Chapter 30 Anti-arrhythmias Drugs

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沧邵
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1 影响心血管系统的药物张世红 1

2 心血管系统疾病概述常见心脏疾病射血功能异常 : 心功能衰竭 (Heart failure) 节律异常 : 心律失常 (Arrhythmias) 血供异常 : 缺血性心脏病 (Ischemic heart diseases) 心肌病常见的血管疾病体循环阻力异常 : 高血压 (Hypertension) 冠状血管功能异常 : 冠状血管疾病 (Coronary vascular diseases) 脑血管功能异常 : 脑缺血 / 出血 (Cerebral ischemia/hemorrhage) 肺血管功能异常 : 肺动脉高压 (Pulmonary hypertension) 外周血管功能异常 : 外周血管功能紊乱 (Peripheral vascular disorder) 动脉硬化 (Arteriosclerosis) 2

3 根据靶器官分类心脏 : 心功能衰竭, 心律失常, 心肌缺血, 心脏负荷增加血管 : 血管收缩 (vasodilatation), 血管扩张 (vasoconstriction), 血管硬化 (arteriosclerosis) 根据机制分类离子通道 :Ca 2+, Na +, K + channels 受体 :Adrenoceptors, AT receptors, etc. 酶 :ACEI Na + -K + -ATPase HMG-CoA reductase 其他 :Diuretics 心血管系统疾病概述 3

4 课程安排第一次课 (1) 作用于心血管系统离子通道的药物 (2) 抗心律失常药第二次课抗慢性心功能不全药第三次课 (1) 抗心绞痛药 (2) 抗动脉粥样硬化药第四次课抗高血压药 4

5 Drugs affecting ion channels in the CVS 作用于心血管系统离子通道的药物 1 心血管系统的离子通道 2 钙拮抗药的药理作用不良反应临床应用 5

6 1 心血管系统的离子通道主要特点 : Permeation( 通透性 ) Selectivity( 选择性 ) Gating( 门控 ) Voltage-gated channels Ligand-gated channels Mechanosensitive channels Non-gated background/leak channel 6

7 浦肯野细胞动作电位中的跨膜电流 7

8 2 作用与心血管系统离子通道的药物 1. Na + 通道阻滞药 : 抗心律失常药 2. K + 通道阻滞药 : 抗心律失常药 3. K + 通道开放药 : 血管扩张药物 ( 抗高血压 ) 4. Ca 2+ 通道阻滞药 : 抗心律失常抗高血压抗心绞痛药物 8

9 3. 钙通道阻滞药 (calcium channel blockers, CCBs) (1)CCBs 的分类 : 选择性 L 型钙通道阻滞药二氢吡啶类 : 硝苯地平 (nifedipine, nif) 尼莫地平 (nimoldipine) 氨氯地平(amlodipine) 苯并噻嗪䓬类 : 地尔硫䓬 (diltiazem, dil) 苯烷胺类 : 维拉帕米 (verapamil, ver) 非选择性钙通道阻滞药二苯哌嗪类 : 氟桂利嗪普尼拉明类 : 普尼拉明其他类 : 哌克昔林 9

10 3. 钙通道阻滞药 (2) 药理作用 A 对心脏的作用负性频率和负性传导作用 : 降低窦房结自律性, 减慢房室传导 (ver 和 dil) 负性肌力作用 : 抑制心肌细胞兴奋收缩偶联 (ver 和 dil) 反射性兴奋心脏 : 扩张血管引起 (nif) 10

11 3. 钙通道阻滞剂 (2) 药理作用 B 对平滑肌的作用舒张动脉, 降低血压舒张冠状血管, 解除冠脉痉挛扩张脑血管, 增加脑血流量扩张外周血管, 解除血管痉挛松弛支气管平滑肌, 减少支气管粘液分泌松弛胃肠子宫输尿管平滑肌 11

12 3. 钙通道阻滞药 (2) 药理作用三类钙通道阻滞剂药对血管的选择性比较维拉帕米二氢吡啶类硝苯地平尼莫地平地尔硫䓬外周血管冠状血管脑血管注 :+ 轻微作用 ;++ 中等作用 ;+++ 明显作用 12

13 3. 钙通道阻滞药 (2) 药理作用 C 抗动脉粥样硬化 : 减少钙内流, 抑制钙超载抑制血管平滑肌细胞增生及基质蛋白合成, 增加血管壁顺应性抑制脂质过氧化, 保护血管内皮细胞增加胆固醇水解, 抑制沉积 13

14 3. 钙通道阻滞药 (2) 药理作用 D 对红细胞和血小板的影响增加红细胞膜稳定性抑制血小板活化和聚集 E 对肾脏的保护作用 : 增加肾血流量减轻药物引起的肾功能损害预防肾衰竭保护移植肾缓解糖尿病并发的肾病 14

15 3. 钙通道阻滞药 (3) 体内过程口服生物利用度产生作用时间 t1/2 血浆蛋白结合率消除维拉帕米 20%- 35% <1.5 min (i.v) 30 min ( 口服 ) 6 h 90% 70% 肾脏排泄硝苯地平 45%- 70% <1 min (i.v) 5-20 min ( 口服, 4 h 90% 舌下 ) 80% 经肝脏代谢由尿排出地尔硫䓬 40%- 65% <3 min (i.v) > 30 min ( 口服 ) 3-4 h 70%- 80% 肝脏代谢经粪便排出 15

16 3. 钙通道阻滞药 (4) 临床应用治疗高血压 : 选择性松弛小动脉平滑肌扩张冠状血管和脑血管不引起水钠潴流对脂质和糖代谢无影响 DHPs 药物对血管平滑肌有高度选择性治疗心律失常 : 室上性心律失常 (ver, dil) 治疗心绞痛治疗脑血管病和神经系统疾病 : 脑动脉硬化, 脑缺血, 脑梗塞治疗外周血管痉挛性疾病 : 雷诺氏病其他 : 动脉粥样硬化偏头痛支气管哮喘等 16

17 3. 钙通道阻滞药 (5) 不良反应 : A 潮红头痛外周水肿 B 交感神经兴奋 (nif) C 心动过缓 (ver, dil) D 低血压 (nif) (6) 禁忌症 A 低血压 B 心功能衰竭 C 窦性心动过缓 D 房室传导阻滞 17

18 Antiarrhythmic Drugs 抗心律失常药物 18

19 Outline 心律失常发生的电生理学机制抗心律失常药物的分类抗心律失常药物抗心律失常药物的致心律失常作用 19

20 20

21 心肌细胞的动作电位快反应非自律细胞 : Atrial muscle cell Ventricular muscle cell 快反应自律细胞 : Purkinje cell 慢反应自律细胞 : sinoatrial node Atrioventricular node 心脏电生理学基础你还记得吗? 21

22 APD ERP 浦肯野细胞动作电位中的跨膜电流 22

23 心律失常的类型 Speed 太快 --Tachyarrhythmias 太慢 --Bradyarrhythmias Location 室上性 (supraventricular) 室性 (ventricular) Rhythm 室上性心律失常 : Atrial fibrillation ( 心房颤动 ) Atrial flutter ( 心房扑动 ) Paroxysmal supraventricular tachycardia (originating from atria or AV node) ( 阵发性室上速 ) 室性心律失常 : Premature ventricular contraction ( 早搏 ) Ventricular tachycardia ( 室速 VT) Polymorphic VT( 多形性室速 ) Ventricular Fibrillation (VF) 23

24 ECG (Electrocardiograph) 24

25 心律失常的诱因缺血 (ischemia) 缺氧 (hypoxia) 缺血 - 再灌注 (ischemia-reperfusion) 酸中毒或碱中毒 (acidosis or alkalosis) 电解质紊乱 (electrolyte abnormalities) 儿茶酚胺过多药物的心脏毒性 (drug toxicity, eg, digitalis or antiarrhythmic drugs) 心肌纤维牵拉过度 (overstretching of cardiac fibers) 瘢痕或其他病变组织 (scarred or diseased tissues) 基因突变 (gene mutation, 通道病 ) 25

26 心律失常的发生机制 1. 传动产生异常 - 自律性增强 - After-depolarizations ( 后除极 ) and triggered activities( 触发活动 ) 2. 冲动传导异常 - Reentry( 折返 ) 26

27 心律失常的发生机制冲动产生异常 1.1 自律性增加 : - 4 期自动除极速度 - 最大复极化电位 - 阈电位水平 27

28 心律失常的发生机制冲动产生障碍 1.2 后除极和触发活动 EAD ( 早后除极, 完全复极前产生, 与 APD 延长及 Ca 2+ 内流有关 ) DAD ( 迟后除极, 完全复极后产生, 与 Ca 2+ 超载有关 ) 异常节律产生 28

29 心律失常的发生机制 2. 冲动传导障碍 --Reentry( 折返 ) - 解剖上存在折返环路 : 如预激综合征 preexcitation syndrome (WPW syndrome) - 功能上存在折返环路 : 单向传导阻滞,ERP 不均一 29

30 房室旁路 30

31 蒲肯野纤维的正常传导单向传导阻滞和折返激动 31

32 心律失常的治疗策略 A 降低自律性 ; B 抑制后除极和触发活动 ; C 改变膜反应性和传导性 ; D 相对或绝对延长不应期 (ERP/APD ). 抗心律失常药物通常按需短期使用, 长期使用可增加死亡率 32

33 β blockers 相对延长 ERP Na +, Ca 2+ channel blockers Adenosine 绝对延长 ERP K + channel blockers 降低自律性的四种方法增加 ERP/APD 的两种方法 33

34 抗心律失常药物的分类 Ⅰ: 钠通道阻滞药 (sodium channel blockers) ⅠA: moderate blockers: recovery 1~10 s ⅠB: mild blockers: recovery < 1 s ⅠC: strong blockers: recovery > 10 s Ⅱ: adrenoreceptor blockers Ⅲ: 延长 APD 的药物 (I k blockers ) Ⅳ: 钙通道阻滞药及其他类 ( 腺苷 ) 34

35 抗心律失常药物的分类及代表药物 Classification IA IB IC II III IV Representatives Quinidine 奎尼丁 lidocaine, 利多卡因 Propafenone 普罗帕酮 Propranolol 普萘洛尔 Amiodarone 胺碘酮 Verapamil 维拉帕米 35

36 抗心律失常药物 1. class Ⅰ--sodium channel blockers 1.1 ⅠA Quinidine 奎尼丁 Cinchona 金鸡纳树 Quinidine Quinine 奎宁 36

37 抗心律失常药物奎尼丁 A Actions: 阻断钠通道降低快反应细胞的自律性, 减慢传导速度延长 ERP 和 APD, ERP/APD (K + channel blockade, 有利于消除折返 37

38 抗心律失常药物 Quinidine A Actions: 阻断和 M 受体 (hypotension, sinus tachycardia and AV conductivity ) 负性肌力作用 (Ca 2+ channel blockade) 38

39 抗心律失常药物 Quinidine B Therapeutic uses 广谱抗心律失常药房扑房颤以及电复律后维持窦性节律室性心动过速频发早搏 39

40 抗心律失常药物 C Adverse reactions 奎尼丁胃肠道反应 ( 腹泻, 呕吐 ) 金鸡纳反应 (Chichonic reaction, GI and CNS responses) 低血压及心脏抑制过敏反应 : 皮疹, 血管性水肿, 血小板减少阿托品样反应 ( 口干尿潴留眼压增高等 ) 血浆蛋白结合率高, 增加华法林抗凝作用 40

41 抗心律失常药物奎尼丁 C Adverse reactions 致心律失常作用和奎尼丁晕厥 (quinidine syncope) - APD 延长,Q-T 间期延长, EAD 触发活动 - 抗 M 受体作用增加窦性节律 AV 传导和心室自律性 (CCBs, blockers, 地高辛可预防复律时发生 VT) - 中毒剂量阻断 AV 和室内传导 41

42 抗心律失常药物 Compared with quinidine: Procainamide( 普鲁卡因胺 ) Similar but weaker actions (slows ventricular conduction, prolongs ERP) Without effect on and M receptors Mainly used for the acute treatment of supraventricular and ventricular tachycardia Main adverse effects include gastrointestinal responses, hypotension, hypersensitivity (lupus), CNS responses. 42

43 抗心律失常药物 Disopyramide( 丙吡胺, 达舒平 ) Compared with quinidine: Similar actions(slows conduction, prolongs ERP ) Evident effect on M receptors Used for ventricular and supraventricular tachycardia, ventricular premature beat, arrhythmias induced by myocardial infarction Main adverse effects include hypotension, cardiac inhibition, atropine- like symptoms and arrhythmia. 43

44 抗心律失常药物 1.2 ⅠB A Actions: Lidocaine 利多卡因轻度阻断激活及失活的钠通道, 降低浦肯野细胞自律性, 提高兴奋阈值 ( 尤其是除极化组织, 例如缺血心肌 ) 轻微缩短 APD, ERP/APD ( 抑制 2 期 Na + 内流, 促进 K + 外流 ) 对传导性影响小 ( 低血钾时加快传导 ) 44

45 抗心律失常药物 B Therapeutic uses: 利多卡因因明显的首过消除效应, 需静脉注射室性心动过速 : 严重的室速和室颤预防心肌梗死急性期的室颤 C Adverse reactions: 神经系统症状 : 感觉异常, 眼球震颤, 眩晕, 嗜睡等心率下降, AV 传导阻滞低血压 45

46 抗心律失常药物 Phenytoin sodium( 苯妥英钠 ) Compared with lidocaine: Similar actions Na+-K+-ATPase binding Mainly used for ventricular tachycardia, especially that is induced by cardiac glycoside ( 强心苷 ) Main adverse effects include hypotension, AV block, bradycardia, CNS symptoms (refer to antiepileptic drugs). 46

47 抗心律失常药物 Mexiletine( 美西律 ) Compared with lidocaine: Similar actions Mainly used for ventricular tachycardia, especially that follows myocardial infarction 47

48 抗心律失常药物 1. class Ⅰ---sodium channel blockers 1.3 ⅠC Propafenone( 普罗帕酮, 心律平 ) A Actions: 显著减慢传导降低自律性轻微延长 APD, ERP, ERP/APD (K+ channel blockade) 阻断受体和 L 型钙离子通道 48

49 抗心律失常药物普罗帕酮 B Therapeutic uses 广谱抗心律失常药, 可用于室性和室上性心律失常 C Adverse effects 胃肠道反应负性肌力作用和哮喘致心律失常作用 ( 心动过缓折返激动和 AV 阻滞 ) Other ⅠC drugs: flecainide( 氟卡尼,strong K + channel blockade) 49

50 Summary of Class I 50

51 抗心律失常药物 2. class Ⅱ--- blockers Catecholamine receptors Na + influx during phase 4 Ca 2+ influx during phase 0 K + efflux during repolarization 受体在心脏的生理作用 51

52 抗心律失常药物 2. class Ⅱ--- blockers Propranolol ( 普萘洛尔, 心得安 ) A Actions: 降低自律细胞自律性稳定细胞膜, 减慢传导 (Na + and Ca 2+ channels blockade ) 延长房室结细胞 ERP (K+ efflux ) 52

53 抗心律失常药物普萘洛尔 B Therapeutic uses: 交感神经兴奋相关的室上性和室性心律失常 ( 甲亢, 嗜铬细胞瘤 ) 降低心肌梗死后恶性心律失常的发生率, 降低死亡率 C Adverse reactions: 心脏抑制和哮喘反跳现象其他常用 II 类药物 : 选择性 β1 拮抗剂阿替洛尔和艾司洛尔 53

54 抗心律失常药物 3. class Ⅲ--- 延长 APD 的药物 ( K + channel blockers) 54

55 抗心律失常药物 3. class Ⅲ-- 延长 APD 的药物 Amiodarone ( 胺碘酮, 可达龙 ) 55

56 抗心律失常药物 A Actions: Amiodarone ( 胺碘酮, 可达龙 ) 延长 ERP 和 APD (blocks I k ) 没有 reverse use-dependence ( 反转使用依赖性, 指心率快时药物延长 APD 的作用不明显, 心率慢时却使 APD 明显延长, 该作用易诱发尖端扭转型室性心动过速 ) 降低自律性 (blocks Na +, Ca 2+ channels) 减慢传导 (blocks Na +, Ca 2+ channels) 增加冠脉血流, 降低心肌耗氧量 (blocks, receptors) 56

57 抗心律失常药物 Amiodarone B Therapeutic uses: 长效广谱抗心律失常药物 : 口服或静脉注射用于室上性 ( 特别是预激综合征 ) 室性严重难治性心律失常, 停药后作用维持 1-3 个月不增加死亡率 57

58 抗心律失常药物 Amiodarone C Adverse reactions: 心律失常 :AV 传导阻滞, 多形性 VT 碘反应 : 角膜碘沉积, 碘过敏, 甲状腺功能异常, 间质性肺炎或肺纤维化, 肝脏坏死 58

59 抗心律失常药物 New generation of class Ⅲ sotalol 索他洛尔, dofetilide 多菲利特 Inhibit I kr and prolong APD and ERP selectively Increase Ca 2+ influx and represent positive inotropic effect Used for ventricular and supraventricular tachycardia, maintenance of sinus rhythm May induce EAD and VT 59

60 抗心律失常药物 4. class Ⅳ---Ca 2+ channel blockers Verapamil ( 维拉帕米, 异搏定 ) A Actions: 降低慢反应细胞的自律性减少缺血心肌普肯耶纤维的后除极和触发活动, 抑制异常节律减慢慢反应细胞的传导, 消除折返延长慢反应细胞的 ERP( 抑制 I k ) 60

61 抗心律失常药物 4. class Ⅳ---Ca 2+ channel blockers 61

62 抗心律失常药物 Verapamil B Therapeutic uses: 窦性和折返性的室上性心动过速, 特别是阵发性心动过速急性心肌梗死心肌缺血和强心苷中毒引起的室性早搏 C Adverse reactions: 心脏抑制,AV 传导阻滞 62

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64 抗心律失常药物 5. Others Adenosine 腺苷 Activates I kach, accelerates repolarization ( ERP/APD) Decreases automaticity of sinus and AV node Slows conduction Used for acute supraventricular tachycardia Extremely short duration of action 64

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67 抗心律失常药物的致心律失常作用 Keep in mind the pro-arrhythmic effects ( 致心律失常作用 ) of antiarrhythmic drugs. Prescript with caution based on a firm diagnosis Use a single drug first when drug treatment is needed. Implantable cardioverter-defibrillator (ICD, 复律除颤器 ) as an alternative for severe arrhythmias. 67

第25章抗心律失常药.ppt

第25章抗心律失常药.ppt Antiarrthythmic Drugs Antiarrthythmic Drugs China Medical University > < > < 一心肌细胞膜电位１静息电位 resting membrane potential RMP 细胞在静息时膜电位呈外正内负的极化状态所测得的电位差为静息膜电位２动作电位ａｃｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌＡＰ心肌细胞兴奋引起膜去心肌细胞兴奋引起膜去