心力衰竭 (congestive heart failure,chf) 又称慢性心功能不全, 是一种多病因 多症 状的慢性综合征 是指在有充分的静脉回流下, 心脏输出量绝对或相对减少, 不能满足机体组织所需要的一种病理状态, 又是一种超负荷的心肌病, 即泵衰 临床以组织血液灌流不足及体循环或肺循环淤血为主要特征
第一节 CHF 的病理生理学及治疗 CHF 药物的分类 一 CHF 时心肌功能及结构变化 ( 一 ) 心肌功能变化 : 收缩力, 心率, 心脏前 后负荷, 心肌耗氧量, 心肌收缩或舒张功能障碍 心搏出量 或心室肌顺应性 循环及 ( 或 ) 肺循环淤血 体
( 二 ) 心脏结构变化 : 促使心肌细胞凋亡 ; 心肌组织纤维化 ; 心肌肥厚与重构 二 CHF 时神经内分泌变化 早期代偿, 晚期代偿失调 1. 交感神经激活 : 是最敏感的调节与代偿机制 血中去甲肾上腺素含量增加
2.RAAS 的激活 : CHF 肾血流 RASS AngⅡ 小动脉强烈收宿 醛固酮 水钠潴留心脏的负荷 加重 CHF RASS 激活还促进生长因子的产生 促生长 促原 癌基因表达及增加细胞外基质合成作用, 引起心肌肥厚 心室重构 3. 其他 : 缩血管物质 (AVP ET) 舒血管物质 ( ANP NO PGI 2 ),TNF- 收缩力降低
三 心肌肾上腺素 β 受体信号转导的变化 严重心衰时 β 1 受体密度降低, 其下调可 使心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保 护 同时 1 受体与兴奋性 G s 蛋白脱偶联,G, s 量减少或活性降低而使效应降低, 呈减敏现 象
四 药物分类 1. 强心苷类药 : 地高辛等 2. 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统抑制药 1) 血管紧张素转化酶抑制药 : 卡托普利 2) 血管紧张素 Ⅱ(AT 1 ) 受体拮抗药 : 氯沙坦等 3) 醛固酮拮抗药 : 螺内酯 3. 利尿药 : 氢氯噻嗪 呋塞米等
4. 受体阻断药 : 普萘洛尔 美托洛尔 卡维洛尔等 5. 其他治疗 CHF 的药物 (1) 血管扩张药硝酸异山梨酯 肼屈嗪 硝酸甘油 硝普钠等 (2) 钙拮抗药氨氯地平等 (3) 非苷类正性肌力药米力农 维司力农等
第二节强心苷类 强心苷 cardiac glycosides [ 来源 ]: 玄参科 夹竹桃科植物 紫花洋地黄, 毛花洋地黄 一级心苷 : 植物中原有的 二级心苷 : 提取过程经水解而得
[ 体内过程 ] 代表药有 : 洋地黄毒苷 (Digitoxin) 地高辛 (Digoxin) 去乙酰毛花苷 (Deolanoside, 又名西地兰 ) 毒毛花苷 K (Strophanthin K) 其中地高辛最为常用 药物 起效时间给药途径 t 1/2 洋地黄毒苷慢 PO 7 d 地高辛中 PO 36 hr 毒毛花苷 K 快 iv 11 hr
[ 药理作用及作用机制 ] 一 对心脏的作用 1. 正性肌力作用 (1) 加强心肌收缩力, 心肌张力, 缩短收 缩时间, 心肌收缩敏捷 (2) 明显增加衰竭心脏的 CO,TPVR (3) 不增加甚至降低衰竭心肌耗氧量
细胞外 K + G Na + Na-K-ATPase Na-K-ATPase 细胞内 Na + Ca + Na + Ca + 强心苷正性肌力作用机制
正性肌力作用机制 : 强心苷与 Na + -K + -ATPase 结合, 抑制酶活性, Na + -K + 交换受阻, 细胞内 Na +, 膜内外 Na + 浓度 梯度, 通过 Na + - Ca + 双向交换机制, Na + 内流,Ca + 外流 或 Na + 外流, Ca + 内流 ; 又通 过 以钙释钙, 促进内钙释放, 胞内游离 Ca 2+, 心肌收缩加强
2. 减慢心率作用治疗量对正常人窦性心率影响小 P 舒张期延长, 心脏休息充分 心肌自身供血 利于衰竭 心脏恢复 机制 : 继发于正性肌力作用, 使迷走神经兴奋 加强心肌对迷走神经的敏感性
3. 对传导组织和心肌电生理特性的影响 1) 减慢传导 传导 治疗量 直接反射性兴奋迷神经走 N 减慢 中毒量 直接抑制窦房结 房室结 浦氏纤 维 部分或完全房室传导阻滞 2) 缩短心房 ERP 强心苷 钾外流增加 复极加速 ERP 缩短
3) 自律性治疗量 窦房结迷走张力, 促 K + 外流, 最大舒张电位下移, 自律性 ; 过量 明显抑制浦肯野氏纤维 Na + -K + -ATP 酶, 细胞失钾, 最大舒张电位上移, 自律性,ERP 缩短 ; 强心苷对心肌电生理特性的影响 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯耶纤维 自律性 传导性 有效不应期
二 对神经和内分泌系统的作用 (+) 交感中枢与心律失常有关 (+)CTZ 恶心 呕吐 (+) 副交感中枢心率, (-) 房室结传导 CHF 患者血浆肾素活性,AngⅡ 和醛固酮, (-)CHF 时过度激活的 RAAS 三 利尿作用 ⑴ 增加肾血流量 ; ⑵ 抑制肾小管 Na + -K + -ATP 酶, 减少对 Na + 的再吸收
四 对血管的作用 (-)Na+-K + -ATP 酶 VSM 内 Ca 2+ 收缩血管外周和冠脉轻度收缩 ( 可诱发缺血和心律失常 ) CHF 用药后 : 交感张力 管相抵 BP 不变或略升高 血管扩张 与缩血
[ 临床应用 ] 1. 慢性心功能不全 : 伴有房颤和心率加快的 CHF 效果最好 ; 风心病, 高血压, 冠脉硬化, 先天性心脏病引起的心衰效果好 ; 对严重心瓣膜病 心包纤维化者为禁忌症 2. 心律失常 (1) 房颤 通过抑制房室结传导性, 阻止心 房过多冲动进入心室, 产生保护心室作用
(2) 房扑 [ 不良反应及防治 ] 通过缩短心房肌不应期, 将心房 扑动转变为房颤, 然后抑制房室结传导 产生治疗作用 (3) 阵发性室上性心动过速 1. 心脏毒性反应 : 是较严重的反应, 可导致死亡 可见各种类型的心律失常, 以室性早搏为多见早见, 致命的是心室纤维颤动
(1)) 快速型心律失常 : 室早, 也可发生二联律 三联律及心动过速 室颤机制 : 抑制 Na+-K + -ATP 酶, 也与引起的迟后除极有关 (2)) 房室传导阻滞 : 迷走 N 兴奋性, 抑制 Na+-K + -ATP 酶 (3)) 窦性心动过缓 预防 : 排除一切诱因 : 低血钾 低血镁 高血钙 心肌缺氧 密切观察病情 : 警惕先兆, 室早 窦缓 < 60 次 / 分
治疗 : (1) 立即停药, 纠正电解质紊乱 补钾, 能阻止强心甙与 Na + -K + -ATP 酶结合 (2) 抗心律失常 : 慢速型心律失常用阿托品 ; 不宜补钾快速型心律失常用苯妥因钠 利多卡因 (3) 地高辛抗体 Fab 片段 i.v, 对强心甙亲和力 >> 强心甙对 Na + -K + -ATP 酶的亲和力 迅速中和地高辛, 使之 脱离 Na + -K + -ATP 酶,80mg 可拮抗 1mg 地高辛
2. 胃肠道反应 : 厌食 恶心 呕吐 腹泻 3. 神经系统反应 : 倦怠 思睡 头痛 眩晕 淡漠 精 神错乱 视力模糊 畏光 色视异常 ( 黄视 绿视 ) 等 色视异常可作为停药的指征 防治 : 去除诱因, 警惕先兆, 治疗心律失常 常规补钾, 禁用钙剂 使用苯妥英钠
给药方法 ( 原则 ) 1. 全效量后再用维持量 : 现少用 2. 每日维持量缓给法 : 安全, 适用于轻症者 速给法 : 速效, 适用于重症者
一 ACEI 第三节 RAAS 抑制药 ACEI 不仅能缓解心衰的症状, 且能降低 CHF 的病死率和改善预后, 并能逆转左室肥厚, 防止心室的重构, 现是治疗 CHF 的主要药物 常用药物 : 卡托普利 (Captopril) 依那普利 (Enalapril) 等
[ 作用及机制 ] 1. 抑制 AngⅠ 转化酶的活性 : (-) 收缩血管 AngⅡ 抗平滑肌增生 抗细胞有丝分裂 (-) 缓激肽降解 NO PGI 2 扩血管 降负荷 ; 阻遏小动脉内膜和心肌重构和肥厚, 并逆转 ; 致炎 和咳嗽
2. 抑制心肌及血管重构在用不影响血压的小剂量情况下已能有效阻止或逆转心室重构肥厚及已出现的纤维组织和肌层内冠脉壁的增厚, 提高心肌及血管的顺应性 此作用与它们对血管 血压的作用无关 其作用机制为减少心肌和血管平滑肌细胞中的 AngⅡ 含量, 并抑制 AngⅡ 所诱导的原癌基因的异常表达, 从而产生防止和逆转心肌 血管的增生肥厚, 改善心功能, 增加运动耐力, 及提高生活质量
3. 改善血流动力学作用能降低全身血管阻力, 增加心排出量 ; 降低左室舒张末压及容积, 改善心舒张功能 ; 降低肾血管阻力, 增加肾血流量 4. 抑制效感神经活性作用 ACEI 能恢复下调的 受体数量, 并增加 Gs 蛋白量而增强 AC 的活性, 直接或间接降低血中儿茶酚胺和精氨酸加压素的含量, 提高副交感神经张力
二 AT 1 拮抗药 氯沙坦 (Losartan( Losartan) 缬沙坦 (Valsartan) 等 1. 选择性阻断血管紧张素 Ⅱ 与受体的结合, 对通过二 个途径产生的 AngⅡ(ACE 途径或非 ACE 途径如食 糜酶产生的 ) 都有拮抗作用 2.AngⅡ 的促生长作用被抑制, 故能预防及逆转心血管 的重构 降低病死率和再住院率 ; 而且不良反应 少, 不引起咳嗽 血管神经性水肿等
三 抗醛固酮药 螺内酯 常规治疗基础上, 加用螺内酯可明显降低病死率, 防止左室肥厚时心肌间质纤维化, 改善血流动力学和临床症状
第四节利尿药 1. 能促进 Na + 水的排泄, 降低血管容量, 降低心脏的前后负荷, 消除或缓解水肿 2. 对轻度 CHF 可单用利尿药, 如噻嗪类 ; 中度 CHF 可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合 用 ; 严重 CHF 宜静脉注射呋塞米, 并与 ACEI 及 地高辛合用 小剂量应用
第五节 受体阻断药 主要是针对慢性 CHF 时, 交感神经的活性持续增高, 则造成心肌细胞内 Ca 2+ 超负荷和儿茶酚胺的增加, 使冠脉血流减少和心肌耗氧量增加 ; 可致心肌自律性增高 触发活动和折返激动而诱发心律失常 ; 1 受体下调, 所导致收缩功能下降的表现而发挥治疗作用的 并能够阻止症状的恶化, 对 CHF 的改善预后有价值
代表药 : 美托洛尔 (Metoprolol) 特点 : 卡维洛尔 (Carvedilol) 等 1. 通过抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性, 上调 受体, 恢复 受体 AC 系统的信号转导能力, 改善 受体对儿茶酚胺的敏感 2. 通过抑制 RAAS, 使心脏前后负荷降低及减慢心率来降低心脏耗氧量, 改善心肌缺血和舒张功能, 改 善 CHF 时的血流动力学效应
3. 卡维洛尔还兼有 受体阻断, 抗生长 抗氧自由基等作用 临床较为常用 4. 美托洛尔用于治疗扩张型心肌病及缺血性 CHF, 可阻止症状恶化, 改善心功能, 降低猝死及心律失常的发生率 5. 临床应用应从小剂量开始, 逐渐增加剂量 ; 起效时间比较慢, 应与其他药物合并使用
一 扩血管药 第六节其他治疗 CHF 药 1. 硝酸酯类 : 主要通过扩张动静脉, 降压前负荷, 略降后负荷 明显改善呼吸困难等到症状 药物有硝酸甘油等 2. 肼屈嗪 : 通过扩张小动脉, 降低后负荷, 增加心排出 量 常与其他药物联合应用, 主要用于肾功能不良或不耐 ACEI 的 CHF 者
3. 硝普钠 : 通过扩张动静脉, 降低心脏前后负荷, 增加心排出量 作用快 强 短 主要作静脉点滴用于危急病例的抢救 二. 钙拮抗药 : 临床主要用长效钙拮抗药如氨氯地平 (Amlodipine) 来治疗 CHF 因其作用出现较慢, 维持时间较长, 不伴有激活神经激素方面的作用, 并能降低左室肥厚
三 非苷类正性肌力药 : 磷酸二酯酶 (PDE) 抑制药通过对 PDEⅢ 的抑制 而明显提高心肌细胞内 camp 含量, 增加心肌收缩 性 ; 并能扩张动 静脉, 降低心脏负荷的一类具有正性肌力和扩张血管的药物 代表药有 : 米力农 (Milrinone) 维司力农 (Vesnarinone) 等 1 受体激动剂 : 多巴酚丁胺 异布帕胺 ( ibopamine )
药理学