390 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 而心内膜下心室迷走神经纤维易受缺血损伤 进一步对心肌梗死后自主神经功能的研究证实, 心尖部梗死后, 该部位的交感和副交感神经支配功能丧失 对狗的心脏进行研究表明 : 分布到窦房结的迷走神经结后神经元位于右肺静脉和左心房交接处的心外膜脂肪

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1 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 389 自主神经与心律失常 张树龙 ( 大连医科大学第一附属医院心内科, 辽宁大连 ) [ 关键词 ] 自主神经 ; 心律失常 ; 交感神经 ; 副交感神经 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2012) 自主神经系统 (ANS) 对心律失常的发生 维持以及症状的产生都具有重要作用, 因而越来越受到临床医生的重视 自主神经系统与心律失常密切相关的主要依据有 : 实验与临床研究表明, 虽然许多心律失常的折返机制有其解剖基础, 但大多数的快速心律失常 ( 以及一些缓慢性心律失常 ) 发作通常是阵发性的, 表明在心律失常的发生中有一个或者多个因素起着关键性或者辅助性作用, 而自主神经系统可以通过影响心电生理的特性, 直接或间接地引起心律失常 ; 急性心肌梗死病人中大规模 β 受体阻滞剂应用的临床试验已经证实, 自主神经的干预对预防心脏性猝死有确切效果 ; 中枢及外周神经的刺激可以激发心律失常 ; 应用兴奋交感及副交感神经的药物可以产生心律失常 ; 各种压力负荷试验可造成心律失常 ; 近年直接针对迷走神经丛进行消融治疗心房颤动取得了一定的疗效 交感神经 (SNS) 及迷走神经 (PNS) 对心血管系统的调节较为复杂, 对心脏的不同部位以及不同的电生理特性影响均不同 迷走神经主要作用于心房及传导系统, 交感神经主要作用于心室 二者均能缩短心房不应期, 对房室结及心室的电生理特性影响则相反 通过兴奋迷走神经刺激而保持窦性心律频率的稳定, 然后刺激交感神经, 可见右房 右室及左室不应期缩短, 房室结传导时间不变 延长或者缩短 如保持房室传导时间恒定, 心房及心室不应期仍然缩短 白天清醒状态下与夜间睡眠心率相同时, 夜间的 QT 间期延长, 提示根据窦性心率及房室传导时间不能完全反应自主神经对心脏其他部位作用的强弱 1 副交感神经对心脏电生理学的影响副交感神经 ( 迷走神经 ) 系统无论在正常的或有病变的心脏, 对大多数心脏部位的电生理学特性 都起着重要的调节作用 由于交感神经系统对这些结构也有直接的作用, 因此不能孤立地去考虑迷走神经的影响 交感与迷走神经之间的这种相互作用对心脏的电生理学以及收缩特性十分重要, 一旦交感与迷走神经之间的这种平衡受到破坏, 便会导致心律失常, 甚至猝死 1.1 心脏副交感神经系统的解剖学 传出通路迷走神经系统包含从延髓的迷走神经背核和泌涎核发出的纤维, 这些纤维支配着咽 喉 食管 胃和一些腹腔脏器的肌肉 节前心脏迷走神经纤维主要由泌涎核腹侧发出, 少部分发源于迷走神经背核和核间区 副交感神经系统包括两条神经链, 神经节临近或附着于所支配的结构上 心脏副交感神经节位于肺静脉 下腔静脉 左房下侧交界区和房室沟的脂肪垫中 在犬体上选择性消融和外科切割方法证明, 肺静脉脂肪垫的破坏将扰乱左 右迷走神经对窦房结的影响, 而不影响迷走神经对房室结的影响 外科损伤下腔静脉及左房下部交界区脂肪垫会阻断迷走神经对房室结的影响, 而不阻断对窦房结的变时性影响 这些试验对原有理论提出了挑战, 原有理论认为, 右侧迷走神经恒定的对窦房结频率的发放及右心系统的调节起更多的作用, 而左侧迷走神经对房室结及左心系统起主要作用 心脏外科手术中证实肺静脉脂肪垫含有可控制心律的神经及神经节 通过心外膜应用苯酚或环形心内膜和心外膜切割术, 对星状神经节和迷走神经刺激的有效不应期的反应进行标测, 以了解迷走神经在犬心室的细致分布情况 结果表明, 迷走神经纤维在越过房室沟于心外膜浅层走行 1~2cm 之后, 穿入心内膜下区, 在这里发出心尖支, 支配心肌中间层及心外膜层, 因 [ 基金项目 ] 国家自然科学基金资助项目 ( , ) [ 作者简介 ] 张树龙 (1967 ), 男, 生理学博士, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 主要从事心电生理的基础及临床研究

2 390 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 而心内膜下心室迷走神经纤维易受缺血损伤 进一步对心肌梗死后自主神经功能的研究证实, 心尖部梗死后, 该部位的交感和副交感神经支配功能丧失 对狗的心脏进行研究表明 : 分布到窦房结的迷走神经结后神经元位于右肺静脉和左心房交接处的心外膜脂肪垫内 (RPV), 通常称为第一脂肪垫 ; 分布到房室结的迷走神经结后神经元位于下腔静脉和左心房交接处的心外膜脂肪垫 (IVC -LA), 通常称为第二脂肪垫 ; 大部分分布到第一及第二脂肪垫的迷走神经首先经右肺动脉上方主动脉根部和上腔静脉中部的心外膜脂肪垫 (SVC-AO), 通常称为第三脂肪垫, 极少部分迷 走神经纤维绕过第三脂肪垫直接连接到第一或第二脂肪垫或直接分布到心房肌 因此, 第三脂肪垫是迷走神经节后纤维分布到心房 窦房结和房室结的第一站 迷走神经先分布到右房后再到左房, 因此, 当右房去神经可以导致左房部分去神经, 但反过来则不可能 ( 图 1) Adel 和 Randal 的研究表明 : 左侧和右侧迷走神经投向窦房结和房室结的纤维分布路径不完全相同, 左侧迷走神经投向窦房结和房室结的纤维分布路径较广泛, 从右肺动脉至左上肺静脉之间穿入心肌, 右侧迷走神经的投射纤维分布路径较窄, 从右肺动脉至右上肺静脉之间穿入心肌 A: 心脏前面观, 第三脂肪垫 (SVC-Ao) 位于上腔静脉中部与主动脉根部之间, 肺动脉干上部 B: 心脏后面观, 第一脂肪垫 (RPV) 位于右肺静脉与心房连接部 第二脂肪垫 (IVC-LA) 位于下腔静脉与低位左心房连接部 Rt.PV Lt.PV Rt.PA 为右肺 左肺静脉及右肺动脉,SVC IVC SA Ao RA RV LA LV 为上腔静脉 下腔静脉 窦房结 主动脉 右心房 右心室 左心房及左心室 sinustransversus pulmonarytrunk peri cardium coronarysinus 为横窦, 肺动脉干, 心包膜, 冠状窦 图 1 心外膜脂肪垫的分布 心血管受体和传入通路受体遍布于心血管系统, 并提供关于传出神经活动反射调整的基础信息 动脉压力感受器位于颈动脉窦和主动脉弓 颈动脉窦发出的神经与舌咽神经伴行抵达脑干, 而主动脉发出的神经纤维与迷走神经伴行, 一同迸入脑干, 动脉化学感受器位于主动脉弓及颈动脉窦的球形小体, 发出的神经纤维伴随迷走神经及舌咽神经迸入脑干 痛觉感受受体分布于心血管各处, 多数受交感神经支配 实验研究已证实心脏中至少有两种迷走神经受体 有髓传人神经发自心房受体 ( 集中于腔静脉与心房交界区 ) 及左室受体 ( 位于后下壁 ) 其他心房内和心室内受体 ( 多位于左侧 ) 由无髓迷走神经纤维支配 这些受体在心室肌中分布非常不均匀, 例如在心外膜应用尼古丁导致的低血压及慢心率反应, 以左室中后部心外膜最明显 心脏和大血管的传入神经投射到孤束核的一个或多个特异性区域 尽管下丘脑与脑干中枢间存在联系, 但传入信息于其间如何整合尚未完全明了 心血管功能的反射调节日间发生的许多自主神经张力的波动受外部刺激的影响, 并产生血流动力学变化, 尤其是血压的变化 交感和副交感功能的反射性调整能减少或消除血流动力学紊乱, 从而维持稳态 心脏反射调整产生的电生理变化在某些情况下对一些易感人群可增加或减小心律失常发生机会 年龄 心脏病 心脏激动剂及利尿剂的应用, 一些病理条件 ( 如糖尿病和失血 ), 均可以干扰正常心血管功能的调整 人体直立时,75% 的血量低于心脏水平, 而位于高顺应性 低压的静脉系统, 大约 500mL 血在下肢, 200mL 在髂部和臀部 静脉系统的非线性顺应性变化 静脉瓣以及下肢骨酪肌肉泵的作用等可抑制这种转移 如果反射机制不产生作用, 站立时将发生晕厥 颈动脉窦以及主动脉弓内的压力感受器针对血压下降反射性减少脑干传出信号, 导致交感神经激活及副交感神经功能降低, 心率加速 动脉血管收缩以及心室收缩增强 心肺的受体主要对心肌收缩 心室腔大小 心室张力作出反射 在动脉压力感

3 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 391 受器作用下, 心肺受体张力信号传至脑干, 从而抑制中枢交感神经活性, 当血压下降时, 其发放的信号减少, 会有更多的交感信号传出, 同时伴随迷走神经活性的降低, 肾素和血管紧张素释放增加, 使血压升高 1.2 副交感神经的生理学 毒蕈碱受体乙酰胆碱是中枢神经和周围神经 ( 包括自主神经系统 ) 的重要神经递质 交感及副交感神经的节前神经元, 所有的副交感神经突触后神经元以及支配皮肤汗腺的交感神经突触后神经元均以乙酰胆碱作为神经递质 在中枢神经系统, 胆碱能神经元在自主神经调整中起重要作用, 这种神经元可位于延髓腹侧 迷走神经背核 泌涎核及孤束核 乙酰胆碱的活性由毒蕈碱受体的几种亚型相互作用所决定 毒蕈碱受体分布于多种细胞 ( 包括心肌及血管平滑肌细胞 内分泌及外分泌腺 消化道和支气管肺平滑肌细胞 交感神经节细胞 脑组织 ) 毒蕈碱受体至少有三种亚型, 分别亲和于胃 (M 1 ) 心脏 ( 心 M 2 ) 腺体组织 ( 腺体 M 2 ) 最近应用分子克隆技术分析出四种受体亚型, 其各自的功能还不完全清楚 毒蕈碱受体的数目同 β 受体上下调节相一致, 激动剂的应用会导致受体数目的减少, 从而伴随着对激动剂反应的降低, 激动剂的清除, 会使受体数目迅速回增 磷脂酰肌醇的清除增加 腺苷酸环化酶的直接或间接抑制 离子通道的调整 ( 主要是钾通道和钙通道 ) 对控制血管平滑肌张力起重要作用的 cgmp 的合成等, 是由毒蕈碱受体激活介导的适量的细胞起反应的结果 对心脏离子通道的影响 K + 通道迷走神经对窦房结和房室结的变时性及变传导性的影响是由 K + 通道介导的 一种特殊钾通道 ( 称 K ACH ) 的激活将导致窦房结和房室结组织的过度极化, 从而可观察到迷走神经激活所产生的心脏反应 M 2 受体通过百日咳毒素敏感性鸟嘌呤核甘酸结合蛋白与 K ACH 连接, 起信号传导功能 Ca + 通道乙酰胆碱通过抑制 camp 合成来抑制电压依从性及时间依从性钙通道, 为副交感神经对心肌收缩力的影响提供了基础 If 通道在窦房结细胞中, 有一种可以通过过度极化激活而对窦房结细胞产生除极化作用的内向电流, 称为 If 电流,If 电流对乙酰胆碱的敏感性要高于 K ACH 交感神经与迷走神经的相互作用不能孤立地理解副交感神经系统的活性, 副交感与交感系统可以表现出相互作用或同时激活 副交感神经的激活或者减弱的生理反应依赖于其与交感神经的节前 节后纤维的综合作用, 二者的作用可以彼此被对方减弱或增强 由于解剖位置极其接近, 所以交感与迷走纤维间有相互作用, 一个重要的节前相互作用就是通过作用区域的毒蕈碱受体产生乙酰胆碱, 抑制肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素 同样, 乙酰胆碱的释放可以被位于副交感神经末梢的节前 α 1 受体的拮抗剂所阻断 神经肽 Y(NPY) 与去甲肾上腺素同处于交感神经末端, 在交感神经被激活时同时释放 NPY 既可以减少神经末梢乙酰胆碱的释放, 也可以减少去甲肾上腺素的释放 在犬的模型中, 经过 3min 连续交感神经刺激的预处理, 再刺激迷走神经, 窦性心动周期与 AV 间期分别减少 52% 和 63%, 迷走神经介导的心房收缩减少 31% 外源性 NPY 的应用与交感刺激后的结果相同 肌纤维膜上受体激活产生的细胞反应, 可以诱导节后交感与迷走纤维的交互作用 离子通道的作用可以产生相反的电位, 使膜去极化或超极化 ( 尤其在窦房结和房室结水平 ) 神经节后相互作用的一个重要机制是通过作用于肾上腺素能和胆碱能受体产生腺苷酸环化酶, 而 camp 对于 β 受体的激活及其随后对钙 钾 钠离子通道的作用是相耦连的 交感神经与副交感神经的相互作用是复杂的, 而且还依赖于一些其他的因素, 如每一种神经同步激活的水平以及作用位点不同而产生的不同影响 在同步激活的过程中, 迷走神经对窦房结频率的发放有明显的优势, 但对房室结 传导束 心室肌的作用不明显, 这与迷走神经分布密度的不同有一定的关系 在一些试验中, 迷走神经在外源交感神经刺激下表现出的作用更明显 在交感神经作用增加的情况下, 迷走抑制的作用也相应增加的情况称为被动加强抑制作用 对心率的调节副交感神经对窦房结除极化作用的影响与对心率的控制相对应 迷走神经对静息心率的作用占优势, 尤其在正常年轻人, 这可以通过应用阿托品和 β 受体阻滞剂阻断自主神经功能测定固有心率 (IHP) 所证实 在大多数正常人群 IHP 超过静息心率, 说明副交感神经抑制作用在心率的控制中占优势 如运动 体位的变化 情感刺激时, 迷走神经功能下降, 心率迅速增快 通过试验可以理解自主神经对心率的控制, 包

4 392 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 括对交感以及副交感神经的直接刺激 迷走神经张力决定着稳定的心率, 而心率的变化依赖迷走刺激的频率, 迷走神经张力作用下的心率变化是时间依从性的, 随着迷走张力下降时间的延长, 其下降的速度减慢 被动加强抑制作用在控制心率方面的作用是积极的, 在交感刺激减弱以及应用外源性肾上腺素激动剂情况下, 迷走张力刺激的反应起着重要作用 迷走神经传出活动有时相性, 与压力感受器引起的血压波动相关 应用定时的迷走神经连续刺激, 发现窦房结除极化的时间与迷走神经脉冲发放的时间紧密相关, 与迷走神经脉冲发放的时间相关的窦房结频率发放的周期, 呈典型的三相表现 在迷走神经冲动发放时的心动周期中, 可以观察到明显延迟或者相对延迟的窦房结除极化的加速 迷走神经连续刺激时间与窦性心动周期密切相关, 使得在心率快于或慢于窦房结本身频率时, 都可以产生窦房结的除极化 在此基础上再进行交感神经刺激, 迷走与交感神经的综合作用进一步增强, 因为, 交感神经刺激本身就影响窦性心动周期, 这样, 连续迷走神经刺激的时间设定也随之改变, 从而使时相反应曲线发生明显变化 窦性心动周期是否改变通常被认为是反映自主神经平衡的最基本表现 然而在犬的模型中增加交感神经的刺激以抵抗维持稳定窦性心动周期所必需的迷走神经刺激, 这时尽管心率稳定, 心房和心室的不应期却缩短, 房室结传导也发生改变, 提示迷走与交感神经的作用并不平衡 许多临床现象 ( 如急性下壁心肌梗死 ) 与此试验相似 所以, 以心率的变化来说明心脏自主神经的平衡这一观点并不完全正确 对房室传导的调节迷走神经对房室结的作用部位在结区, 家兔模型的电生理学 形态学以及组织化学研究 ( 乙酰胆碱酯酶染色 ) 显示, 传导减慢区主要位于房室结的结区, 在这一区域, 迷走神经的刺激将导致传导减慢, 动作电位显示过度极化 幅度的减小以及 Dv/dt 的下降 在房室结的近端 ( 房结区 ) 或远端 ( 结束区 ) 进行迷走神经刺激并记录动作电位可以观察到电活动的相应变化, 而 AH 间期很少甚至没有变化 自主神经对房室结的影响很复杂, 除了有交感相副交感神经相互作用以及受自主神经调节的心率影响外, 还受房室结传导功能的影响 在没有自主神经的影响时, 随着心率增加房室结传导延迟的程度也增加, 而最终房室传导阻滞的发生, 是由房室结 本身的恢复特性决定的 当心率的增加是由反射性的自主神经调整所致时 ( 交感神经激活或副交感神经减弱 ), 同时发生的自主神经对房室结频率依赖性的调整, 房室传导保证了一个较高的心率 反过来, 当副交感神经激活而交感神经减弱时, 由于传导延迟的增加以及伴随着迷走神经占优势所致的心率的减慢, 房室传导可以产生较大变化 由于交感与副交感神经对窦房结及房室结的影响不均衡, 最终的房室结的反应显示出与自主神经的变化相矛盾, 如迷走张力增加可以产生显著的心率减慢, 而对 PR 间期产生适当的或者不产生影响, 甚至矛盾性的缩短 在一些实验研究中, 迷走神经对房室结和窦房结的影响不一致 1 迷走神经能够控制窦房结的频率而对房室结的传导却不显示作用 2 窦房结与房室结一样, 在心动周期中对单纯的迷走神经刺激显示出时间依赖性 迷走神经连续刺激的时间依赖性对房室结的影响受心率及迷走神经张力的影响 在不同情况下, 房室结与窦房结的时间反应曲线有相当大的差别, 适当的定时迷走刺激, 对 AA 间期和 AH 间期产生出许多混乱的影响 在家兔模型中, 合适的迷走神经刺激产生了两种裂隙现象的典型传导模式, 房室结的微电极记录显示阻滞发生于期前发放的脉冲正好落在房室结的结区迷走神经诱导的细胞最大过度极化阶段, 脉冲落在更早或更晚阶段受迷走的影响减少 交感神经刺激对窦性心动周期和时间依赖性传导幅度的影响, 使时间依赖性房室结传导变化更趋复杂, 因此, 房室结对迷走神经刺激的反应依赖于心率 交感神经张力 生理状况和迷走神经传入的时间设置 对心肌电生理性质的调节在试验模型中, 迷走神经及交感神经刺激缩短心房不应期, 但迷走神经和交感神经对心房收缩力的作用是相反的, 迷走神经兴奋减弱心房肌收缩力, 交感神经兴奋使心房肌收缩力增强 迷走神经的刺激还增加心房不应期的离散度, 特别是在有其他对不应期有影响的因素存在时 ( 如甲状腺机能减低, 或者在犬的房颤易感模型中 ), 其不应期离散更加明显 胆碱能神经的非独立性作用仍存在争议, 在体和离体的实验研究表明迷走神经对心室肌的主要作用是抵抗交感神经对心室肌复极的影响 直接对游离的浦肯野纤维应用乙酰胆碱, 除了在极高浓度的情况下外, 对动作电位的性质不产生影响 相比之下, 当动作电位时限被异丙肾上腺素缩短时, 乙酰胆

5 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 393 碱可延长此动作电位, 这一影响可被阿托品阻断 相似的研究结果可以在活体的动物模型及人体中观察到, 迷走神经刺激延长了心内膜及心外膜的不应期 这些影响可以通过应用普萘洛尔或交感神经切除予以减弱或消除 这证实了有效不应期延长是通过抑制交感神经活性起作用的 与此相似, 室颤阈值在急性心肌梗死 ( 此时交感活性增强 ) 以及在直接交感神经刺激的情况下是降低的, 迷走神经相应的刺激提高了室颤阈值, 重新将其调整到正常水平, 而在无交感活性增高时, 迷走神经刺激对室颤阈值无影响 人体的研究报告显示副交感神经对心室肌不应期有直接影响, 在经过 β 受体阻滞剂预处理的患者身上应用阿托品后心室有效不应期缩短, 颈动脉窦以及主动脉张力感受器的刺激能够反射性增加迷走神经的作用, 产生有意义的心室肌有效不应期的延长 在运动或睡眠中 QT 间期的变化, 也说明了迷走神经对心室肌复极的独立性影响 另外, 乙酰胆碱通过减慢舒张期除极的斜率来降低浦肯野纤维的自律性, 具有浓度依赖性 迷走神经刺激或乙酰胆碱的应用可以降低室性逸搏频率, 此作用可以被 β 受体阻滞剂的应用增强, 而被阿托品的应用减弱 2 交感神经对心脏电生理学的影响 2.1 α 肾上腺素能受体对心脏电生理学的影响 心脏中 α 受体与复杂的信号传递机制偶联, 影响许多跨膜离子通道和离子交换 正常条件下,α 1 肾上腺素能受体兴奋介导的电生理效应是自律性降低和不应期延长, 理论上有抗心律失常的作用, 但是在心肌缺血时,α 1 肾上腺素能效应增强, 通过许多机制包括局部儿茶酚胺的蓄积 α 1 受体密度的增加以及受体信号的增强, 连同组织对 α 1 肾上腺素能受体兴奋反应的不均匀, 易导致急性心肌缺血时致命性心律失常的发生 在其他的病理状态下, 没有足够的资料能证明 α 受体兴奋是致心律失常还是抗心律失常作用 心脏的交感神经支配心脏的交感神经支配一部分来自肾上腺释放到循环血中的肾上腺激素, 另一部分来自交感神经末梢释放的去甲肾上腺激素, 二者均接受压力反射的调控 心脏的交感神经较副交感神经支配丰富, 大部分交感神经传出纤维来自脊椎旁的星状神经节或颈中神经节 窦房结和右房的交感神经支配主要来自右侧星状心脏神经, 房室结主要接受左侧胸背侧心交感神经的支配 右侧交感神经主要支配心脏右侧和心室前壁, 左侧 交感神经主要支配心脏左侧和心室后壁区域 尽管心脏神经末梢的分布是有解剖学依据的, 而且具有特定的定位调节功能, 但具体解剖走行和每个心脏神经的功能还不十分清楚 窦房结的交感和副交感神经支配很丰富, 在某些动物中, 每个窦房结细胞至少接受一个神经末梢支配 房室结的自主神经支配也很丰富, 但是神经末梢的分布不均匀, 房室结的后 侧区域比中 前区域神经末梢分布多 ; 心房中只有心耳部神经末梢分布较多 ; 相比之下心室神经末梢的分布较少, 而且主要是交感神经, 心底部多于心尖部, 在左心室中, 交感神经在心外膜下走行, 提供心外膜至心内膜的神经支配 ; 心室内传导系统神经支配稀少, 但是浦肯野纤维对神经刺激的反应性与相邻的心肌类似 在静息状态下, 副交感神经对窦房结的影响大, 静息时的心率远远低于窦房结固有频率或者心脏移植时窦房结去神经时的心率 房室结中两种神经支配基本平衡 心室肌的交感神经主要表现为正性肌力作用, 静息时, 有交感神经支配的心室肌的收缩力比去交感神经时大 20% 交感神经不仅调节心脏的变时性和肌力, 而且调节心脏的电生理特性 心脏 α 肾上腺素能受体的分布肾上腺素和去甲肾上腺素都能同时激活 α 受体和 β 受体 一般情况下, 交感神经的调节功能主要表现为 β 肾上腺素能效应, 心脏内有 β 1 β 2 受体, 以 β 1 受体为主, 特别是在心室肌中,β 1 受体占心肌纤维内 β 受体总数的 75% 以上 人类心脏中 β 受体的分布远远多于 α 受体 心脏与其它有交感神经支配的组织一样, 也有突触前和突触后肾上腺素能受体 突触前 α 受体是 α 2 受体,α 2 受体兴奋后抑制神经末梢释放去甲肾上腺素, 通过反馈机制减少其对突触后 α 受体和 β 受体的刺激 突触后 α 受体主要是 α 1 受体 左室和右室的 α 受体密度基本相同 用放射自显影定量分析猫的左室全层心肌, 发现心肌细胞中 α 1 受体的分布是相邻阻力微血管的 3 到 4 倍, 是大动脉中层平滑肌的 2 倍, 左室心内膜下和心外膜下的 α 1 受体分布没有差别 最近研究证实, 心室肌中没有 α 2 肾上腺素能效应, 但是在浦肯野纤维中有 α 2 受体 α 肾上腺素能受体的药理学和分子生物学 在药理学上 α 肾上腺素能受体根据被激动或拮抗的程度进行分类 ( 表 1) 去甲肾上腺素是非选择性的 α 受体激动剂, 而肾上腺素对 α 2 受体的作用略强于 α 1 受体 α 1 受体和 α 2 受体还进一步分为 3 个亚型, 心脏中存在 α 1a 和 α 1b 两个亚型

6 394 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 心脏中 α 1a 和 α 1b 肾上腺素能受体的药理学特性不甚相同 ( 表 2) 目前还没有发现选择性激动 α 1a 受体亚型的激动剂,α 1 受体亚型是根据几种拮抗剂与受体结合程度来区分的,α 1a 受体与 WB4101 和 5 - 甲基乌拉地尔的结合能力较强, 而 α 1b 受体对乙酰胆碱的反应更敏感 心脏大部分 α 受体是 α 1b 亚 型,α 1a α 1b 数量比为 1 4 在人类的发育过程中心脏中 α 受体的数量不断减少, 成人心脏中 α 受体的数量只有新生儿的一半 研究表明小鼠心肌 α 受体密度可以下调, 受体能够在心肌细胞膜和细胞质之间可逆性循环流动 而人类心肌内是否也存在受体密度下调的现象尚存争论 表 1 α 受体激动剂和拮抗剂的分类 项目 α 1 选择性 非选择性 α 2 选择性 去氧肾上腺素 ( 新福林 ) 肾上腺素 可乐定 甲氧明 去甲肾上腺素 甲基去甲肾上腺素 激动剂 环丙唑啉, 阿米福林 6 氟去甲肾上腺素 哌唑嗪酚妥拉明 ( 苄胺唑琳 ) 育亨宾 WB4101, 吲哚拉明, 磺胺噻唑酚苄明萝芙素, 咪唑克生, 哌氧环烷 拮抗剂 多沙唑嗪,BE2254 曲马唑嗪,UK52046 氯甲基可乐定 双氢麦角碱 表 2 α 1 受体亚型的药理学特点 α 1 受体亚型 α 1a α 1b 亲和力 WB4101,5 甲基乌拉地尔 高 低 苯妥胺 高 低 叠氮哌唑嗪 低 高 氯乙基可乐定 低 高 信号传递蛋白 G 百日咳毒素 不敏感 敏感 效应器 磷脂酶 C 活性增高 Na + /K + 泵活性增高 已经克隆出 3 种 α 1 受体和 3 种 α 2 受体亚型的基因 心肌中没有 α 1c 亚型和 α 2 受体各亚型的表达,α 1a 和 α 1b 亚型都属于 G 蛋白藕联受体, 包括 7 个跨膜主单位, 一个细胞外氨基酸终端具有一个或多个糖化位点, 一个细胞内羧基通过蛋白激酶 A 或 C 与第三胞质环的磷酸基相连, 编码该序列的基因位于一个单独的外显子上 α 受体各亚型的构成 ( 特别是在激动剂的结合位点跨膜主单位 ) 类似 第 7 个跨膜主单位决定了拮抗剂结合位点的特异性, 第三胞质环是最疏松的区域, 是通过磷酸化进行受体调控的位点 根据一系列设想的 α 2 受体和 β 2 受体的结构和表达, 发现第三胞质环和它相邻的 7 个跨膜主单位包含了与 G 蛋白耦联的决定性部位 α 1 受体与 G 蛋白的功能性耦联使其与激动剂有高度的亲和性, 而不影响其与拮抗剂的结合, 当受体和 G 蛋白的复合物功能性分离后, 受体与激动剂的亲和性下降 一般情况下, 只有 15% ~30% 的 α 1 受体处于高度亲和状态, 大多数受体结合位点没有 被耦联 α 1 受体与 G 蛋白的耦联对于与其相关的信号的传递有重要意义, 而且与 α 1 受体耦联的 G 蛋白也不止一个 α 1a 受体与一种百日咳毒素非敏感性的 G 蛋白耦联介导心脏的正性变时作用, 而 α 1b 受体与百日咳毒素敏感性的 G 蛋白耦联可以使浦肯野纤维的自律性降低, 而 α 1b 受体与 G 蛋白耦联的形成受交感神经的影响, 并随着年龄的增长 α 1 受体介导的对自律性的抑制作用逐渐增强 α 1b 受体与 G 蛋白复合物受刺激后会激活一系列反应 研究最多的心脏 α 1 肾上腺素能反应是激活磷酸脂酶 C 产生第二信使 :1,4,5- 三磷酸肌醇 (IP3) 和 1,2- 双环甘油醇 (DAG) IP3 和其代谢产物 1,3,4,5- 四磷酸肌醇 (IP4) 与细胞内储存的钙的释放有关, 但是磷酸肌醇苷心脏功能的调节作用还不十分清楚 DAG 是内源性蛋白激酶 C (PKC) 的激活剂, 心脏内 PKC 调节离子通道和 Na + /H + 交换, 也可能与 α 受体介导的动作电位和细胞内 ph 值的调节有关 在培养的新生大鼠心室

7 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 395 肌细胞中磷酸酯酶 C 可以被 α 1a 受体激活, 而不能被 α 1b 受体激活 ; 而其他组织中的磷酸酯酶 C 则可以被 α 1b 受体激活 在犬的浦肯野纤维中, 氯乙基可乐定敏感受体可能是 α 1b 受体, 它与百日咳毒素敏感性的 G 蛋白耦联后使 Na + /K + 泵的活性增加 α 肾上腺素能系统和 β 肾上腺素能系统存在相互作用 一方面, 通过磷酸二酯酶或腺苷环化酶的作用, 例如刺激大鼠心室肌细胞的 α 1 受体能降低细胞内 camp 的浓度, 这种 α 1 肾上腺素能效应可能是通过 PKC 介导的 camp 磷酸二酯酶的激活实现的 ; 刺激无神经末梢的分离的浦肯野纤维的 α 2 受体能抑制 β 肾上腺素能的电生理效应, 是通过抑制腺苷环化酶的作用实现的 另一方面是突触机制, 浦肯野纤维中突触后 α 2 肾上腺素能刺激可以中和突触后 β 肾上腺素能的电生理效应 ; 突触前 α 2 受体可以介导抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素 α 肾上腺素能刺激的电生理效应 (1)α 肾上腺素能刺激对心脏离子通道和离子交换的调控 α 受体对心肌细胞膜上的离子通道和离子交换的调控作用见表 3 应用膜片钳入技术, 可以在单细胞和单通道的水平研究跨膜离子通道的活性,α 受体激动后主要是 通过调控电压依赖的钾通道, 使心脏动作电位延长, 这时至少有 4 种钾电流发生变化 在大鼠的心室肌细胞中 α 受体激动使一过性外向钾电流 I to 减少 25% ~40%, 而在兔的心房肌细胞中减少 60% ~80% α 受体激动剂可以降低单个通道开放的几率, 因此,Ito 电流减少的程度与 β 受体激动剂的剂量有关 在大鼠的离体心肌中,α 受体激动通过 α 1a 和 α 1b 两个受体亚型对 Ito 起作用, 不能被 β 和 α 2 受体的拮抗剂逆转 α 肾上腺素能效应对 Ito 电流的调控有重要的电生理意义, 在人类心肌动作电位的平台期,Ito 是主要的外向电流, 是影响动作电位形态的决定因素 Ito 电流存在于心外膜上, 而心内膜上没有, 对心脏的空间上的复极顺序起重要作用 Ito 电流通道的活性具有心率依赖性, α 肾上腺素能效应对 Ito 电流的调控也是这样, 对受体的刺激频率越慢, 电流减小的幅度越大 Ito 电流与心脏的某些记忆现象有关, 如期前收缩或者快心率后心电图的非特异性 ST T 改变 另外,Ito 电流的独特性质还表现在 α 肾上腺素能对心肌收缩力的影响, 即交感神经介导的正性肌力作用 表 3 α 1 肾上腺素能效应对膜的离子通道和泵的调节作用 α 1 肾上腺素能效应 离子通道 / 载体 电生理作用 减弱 钾通道 I to APD, 不应期 减弱 I KL APD, 不应期, 静息电位除极 APD, 不应期 减弱 I K APD, 不应期 增强 APD, 不应期 增强 I K,ACH 静息电位超极化 APD, 不应期 减弱 静息电位除极 减弱 钙通道 I Ca,L APD, 房室结传导 增强 I Ca,T 异常自律性, 传导 减弱 超极化激活通道 If 心动过缓, 自律性 增强 Na + /K + 泵 静息电位超级化, 自律性 APD: 动作电位 α 受体对延迟整流钾电流 (IK) 也有调控作用 IK 电流在动作电位的 3 相复极化和缓慢内向电流的终止中起重要作用, 而且电流随着心率的增快而增加, 与动作电位和心率相关的改变一致, 许多抗心律失常药物作用于该电流起到抗心律失常的作用 α 受体对 IK 电流的调控作用具有种属差异, 但是目前还不知道 α 肾上腺素能效应对 IK 电流的调控反应是什么样的 在兔心房和心室肌细胞以及狗的浦肯野纤维 中,α 受体激动会减少内向整流钾电流 (I K1 ), 但在大鼠的心肌中却不是这样, 在人类心肌细胞中的作用也没有确定 I K1 电流的主要作用是稳定舒张期静息膜电位, 使复极化主要局限在动作电位 3 相的终末期 α 受体激动后会引起动作电位时限明显延长和小的舒张期除极化电位, 前者能延长不应期, 后者通过使钠通道失活影响心脏的兴奋性, 这些反应可能是抗心律失常药物抑制某些离子通道的机制 α 1 肾上腺素能刺激能够激活荷兰猪心房肌细胞

8 396 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 的 M 型胆碱能受体激动的钾电流 (I K. ACH ), 这一作用可以被哌唑嗪和 5- 酯氧化酶抑制剂阻断, 说明花生四烯酸的 5- 酯氧化酶代谢产物参与 α 受体对 I K. ACH 通道的激活 在乙酰胆碱作用下的兔心房肌中,α 1 受体的激动能够抑制 I K.ACH 通道 这一 α 肾上腺素作用是通过百日咳毒素非敏感性 G 蛋白介导的, 在信号传递过程中不涉及 PKC I K. ACH 通道存在于起搏细胞和心房肌细胞中, 心室肌细胞中没有, 与 I k1 一样,I K. ACH 也有显著的内向整流作用,α 受体兴奋可以使电流失活, 心房肌细胞和起搏细胞的不应期延长, 静息膜电位产生除极电位 在人类心肌中 α 受体的作用可能与兔类似 α 1 肾上腺素能刺激对 L- 型钙离子通道 (I Ca,L ) 的调控作用存在分歧 很多学者用单个心肌细胞的膜片钳技术证实,α 受体激动对 I Ca,L 不起作用, 最近一项研究表明 α 受体激动可以明显抑制 β 受体兴奋对 I Ca,L 的作用 这些结果说明基础条件下,α 受体兴奋对心脏动作电位的影响很大程度上是通过调节钾通道来实现的, 但是对钙通道的调节也不能完全除外 ( 特别是肾上腺素水平较高时 ) 相反, 在浦肯野纤维中不是 β 肾上腺素能刺激而是 α 肾上腺素能刺激增加了 T- 型钙离子电流 (I Ca,T ) I Ca,T 的作用还不清楚, 可能与冲动的传导和钙离子依赖的自律性异常有关 α 肾上腺素能刺激对电压依赖性钠通道 (I Na ) 的作用研究不多 有研究发现, 在兔心室肌细胞中, 无论是在基础条件下还是在 β 受体兴奋的情况下, 用去氧肾上腺素和去甲肾上腺素激动 α 受体对 I Na 都不起作用 心脏内存在氯离子电流 (I Cl ), 是一种外向整流 时间依赖电流, 可以被 camp 依赖的磷酸化反应激活,I Cl 电流在动作电位的平台期是复极化电流, 在静息电位时是内向背景电流 交感神经对 I Cl 电流的调控作用主要在于 β 受体,β 受体激动剂可以缩短心室肌动作电位时程, 降低静息膜电位 α 受体对 I Cl 的直接作用未见报导 兔心室肌研究资料表明, 虽然 I Cl 电流可以被 PKC 激活, 但 α 受体兴奋对 I Cl 几乎不起作用, 这样的结果说明生理情况下 α 受体兴奋不是总能产生足够的 PKC 来改变 I Cl 电流 在犬的浦肯野纤维中,α 1 受体发生百日咳毒素敏感性 G 蛋白介导的藕联反应后将激活 Na + /K + 泵,Na + /K + 泵激活后,Na + 被转运至细胞内,K + 被转运至细胞外, 其比例是 3 2, 结果产生一个内向电流, 膜处于过度极化状态 因此,α 受体激动降低浦肯野纤维的自律性 α 肾上腺素能刺激对 Na + / Ca + 交换的作用未见报道 在兔窦房结细胞观察到 α 肾上腺素能刺激能够抑制超极化激活电流 (I f ), 这一作用可以解释 α 受体激动后出现心动过缓的现象以及 α 受体的激动能够对抗自主神经张力较高时 β 肾上腺素能的作用 α 肾上腺素能刺激对心脏动作电位的影响, 以及 α 受体兴奋调节离子通道和离子交换的作用与 β 受体不尽相同, 对于 I to I f I Cal 作用二者截然相反, 体内交感兴奋时 α β 受体介导的心电生理效应很复杂,α 受体激动延长动作电位, 减慢心率, 能够对抗 β 肾上腺素能的缩短动作电位 加快心率作用 (2)α 肾上腺素能刺激的心脏电生理效应与 β 受体相比,α 受体对心脏电生理性质影响研究较少 因为, 测定 α 受体兴奋对心脏电生理性质的影响受很多因素的影响 :1 常用的 α 受体激动剂同时还可以作用于其他的受体, 产生相应的电生理反应, 例如去氧肾上腺素也是 β 受体激动剂, 可乐定是部分 H 2 受体激动剂, 甲氧明的膜效应是非特异性的 ; 同样, 一些常用的 α β 受体拮抗剂对动作电位产生的直接调节作用也难以解释 2 离体灌注心肌和超灌注心肌对 α 受体兴奋的反应不同, 例如甲氧明能延长超灌注心室肌的动作电位时限, 而对正常灌注的心肌却不起作用 3 动作电位构成和特殊离子通道的分布情况有很大的种属差异, 不同种属的心脏对 α 受体兴奋的电生理反应不同 去氧肾上腺素增加收缩压和舒张压, 通过压力反射引起明显的窦性心动过缓, 其他电生理变化包括 :P 波和 R 波的幅度降低, 而 P 波和 QRS 波的持续时间 T 波幅度没有明显变化 犬在人工起搏的情况下, 压力反射张力增加, 延长 AH 和 QT 间期, 这种反应可以被普萘洛尔完全阻断, 犬在麻醉情况下, 先用硝普钠维持血压正常, 拮抗压力反射的变化, 再给予苯肾上腺素, 这时心电图的 RR PR QRS QT 间期及一些传导参数如房内传导时间 房室结的文氏周期 AH 和 HV 间期, 以及心房 房室结和心室的有效不应期都没有明显变化 α 受体兴奋通过抑制 I f 电流, 窦房结产生负性变时作用 微电极标测窦房结细胞发现 α 受体兴奋延长动作电位是通过对钾电流的抑制, 而最大舒张期电位 除极化的斜率和超射速度都没有明显改变 最终,α 受体兴奋是减慢窦性心率还是不影响窦性心率还不能确定 α 受体兴奋对房室结细胞作用的研究也很少 心内记录发现, 当去氧肾上腺素的作用被血管扩张

9 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 397 剂拮抗时,AH 间期没有变化, 也就是说房室传导不受 α 受体兴奋的影响, 这与影响房室结传导的 I Ca 电流不受 α 受体兴奋的影响一致 α 受体兴奋对浦肯野纤维系统有影响 用微电极研究离体浦肯野纤维发现 α 受体兴奋延长浦肯野纤维的动作电位时间, 不改变最大舒张期电位 (MDP) 0 相最大超射速度 (V Max ) 动作电位幅度等电生理参数, 与在完整心脏中测定的不应期结果一致 在应用 β 受体阻滞剂的条件下,α 受体兴奋延长浦肯野纤维的相对不应期, 迷走神经兴奋有协同作用, 这种现象在心室肌中没有观察到 除了对动作电位的影响,α 受体兴奋还能够抑制浦肯野纤维的自律性 α 1a 和 α 1b 亚型都参与调控浦肯野纤维的自律性,α 1a 亚型通过 IP3/PKC 介导的耦联机制增加自律性,α 1b 亚型通过激活 Na + /K + 泵, 降低自律性 新生儿时期 α 1b 亚型没有功能, 随年龄的增长功能逐渐增强, 到成人期功能比 α 1a 亚型还强, 希浦氏纤维的自律性主要由 α 1b 亚型调控 α 受体兴奋不能改变浦肯野系统传导, 希氏束电图纪录 HV 间期是正常的 除 α 1 受体外, 学者们还发现浦肯野纤维的突触后膜有的受体, 对浦肯野纤维电生理性质有调节作用 在应用 β 受体阻滞的条件下, 静脉注射去氧肾上 腺素或去甲肾上腺素, 犬浦肯野纤维的相对不应期延长, 哌唑嗪可以阻断去氧肾上腺素的作用, 但是即使剂量很大也不能阻断去甲肾上腺素的作用, 这可能是非特异性的非 α 肾上腺受体介导的反应 大剂量育亨宾对去甲肾上腺素有非特异性的抑制作用, 但对去氧肾上腺素没有影响 α 2 受体参与的电生理效应是通过百日咳毒素敏感性 G 蛋白 ( 可能是 Gi) 偶联的, 因为经百日咳毒素预处理后, 以前无效剂量的哌唑嗪可以完全阻断去甲肾上腺素延长动作电位的作用 α 2 受体兴奋可以抑制由 β 受体兴奋引起的延迟后除极和触发激动, 起抗心律失常作用 α 受体对心房肌和心室肌动作电位的影响存在种属差异 α 受体兴奋时, 兔和荷兰猪的心房 心室以及高体的大鼠心肌细胞动作电位时程均延长, 而 α 受体激动剂却不能改变犬心脏的不应期, 对人的离体心房肌细胞也没有明显的影响 外科手术证实 α 受体激动剂不能降低人心房肌的特殊传导纤维的自律性, 在心脏移植时应用去氧肾上腺素使患者动脉血压增加到 200mmHg 时心室的有效不应期没有变化, 提示 α 受体激动对人心室肌的复极过程影响不大 表 4 总结了 α 受体兴奋对心脏电生理的影响, 基于目前的认识, 主要表现为降低自律性细胞的自律性, 延长心肌和传导系统的不应期 表 4 α 受体兴奋对心肌细胞电生理性质的影响 项目 MDP APD Vmax 自律性 ERP 传导速度 窦房结 房室结 α1 受体兴奋 浦肯野纤维? 心房肌 或 或 心室肌? α2 受体兴奋浦肯野纤维 正常心脏中 α 肾上腺素能刺激对心律失常产生的作用众所周知, 自主神经系统在心律失常的产生过程中起重要作用, 刺激被麻醉动物的交感神经传出纤维能降低室颤阈值, 增加室颤的易感性和冠状动脉阻断时自发性室性心动过速的发生率, 而星状神经节切除后室性心律失常的发生率降低 应用拟交感胺研究发现,α 1 和 β 受体激动剂均有致心律失常的作用, 两种受体同时兴奋增加室性期前收缩的发生, 而且 α 受体拮抗剂能预防由于肾上腺素和去甲肾上腺素诱发的心律失常 这些发现说明 α 肾上腺素能刺激对心律失常的产生有独立的作用, 与 β 受体激动无关 α 肾上腺素能刺激引起心律失常的机制包括自律性异常 折返 触发活动三个方面 α 1 肾上腺素能刺激可以直接影响窦性心动周期或者通过压力反射调节心率 对希氏 - 浦肯野系统的自律性的影响取决于受体的某个亚型激动,α 1 受体激动, 一方面通过抑制起搏细胞的 I f 电流和激活 Na + /K + 泵抑制自律性, 另一方面通过抑制 I kl 和激活 T 型钙电流 (I CaT ) 引起除极从而提高自律性 因此, 基于不同组织中 α 肾上腺亚型的分布不同,α 受体激动时可以表现为自律性增高或降低 无论是人还是其他动物种属,α 受体激动都不能改变心脏冲动的传导, 主要是通过延长不应期对

10 398 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 折返性心律失常产生影响 有效不应期延长, 折返冲动的波长增加, 折返性心动过速就可以减慢或者终止, 特别是折返径路中的兴奋间隙很小时, 形成折返环的条件更难满足 但是不应期的增加也意味着传导阻滞的机会增加, 容易引起折返, 特别是 α 受体激动后引起不应期的空间离散时 例如, 应用 α 2 受体激动剂后心室肌和浦肯野纤维不应期的变化并不一致, 理论上容易形成折返, 导致室性心律失常的发生 然而, 目前临床上还没有证据表明室速的发生是 α 2 受体激动的结果 已经发现去氧肾上腺素对右室室速有治疗作用, 但其终止室速的作用可能与迷走神经兴奋无关, 因为应用阿托品后去氧肾上腺素终止室速的作用减弱, 而增加剂量后仍能够终止室速, 提示受体兴奋后通过交感作用直接或间接表现终止室速反应 临床上应用受体激动剂后, 通过压力反射感受器增加副交感神经张力, 降低交感神经张力, 能够终止房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速, 而应用 β 受体阻滞后这种作用明显减弱 有关 α 受体兴奋与触发活动之间的关系的研究也很多 在分离的浦肯野纤维中 α 受体激动剂能增加由铯诱发的早期后除极,α 受体拮抗剂能抑制早期后除极的发生 在应用 β 受体阻滞后,α 1 受体兴奋可以增加早期后除极和室速的发生,α 受体拮抗剂能抑制早期后除极和室速的发生,α 2 受体拮抗剂却不能 α 1 受体兴奋, 钾电流受抑制, 延长动作电位, 使早期后除极容易发生, 结果提示 α 1 受体拮抗剂对于先天性和获得性长 QT 综合征引起的室速有治疗价值 临床上应用 α 受体拮抗剂对这种综合征引起的室性心律失常的治疗作用有待进一步证实 刺激心脏交感神经的传出纤维能激发用钙剂和地高辛治疗后的动物模型产生延迟后除极 α 1 受体激动剂能增加由于细胞外钙离子浓度过高引起的延迟后除极的发生, 但是不能增加由 Na + /k + 泵抑制引起的延迟后除极的发生 细胞外钙离子浓度过高时,α 1 受体兴奋会增加细胞内钙离子的浓度, 细胞内钙超载 Na + /Ca + 交换增加, 同时 Ca + 激活钙通道引起一过性钙内流, 促进延迟后除极和触发激动的发生 浦肯野纤维 α 2 受体兴奋能抑制 β 受体兴奋促发的延迟后除极和触发激动的致心律失常的作用, β 受体和 α 2 受体同时兴奋引起的延迟后除极比单纯 β 受体兴奋引起延迟后除极的明显要小, 颤动阈值增加, 而且也不能激发单纯 β 受体兴奋时引起的 持续性触发激动 α 2 肾上腺素能反应通过与 G 蛋白耦联抑制腺苷酰环化酶的活性, 拮抗 β 受体兴奋引起的 camp 增加,cAMP 是引起延迟后除极的重要介质, 在缺血再灌注时尤为显著 病理条件下 α 肾上腺素能刺激对心律失常产生的作用尽管在生理条件下 β 受体介导的心脏电生理效应超过 α 受体 动物实验有力地证明了 α 肾上腺素能刺激对临床相关的心律失常的发生起重要作用 理论上, 许多病理生理条件下,α 肾上腺素能效应对心脏是有益的, 如心肌缺血时,α 受体兴奋激活 Na + /K + 泵, 有助于恢复静息膜电位, 维持心脏冲动的传导 ;α 1 受体兴奋能激活 Na + /H + 泵, 有助于对抗缺血时的酸中毒, 维持细胞内 ph 值 α 1 受体介导的动作电位和有效不应期的延长也可以中和缺血引起的动作电位缩短和恢复一些具有保护作用的电生理反应 但是, 也有证据表明 α 1 受体兴奋在心肌缺血时还能够促进致命性心律失常的发生, 这可能与缺血时部分 α 1 肾上腺素能效应表现为使心脏后负荷增加和冠状动脉痉挛加重心肌缺血有关 众所周知, 心肌缺血时交感神经张力的增加与室速室颤的发生密切相关 1 循环血中儿茶酚胺浓度增加, 反射性激活交感神经系统 2 局部去甲肾上腺素的释放, 在缺血后 10min 作用最明显, 随着缺血时间的延长, 儿茶酚胺浓度可以增加到生理状态下休息时的 100~1000 倍 3 心肌缺血和心肌梗死破坏了相应部位的交感神经末梢, 引起一过性去神经超敏状态, 在心脏的去神经区域中观察到浦肯野纤维的突触后 α 肾上腺素能刺激超敏反应, 这可能是心肌缺血时不应期离散使心脏易颤性增加的原因 也有证据表明 α 受体兴奋可以增加在疤痕愈合的梗死区域分布的浦肯野纤维细胞的自律性 缺血前耗竭心肌内储存的儿茶酚胺, 能够减少缺血时室速室颤的发生, 说明神经末梢释放的去甲肾上腺素与恶性室性心律失常的发生有因果关系, 在儿茶酚胺耗竭的心脏中,α 1 受体激动剂能明显增加冠状动脉阻断和再灌注时室性心律失常的发生, α 1 受体拮抗剂能减少室性心律失常的发生, 而 H 2 受体拮抗 β 受体拮抗剂则不能 这些实验中 α 受体激动剂的超敏感性都是在去儿茶酚胺条件下观察到的 有些试验表明在心肌缺血时室性心律失常发生与对 α 肾上腺素能刺激的反应性增加有关, 在生理条件下却没有, 这时 α 1 肾上腺素能刺激的电生理效应与冠状动脉血流和全身的血流动力学参数无关, 当然这些因素加起来也可以增加心肌对氧的需求,

11 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 399 加重缺血 心肌缺血时 α 1 肾上腺素能效应增加至少有两个细胞学机制在起作用 :1 被麻醉的动物心肌缺血后 30min,α 1 肾上腺受体的数量增加 2 倍, 在 Lange dorf 液灌注的猫和大鼠的心肌也有同样的发现, 说明缺血诱导 α 1 受体数目上调, 是缺血引起的心脏内源性反应, 而不是通过交感神经反射引起的外源性肾上腺素能冲动增加 在离体心肌细胞用缺氧模拟缺血观察对 α 1 受体密度的影响, 结果缺氧不仅引起 α 1 受体的数量增加 2 倍, 而且激发 α 1 受体发生反应的去甲肾上腺素剂量降低了 100 倍 缺血时 α 1 受体的数量增加是溶血磷酸甘油酯和长链酰基肉碱的蓄积结果, 这些双嗜性分子能增加膜的流动性, 影响离子通道和受体的功能, 抑制肉碱酰基转移酶的活性, 抑制缺氧介导的长链酰基肉碱的聚集 即使在正常氧张力的情况下, 外源性长链酰基肉碱增加也能引起受体密度的增加 在心肌缺血的早期, 长链酰基肉碱的增加确实具有抗室性心律失常的作用 2 膜除极化能调整 G 蛋白的功能, 在心肌细胞中, α 1 肾上腺能介导的磷酸肌肽水解和 PKC 激活依赖于膜的除极化, 在培养的去神经的心肌细胞中, 通过与百日咳敏感性 G 蛋白的解耦联也能够消除 α 1 肾上腺素能效应对自律性的抑制 在缺血过程中, 膜的去极化对受体 - 信号传递耦联的影响在 α 1 受体介导的心律失常的产生中起重要作用 α 1 受体密度的增加并不一定意味着产生不良的电生理结果, 长期用 β 受体阻滞剂能导致 α 1 受体密度的增加, 但临床资料表明长期用 β 受体阻滞剂对缺血性心脏病有好处, 虽然它增加了 α 1 受体密度, 但是能降低而不是增加猝死的发生 在急性心肌缺血时, 早期 10min 室性心律失常主要是折返机制, 随着缺血时间的延长, 局部心肌的自律性异常和触发活动对于室性心律失常的发生起重要作用 在浦肯野纤维中, 缺氧或模拟缺血可以提高 α 1 受体介导的自律性增加 在浦肯野纤维中,α 1 受体的两个亚型 α 1a 和 α 1b 与不同的信号传导通路耦联, 分别引起自律性的增加和降低 在心肌缺血时,α 1 受体诱导的自律性增加可以被 α 1a 受体拮抗剂选择性地完全抑制, 因此, 可以认为此时 α 1a 介导的信号通路活性增加,α 1a 受体和 α 1b 受体对自律性调整的动态平衡以 α 1a 受体的调节占优势 但是麻醉犬冠状动脉的左前降支被阻断 24h 后, 自发性室速的发生率不受冠脉内注射去氧肾上腺素的影响, 说明 α 肾上腺素能效应对这些心律失常不起作用 延迟后除极和触发活动与心肌缺血和心肌梗死有关, 并可以用模拟缺血条件诱发出来 心肌缺血时, 在犬心肌诱发出的局灶性心律失常可以被延迟后除极抑制剂羟柔红霉素通过抑制钠钙交换所抑制, 离体心肌在缺氧时可以观察到 α 1 受体激动增加延迟后除极和触发活动的作用, 促进心律失常的发生 但是, 在氰化物引起的严重代谢障碍时, 没观察到 α 1 受体介导的触发激动 同样, 将浦肯野纤维置于溶血酯酰胆碱 ( 在缺血时聚集 ) 中能增加 α 1 受体的效应, 使后除极更容易诱发, 通过 IP3 信号传输通路或激活钠钙交换引起细胞内钙超载从而增加 α 1 受体效应, 细胞内钙超载间接引起 Na + /H + 交换的增加, 促进了缺血和再灌注时心律失常的发生 这些发现说明, 特别是在轻度和中度缺血时, 延迟后除极和触发机制对于局灶性和非折返性心律失常的发生起重要作用 α 1 受体激动对于缺血诱导的心律失常的发生起重要作用, 但是还不知道是否同时应用 α 受体阻滞和 β 受体阻滞对预防猝死更有益处 令人感兴趣的是在急性心肌缺血时 α 2 受体阻滞剂育亨宾对心脏是有害的, 这可能是由于局部儿茶酚胺释放增加, 但是 α 2 兴奋引起的突触后电生理效应被抑制也不能除外 另外还有一种情况可以引起 α 1 与 β 肾上腺受体比值增高的是心肌病 据报道原发性扩张型心肌病患者 α 1 肾上腺受体的密度增加, 但是心脏中 α 1 肾上腺素介导的内源性反应明显降低 在叙利亚仓鼠遗传性肥厚型心肌病和慢性压力负荷过重引起的肥厚型心肌病的豚鼠心脏模型中, 可以观察到的 α 1 受体密度增加 从仓鼠心脏中分离出的心室肌细胞对 α 1 刺激的反应性增高, 伴有细胞内钙离子浓度增加 心肌病的仓鼠随着心肌肥厚和心衰的进展, 心电图出现异常 扩张型心肌病和肥厚型心肌病的患者易出现猝死 在这种情况下 α 肾上腺受体对心律失常发生的作用还没有详细研究资料 甲状腺功能低下时也伴有 α 1 肾上腺素能反应的改变 甲状腺功能低下的动物,α 1 肾上腺素能受体或者降低或者没有改变, 而在这些动物中的 α 1b 受体的 mrna 数量却增加 2 倍 甲状腺功能低下动物心脏组织对 α 1 受体兴奋的内源性反应增加 这种甲状腺功能低下相关的 α 1 肾上腺素能受体信号的增加与缺血诱导的室性心律失常危险性降低有关 2.2 β 肾上腺素能受体与心律失常交感神经系统被认为在致命性心律失常的发生中起着重要的作用 来自中枢或外周的肾上腺素的

12 400 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 刺激 外源性的儿茶酚胺以及精神紧张等情况都能激活交感神经系统, 增加正常心脏和缺血心脏的易损性, 发生心律失常的机会增加, 而 β 受体阻滞剂能够阻止交感神经系统激活后的效应, 起到预防心律失常发生的作用 交感神经系统激活后一些折返机制的室上性心动过速更容易诱发, 而迷走神经的激活对于有房室结参与的折返性心动过速 ( 房室折返性心动过速和房室结折返性心动过速 ) 的发生起抑制作用, 甚至能够终止其发作 对于存在病理损害的心房肌, 交感神经系统激活有促进房颤发生的作用 临床上, 与交感神经兴奋有关的心律失常主要发生在有急性心肌缺血或心肌梗死 长 QT 间期综合征病人, 而且多在精神紧张时发生 交感神经系统在恶性心律失常的发生中所起的关键作用, 是通过 β 受体阻滞剂的临床多中心试验证实的 试验表明应用 β 受体阻滞剂能够使心肌梗死患者再梗死和心脏性猝死的发生率降低 20% ~30% 作用机制包括:1 降低心肌耗氧量, 预防心肌缺血 2 抑制中枢和局部释放的儿茶酚胺的作用, 逆转儿茶酚胺对心肌电生理方面的不利影响, 使缺血心肌保持电稳定性, 提高室颤阈值 3 使儿茶酚胺释放的昼夜节律高峰减低, 减少儿茶酚胺对粥样硬化斑块的破坏, 在睡眠和清晨时预防猝死的作用更明显 4 抑制血小板的聚集功能 5 改善心肌舒张功能和局部节段运动的异常 交感副交感相互作用心脏迷走神经张力的增高可以增加缺血心肌的电稳定性, 提高心肌颤动阈值, 减少室颤的发生 在自身心律情况下, 迷走神经激活使心率下降, 心肌在舒张期的灌注时间延长, 心肌耗氧量降低, 缺血局部副产物的释放减少, 从而提高颤动阈值 ; 而在固定心率起搏时, 迷走神经对缺血再灌注诱发的室颤的抑制作用不明显 目前认为迷走神经张力增高使心肌颤动阈值升高主要由于拮抗了交感神经兴奋的不利影响, 其分子及细胞基础是对去甲肾上腺素释放和毒蕈碱受体的激活产生突触前抑制, 儿茶酚胺在其受体位点的反应性下降, 抑制第二信使的传递 在心动过缓和低血压状态时迷走神经的作用减弱, 心肌梗死后局部神经末梢的破坏会影响自主神经的作用 β 受体激活时心律失常的发生机制在正常或缺血的心脏中, 交感神经兴奋性提高增加心肌易损性的机制是复杂的 间接反应包括心脏代谢活动增加 冠状动脉的收缩 ( 尤其是有内皮损伤的血管 ) 前后负荷的改变等, 主要表现为心肌的氧供求平衡被破坏 对心肌电生理性质的直接影响包括冲 动形成或传导的异常, 表现为 P 波形态改变,PR 间期缩短, 房室交界区细胞和浦肯野纤维的自律性增加, 早期后除极增加,QT 间期延长,TQ 段降低, 室颤阈值下降,T 波电交替的程度增加等 儿茶酚胺水平的增加激活了细胞膜上的 β 受体, 通过 Gs 蛋白耦联, 发动由环核甘酸和蛋白激酶调节的连锁反应, 腺苷酸环化酶的活性增强和钙离子内流增加, 使心率加快, 心肌收缩力增加, 心肌的复极离散度增加, 最终结果是室颤阈值下降 颈交感神经节切除降低心脏交感影响会起到抗颤动的作用 在急性冠状动脉闭塞动物模型中切除星状神经节后, 心肌复极的异向性减小,T 波电交替的程度减小, 室颤阈值没有明显降低, 恶性室性心律失常不再发生 临床研究发现, 切除星状神经节后, 长 QT 综合征患者的死亡率降低, 心肌梗死和猝死的发生率下降 β 受体阻滞剂对心肌缺血诱发的心室颤动的预防作用大量研究表明, 大部分 β 受体阻滞剂可以降低心肌梗死后病人的心脏性猝死或再梗死的危险 临床研究中应用氨酚心安, 噻吗洛尔, 普萘洛尔, 美托洛尔等可以使死亡率减少 20% ~30% 以往研究表明氧烯洛尔 (Oxyprenolol) 吲哚洛尔 (Pi nodolol) 和醋丁洛尔 (Acebutolol) 仅能降低 10% 的死亡率, 明显低于其他没有内在拟交感活性的 β 受体阻滞剂, 故认为有内在拟交感活性的 β 受体阻滞剂不适用于心肌梗死后的二级预防 APSI 试验 ( 包括 600 例心肌梗死后患者 ) 中, 醋丁洛尔可以使心肌梗死后病人心血管病事件的死亡率降低 58% APSI 的结果与以往不同, 研究者发现其原因可能是 APSI 试验应用醋丁洛尔的剂量偏小 (200mg, 每日 2 次 ), 以至于药物仅有中等的拟交感活性 β 受体阻滞剂降低心肌梗死后病人的心脏性猝死或再梗死的危险有许多可能的机制, 提高急性心肌缺血过程中的室颤阀值是其中之一, 这一机制中包括其对中枢和外周 β 受体的阻滞作用 (1) 外周 β 受体的作用 β 受体阻滞剂作用于神经 - 心脏效应器这一环节, 减少心律失常发生 β 受体阻滞剂, 如普萘洛尔 (Propranolol) 和美托洛尔 (Metopranlolo) 等, 在冠状动脉阻塞的动物模型中有明显的预防室颤发生和减小 T 波电交替程度的作用, 其中主要是对 β 受体的阻滞作用, 而不是膜稳定性活性作用 非心脏选择性 β 受体阻滞剂, 如普萘洛尔对心脏 β 1 受体阻滞作用起到预防室性心律失常作用, 同时其对冠状动脉 β 2 受体介导的血管平滑肌舒张产生抑制, 结果其血管收缩作用减弱了预防室性心律失常作用 当然, 一些变异性心绞痛

13 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期患者应用普萘洛尔后症状加重, 可能是由于 α 受体介导的冠状动脉血管收缩所至 有学者研究了选择性 β 2 受体激动剂羟甲叔丁肾上腺素 ( 舒喘灵,Salbu tamoi) 和阻滞剂 ICI118,551 对犬的心脏兴奋性 不应期 室颤阈值的影响, 发现即使在相对大的剂量下, 也未能明显改变心肌的电生理性质 目前尚不知道 β 2 受体的亚型对人的心肌电生理学特性是否存在一定的调节作用 (2) 中枢 β 受体阻滞剂的作用 β 受体阻滞剂的抗颤动作用部分与中枢 β 受体阻滞作用有关 Parker 等研究表明, 在猪的脑室内注入 1- 普萘洛尔 ( 而非 d- 普萘洛尔 ) 后, 结扎冠状动脉前降支同时给予行为刺激, 室颤的发生明显较少, 而即使从静脉内注射大量的 1- 普萘洛尔也不能产生抗颤动作用 Parker 认为中枢参与 β 受体阻滞的保护性作用主要在于交感神经系统兴奋性降低和血浆去甲肾上腺素水平下降 Ablad 研究兔冠状动脉阻塞的模型发现, 应用美托洛尔后心率变异性增加, 室颤的发生明显较少, 表明美托洛尔使心脏迷走神经兴奋性反射性增加, 而水溶性的 β 受体阻滞剂氨酚心安 (Atenolol) 却没有这一作用 因此, 脂溶性的 β 受体阻滞剂预防室颤发生的作用不仅仅是减少了交感神经的张力, 还增加了心脏迷走神经的作用 当然, 长期应用非脂溶性 β 受体阻滞剂也可以透过血脑屏障进入脑脊液 但是, 临床上常用的三种在降低死亡率中发挥明显作用的 β 受体阻滞剂 ( 普萘洛尔, 噻吗洛尔, 美托洛尔 ) 均为脂溶性的, 而对于非脂溶性的 β 受体阻滞剂的长期研究尚未展开 随着研究的深入, 建立在脂溶性基础上的各种 β 受体阻滞剂的不同作用将会因为其能够穿透血脑屏障而被重新认识 血小板的凝聚和解聚与再灌注心律失常神经源性的血小板凝聚的波动在再灌注性心律失常的发生中起重要的作用 FoIts 等研究表明, 严重的冠状动脉狭窄在 10~15min 内引起冠状动脉血流的逐渐下降, 然后迅速恢复到初始水平, 这一变化导致 ST 段的抬高和室颤阈值的下降, 通过对血小板激活物水平的监测和冠状动脉血管造影发现, 在这个过程中有血小板凝聚与解聚的直接参与 FoIts 等还发现外源性儿茶酚胺的注入会增加冠状动脉血流波动的频率和大小, 他认为这一结果是 β 受体介导的血小板凝聚增加所造成的 外科切除星状神经节后这一作用消失, 起到减少心肌缺血和再灌注性心律失常发生的作用 β 受体阻滞剂对血小板功能抑制作用的确切机 401 制仍不清楚, 可能是拮抗 ADP 胶原和肾上腺素诱导的血小板聚集作用 利用 β 受体阻滞剂对血小板凝聚 解聚的作用来预防再灌注的效果到底如何还有待于临床进一步研究, 动物试验表明 β 受体阻滞剂并不能阻止在急性再灌注时局部缺血副产物释放对血小板的激活作用, 这也提示我们, 单用 β 受体阻滞剂是不足以抑制血小板的聚集作用的, 需要同时应用阿司匹林等抗血小板药物 众所周知, 溶栓治疗可以明显降低急性心肌梗死病人的恶性室性心律失常的发生率, 而再灌注性心律失常现象被认为有着相对低的临床意义 而实际上对再灌注的致心律失常作用可能低估了 最近在置放冠状动脉血管支架患者中观察到, 冠状动脉阻塞 3min 后的迅速再灌注, 引起显著的 T 波电交替 ( 标志心肌易损性的显著增加 ), 再灌注导致的心肌易损性的波动仅发生于血流再通的几秒钟内, 而持续时间少于 1min, 因此, 在冠状动脉血流短暂阻塞后迅速再通仍然是心律失常性死亡的触发机制 与上面提到急性心肌缺血的冠状动脉血循环变化不同, 急性心肌梗死的溶栓常常是发生于血流阻塞后几个小时, 血流的恢复过程往往需要 90~120min, 再灌注时间的延长, 心肌局部缺血副产物的逐渐释放, 其中包括血小板聚集的增强, 将使冠状动脉血流不会在短时间内恢复, 再灌注的致心律失常和致颤动作用就减小了 行为紧张心律失常用几种特定的行为紧张 (behavioralstres) 模式刺激动物模型, 可以观察到心脏电稳定性与行为状态的关系, 行为紧张模式包括外界的讨厌条件和动物自身的愤怒或恐惧等, 缺血和正常心脏的电稳定性是以出现反复性期外收缩 (RE) 的阈值或发生室颤的频率来定量 犬在连续 3d 的讨厌环境下, 正常心脏的 RE 阈值下降 30% 同样情况下, 在冠状动脉阻塞的模型中, 讨厌环境组比无讨厌环境组室颤的发生率高 3 倍 在急性心肌急性期暴露在讨厌环境下, 不断有室性心动过速发生, 急性期过后, 在讨厌环境下却不再发生室性心律失常 而且, 紧张行为诱发的心电不稳定性可以很大程度上被 β 受体阻滞剂, 如普萘洛尔 妥拉洛尔 (Tolamolol) 和美托洛尔等所降低 犬在愤怒情况下,T 波电交替程度明显增加 ( 心肌电不稳定性增加 ), 结扎冠状动脉 3min 后 T 波电交替的程度比结扎前增加两倍, 这种作用可以被美托洛尔显著降低, 提示了 β 受体阻滞剂在交感兴奋诱发的心肌易损性和 T 波电交替中的作用 Kaplan 等观察到, 在猴子群体发生解体时, 处于统治地位的雄猴表现为

14 402 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 交感神经兴奋性增强, 出现冠状动脉 主动脉内皮的损伤, 这些病理生理改变可以被 β 受体阻滞剂所阻断 因此, 无论是正常心脏还是缺血心脏, 在行为紧张情况下都可能发生室速或室颤, 缺血情况下心肌的电稳定性更差, 发生室速或室颤需要一定的电学基础 观察冠状动脉严重狭窄的人心脏模型发现, 在愤怒中断 2~3min 后, 狭窄血管仍然有明显收缩, 重者冠状动脉血流完全中断, 一直持续到心率和动脉血压恢复正常 这种延迟效应可以通过刺激交感神经诱发, 星状神经节切除或应用 α 受体阻滞剂能够阻止这种延迟性的心肌缺血 心肌缺血时伴有儿茶酚胺水平的升高, 心电图表现为 ST 段显著的抬高,T 波电交替, 以及持续性的心肌复极的异常 这一紧张后的心肌缺血现象与临床的一些反应是十分相近的 在临床上, 冠心病患者在情绪激动和运动中断后几分钟内也会发生类似的现象, 说明在行为紧张后心脏易损性仍然存在, 有发生室性心律失常的可能 行为紧张后的延迟性心肌缺血的机制可能是肾上腺素能效应和血流动力学因素交互作用的结果, 通过直接的星状神经节刺激或者行为紧张激活交感神经系统, 动脉血压升高, 血管内的扩张压抵抗了 α 受体兴奋收缩血管平滑肌的效应, 结果是血管阻力保持不变 在兴奋后期, 动脉压力迅速恢复正常, 冠状动脉血管内扩张压降低, 而儿茶酚胺的消散是缓慢的, 这样有活性的肾上腺素对血管收缩作用与被动性的血管扩张作用的平衡被破坏, 导致冠状动脉内径的减小, 血管阻力增加, 诱发心肌缺血 在心力衰竭和休克状态时冠状动脉供血不足和心肌缺血的发生也有类似的机制, 即显著增高的交感神经张力和血管内扩张压过低两个因素共同参与 临床研究中也观察到行为因素在心肌缺血和心律失常中起着重要的作用 Deanfield 等发现稳定性心绞痛患者在交谈 开车 开会等日常工作中, 反复发生 ST 段下移, 与交感神经张力的波动有关, 心肌缺血的潜在基础就是交感神经张力对冠状动脉血流的影响 通过放射性核素扫描的方法评价局部的心肌灌注和缺血的情况, 他进一步证实了精神压力和无症状心肌缺血之间存在因果关系,16 例稳定性心绞痛患者中的 12 例 (75%) 在做心算测试时表现出局部心肌灌注不良, 而其中只有 6 例表现出 ST 段下移, 这 6 例中有 4 例发作心绞痛 ;6 例有心肌灌注不良患者既没有心绞痛, 也没有心电图变化 这些患者随后又进行运动试验, 出现缺血的心肌与心算时 灌注不良的部位一致 Rozanski 对 39 例冠心病患者和 12 例健康自愿者进行一系列的行为试验, 包括心算 拼图 讲演 阅读和运动考察精神压力与心肌缺血之间的关系, 冠心病组有 23 例在精神压力时出现心肌缺血和室壁运动异常,14 例射血分数的下降大于 5% 23 例精神压力诱发心肌缺血和室壁运动异常的患者中 19 例没有症状, 而运动诱发的心肌缺血多数都有心绞痛发作 而且, 不同认知水平的行为试验诱发的缺血程度不同, 存在个体差异, 例如激情洋溢的讲演比赛, 心算和拼图能诱发更严重室壁运动异常 结果提示精神紧张与心肌缺血直接相关 β 受体阻滞剂可以减少精神紧张时交感神经兴奋诱发无症状心肌缺血持续时间和发生频率, 而且这一作用在无症状心肌缺血发作最频繁的清晨时最为显著 Taggart 等观察证实, 心肌梗死后和心绞痛患者和有冠状血管疾病的患者中, 在日常生活中的一些紧张行为, 如讲演 交通拥挤时驾驶汽车等, 可以诱发出多形室性期前收缩和室性心动过速 ( 室速 ), 应用 β 受体阻滞剂氧烯洛尔后室性期前收缩和室速明显减少 因此, 行为紧张能够直接导致心肌缺血加重和心肌电不稳定性增加, 诱发各种室性心律失常,β 受体阻滞剂对行为紧张诱发的心律失常有预防作用 另外, 精神压力可以增加血小板的聚集作用和外周血血小板的数量, 在短期内可以加速血栓形成, 长期作用加重动脉粥样硬化, 作用机制仍不清楚 已经发现精神压力时血浆中与血小板生成相关的因子增加, 与血浆肾上腺素水平有关, 但这些作用不能单纯用血浆肾上腺素水平增加来解释 在健康志愿者的试验中发现, 在应用普萘洛尔停药后外周血中血小板的更新加快, 说明 β 受体阻滞剂已经抑制了血小板功能, 血小板有 老化 趋势 体外试验表明 β 受体阻滞剂可直接作用于血小板膜, 抑制血小板合成 TXA2, 抑制血小板释放 5- 羟色胺, 干扰血小板内钙离子的移动, 抑制血小板的聚集 但是,β 受体阻滞剂在治疗冠心病患者时对血小板的作用还有待于进一步的研究 睡眠状态时心肌灌注和心律失常在严重的冠状动脉狭窄和变异型心绞痛患者中, 心肌缺血和心律失常事件经常发生在夜间, 大约 8% ~10% 心肌缺血事件发生于睡眠中 夜间心肌缺血事件的发生率高的原因可能与血小板凝聚力增加以及调整冠状动脉张力的各种因素的改变有关 在睡眠的各个时相, 交感神经相副交感神经的张力不是固定不变的, 在睡眠的大部分时间里, 副交

15 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 403 感神经作用占优势 但是, 在快动眼睡眠期 (REM) 存在交感神经张力和心率的周期性增加, 这时心肌的血流灌注明显下降, 电稳定性降低, 这时就可能出现各种室性心律失常 观察犬的慢性冠状动脉狭窄模型, 在 REM 睡眠期冠状动脉血流量可以下降 60%, 伴有心率短暂的增加, 切除双侧星状神经节后冠状动脉血流和心率的改变不再出现 因此, 肾上腺素能神经活性的增加起最重要的作用 临床资料也表明, 冠心病患者夜间心绞痛主要发生于 REM 睡眠期, 伴有心率加快, 甚至在缺血发生之前 8min 交感神经活性就增加 2 倍以上 REM 睡眠期冠状动脉血流量明显降低可以有两种解释 :1 冠状动脉血管平滑肌的 α 1 肾上腺素能受体被激活, 冠状动脉血管收缩 2 心率一过性增加导致舒张期冠状动脉血管灌注时间的减少, 心率的增加量和冠状动脉血流降低呈明显的线性相关 心率变异性的频域分析也发现, 在心肌缺血发生之前, 反映交感活性的成分明显增加, 反映副交感活性的成分减少, 在清晨时尤为明显, 也说明清晨心脏性死亡发生率高与这时交感神经的张力较高有关 3 高级神经中枢与心律失常心脏性猝死是近年来颇受关注的医学问题, 致死性室性心律失常是最主要的原因, 神经病学领域的研究显示社会精神压力 大脑皮层高级中枢和自主神经调节与致命性心律失常的发生有密切关系, 动物试验表明, 精神压力 大脑电刺激和脑卒中模型在正常心脏也可引起心律失常, 提示即使心脏健康者也可能需要进行预防性干预 也出现了针对有发生致命性心律失常危险性患者的新的检测手段和治疗措施 心率的变异程度主要受自主神经系统调控, 应用数学方法对心率变异性分析表明, 某种心跳模式与心脏性猝死相关 在临床上应用 混浊理论 对有致死性室性心律失常的高危患者进行心率变异性分析发现, 心率变异性的结果能够预测患者有无发生致死性心律失常的危险性, 并且已经成为一种常用的无创预测方法, 但其结果的特异性仍不理想 神经心脏病学已成为医学领域的一门新兴的边缘学科, 研究大脑皮层的中枢调节与心律失常发生的关系是其中的主要内容之一, 其研究成果正在受到心脏病学 神经病学和精神病学领域的临床医生和研究学者的重视 传统的心血管病专家认为通过心脏和血管方面的研究就会找到解决这个重要问题的方法 但目前仍然没有更新 更有效的办法 当被问及 导致心脏性猝死的原因是什么? 也没有肯定的答案, 因为 已被证实的危险因素并不总是和致命性心脏事件相关, 而且针对这些危险因素进行的治疗效果不理想, 所以这些危险因素就可能不是直接与致死的潜在机制相关 例如, 高血压被认为是心脏性猝死的独立危险因素之一, 因此无论是心脏事件的幸存者还是有高血压的患者都在抗高血压治疗, 常用药物是 β 受体阻滞剂, 当然 β 受体阻滞剂有降低死亡率的作用, 但对有些病人并不起作用 还有实验室的结果表明,β 受体阻滞剂预防心脏性猝死的作用不仅仅是对心脏中的 β 受体的阻滞效应, 至少有一部分是皮层中枢的效应 心脏性猝死是致命性室性心律失常 ( 其中室颤最多见 ) 的结果 室颤 ( 自发的或试验诱发的 ) 可发生于正常心脏 自发性室颤通常与冠状动脉病变和血流障碍等病理或解剖因素有关, 而且经常以面临某种社会精神压力为诱因, 如失去亲人的巨大悲痛 失业或婚姻变化等 实验表明冠状动脉完全阻塞, 严重社会精神压力, 大脑或心脏神经的电刺激, 电 寒冷 化学或外伤等对心脏的直接刺激, 均可导致室颤的发生 然而, 无论是自发的或试验诱发的室颤都并不总是与已知的各种慢性病理生理状态或急性刺激相关 例如, 最初认为心脏一支冠状动脉的阻塞足以诱发室颤, 但在对猪的在体心脏研究发现, 如果发生在心脏神经被完全切断之后阻塞动脉, 或在已经完全适应周围环境 ( 无外界的精神压力 ) 的动物个体中, 室颤就不会发生 人的尸检结果也表明冠状动脉阻塞并不总会导致室颤, 而且, 室颤可以发生在没有任何冠状动脉疾病或心脏病理改变的健康人 如果冠状动脉功能不全既不是产生室颤的必要条件也不是充分条件, 那么是什么呢? 一些研究认为心脏性猝死与社会精神压力有关, 如失去亲人 失业 婚变 搬迁等 在动物中也观察到类似情况, 如陌生的环境 限制自由活动 皮肤电击等激发大脑皮层认知中枢 ( 如额叶 杏仁核等 ) 的神经活动后, 心脏可以发生室颤, 如果从皮层中枢到脑干自主神经中枢的下行投射纤维出现双侧阻滞, 即使冠状动脉完全阻塞, 室颤也不会发生 对某个人或动物个体来说是压力因素, 对另一个也许并不是, 而且用一种压力试验后, 再次应用时也许不再激发相同的 压力 反应 因为, 高级神经中枢不断将压力刺激对神经体液介质的效应传输到心血管系统, 并有很强的适应性 现有的资料表明血管阻塞或行为激发的神经活动都不是室颤发生的充分和必要条件, 即都不是室颤发生的独立因素, 而

16 404 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期 潜在的生物机制有待于进一步探讨 在不清楚生物学机制情况下, 需要运用科学的方法来确认心脏性猝死的危险因素, 并针对危险因素采用预防性治疗来降低死亡率 由于有非直接因果关系的因素调节猝死发生的生物学机制, 所以, 这些预防性干预方法的结果并不令人鼓舞, 这就促使我们必须更深入地研究猝死发生的生物学机制, 才能发现更有效的治疗方法 3.1 心脏接受大脑皮层的调控早在 30 年代,Cannon 在他的关于中枢和外周神经系统的解剖和生理学对照研究中就提出这样的理论, 在自然界中自然选择的焦点是以 大脑防御系统 为中心, 又称之为完整的大脑 / 自主神经系统, 通过这一系统, 动物个体在发生 攻击和逃逸 (fightorflight) 行为之前, 会发生心脏和血管方面的反应, 支持 攻击 和 逃逸 行为 系统被激活后, 经过一段时间的 降温, 最后返回到所谓内环境 稳态, 一种在行为静止时表现出的状态 Can non 认为这种在密林中常常发生的 物竞天择 的现象, 在人类生活中强烈的环境和生理压力刺激下也会有类似的表现 他甚至认为一句原始部落的 咒语 可以激发显著的自主神经的后遗效应, 以至于为了皈依某一原始的信仰而发生心脏性猝死 他在研究某些原始文化时亲眼见到几例 咒语 导致的死亡 在研究高级动物受到天敌威胁后的反应时, 他断言, 感觉神经传入通道和自主神经传出通道之间在高级皮层中枢内存在一种特殊意义的 和谐, 即外周自主神经系统接受高级皮层中枢的调控 以一系列的动物实验研究为基础,Maclean 也得出了类似的理论, 他将三个独立发展分别参与自主神经对行为调节认知系统统一起来 皮质额叶和杏仁核是两个高级的认知系统, 分别称为 新哺乳动物系统 和 旧哺乳动物系统, 后者又叫 边缘系统 第三个认知系统叫 两栖动物系统, 在两栖动物, 主要是间脑, 没有端脑结构 但在哺乳动物的脑岛的下方有端脑的结构, 有许多感觉神经纤维与间脑相连 后来,Skinner 的研究结果表明, 至少在大脑皮层的额叶,Cannon 的 和谐 理论确实正确 这里不仅有双侧投射纤维与脑干 ( 端脑 间脑 ) 的自主神经中枢相连, 也有双侧投射纤维迸人丘脑, 控制上行至大脑皮层的感觉信息 Skinner 的研究结果也部分支持 Maclean 的理论 研究发现皮质额叶和杏仁核都与心脏性猝死及高血压的维持密切相关 其中任何一个结构的作用被拮抗都会抑制心肌梗死模型中 室颤的发生, 使高血压模型的血压正常化, 这也解释了为什么高血压被认为是心脏性猝死的一个危险因素 Oppenheimer 等发现当皮质损伤累及脑岛皮质或电刺激该部位可能诱发恶性心律失常, 因此, 认为许多中风病人的死因是心律失常 以上得出的结论, 许多都是逻辑推理, 与进化论类似, 缺乏直接相关证据 心脏性猝死常常发生在成年人, 而很少发生在幼儿期, 这也有进化论的意味, 因为幼儿在自然竞争中更有优势 大脑对心脏的调控可能更复杂, 大脑调控心脏是源自一种巨大的自然力量 大脑防御, 如果没有有力的脑心之间的密切连接, 高级神经中枢和自主神经系统都不会发展成现在的状态 3.2 交感和副交感神经张力双重升高与室颤的易感性研究自主神经如何调节心率可能揭示室颤发生的可能机制 一些学者认为只有交感张力升高是有害的, 并且可被迷走神经兴奋性增加所拮抗 心率变异性降低反映副交感神经张力下降, 因为变异性降低的患者血压升高时心率降低不明显 ( 压力反射敏感性下降 ), 变异性频域分析曲线的峰值下降 心率变异性降低时室颤的易感性增加 Skinner 的实验表明, 不仅仅副交感张力降低有危险, 如果交感张力过高, 即使副交感张力不降低也会很危险 他首次研究了双重自主神经张力增高的危害性 在自然状态下就存在这种情况, 如在慢波 (SW) 睡眠时相两种神经张力均增高 研究中观察猪的陈旧性心肌梗死模型发现, 在 SW 睡眠中室性心律失常数量明显比安静清醒状态时多, 而在快动眼睡眠时相室性心律失常的数量也多, 此期两种自主神经张力均下降 当清醒的猪被放在一个陌生的环境之初, 即使在心脏血流动力学没有明显活跃时交感神经的张力也很高, 而此时副交感张力也不降低, 因为需要它来对抗交感张力升高所致心率增快和血压增高 由陌生环境激发的大脑皮层中枢维持交感相副交感张力同时升高, 室颤的危险性增加 同样, 当心脏血流动力学相对活跃时双重张力升高也有害 让结扎冠状动脉的动物跑平板, 使交感张力升高, 通常不发生室颤, 而当平板停止后, 副交感张力开始升高, 这时交感张力仍处在高水平, 室性心律失常很快出现, 常常诱发室颤 早期, 在研究有神经支配的离体心脏时显示, 要诱发室性心律失常需同时刺激交感和副交感神经, 而分别对其中任何一种神经单独进行电刺激均不诱

17 江苏实用心电学杂志 2012 年第 21 卷第 6 期发心律失常 上述研究表明, 在完整的动物中是交感相副交感神经张力的同时增高使心律失常易感性增加, 这时表现为颈动脉窦压力反射完全抑制, 提示是由胆碱能神经反射的障碍而导致危险性增加 其实, 精神压力和大脑皮层局部的电刺激都能够完全抑制压力反射, 而皮层中枢的强烈刺激又使交感相副交感同时保持较高的张力 因此, 伴随颈动脉窦压力反射抑制的交感和副交感双重张力增高才能使发生室颤的危险性增加 如果精神压力和大脑皮层刺激足够强也会诱发室颤, 皮层中枢对自主神经的这种控制模式也可以很危险 3.3 正常心脏心律失常的诱发在猪体上进行实验研究表明 : 在冠状动脉阻塞前, 突然给予较强的皮肤刺激可以诱发单个室性期前收缩出现, 这个心律失常只在心外膜下 7.5mm 的电极可记录到, 而在其他浅层和深层心肌内的电极和体表肢体导联心电图则记录不到 急性冠状动脉阻塞后, 首先出现的室性心律失常是期前收缩 ( 缺血诱发的 ), 全层心肌内的电极均可记录到 梗死后 2d, 这样的心律失常继续发生 ( 梗死诱发的 ), 而且每个室性期前收缩的心搏量都很低, 冠状动脉血流明显减少 在慢波睡眠中, 室性异位心律的频率较快, 一连串 4 或 5 个会引起冠状动脉血流明显减少, 当转换至 REM 睡眠几秒钟后, 室性异位心律的频率减慢, 并仅在位于心肌中层的电极可记录到, 这些局限的 发作不频的室性期前收缩不再导致冠状动脉血流减少 在两种睡眠时相的转换过程中心率保持稳定 心肌梗死模型中介于正常和受累心肌之间区域, 心肌细胞异常除极化的扩布是受中枢神经系统控制的 在慢波睡眠时相, 这种异常除极化能扩布到全层心室肌, 心肌的电不稳定性增加 REM 睡眠开始后, 大脑的神经调节立刻发生复杂的变化, 这些变化对心肌可能是有益的 大脑的神经调节作用可使正常心肌的兴奋性改变, 导致心律失常的发生, 心律失常的发生不是绝对与心动过缓或心动过速相关的, 也不依赖于平均心率 对未经麻醉的猪大脑皮层的额叶进行电刺激的反应, 刺激前应用适量镇静剂避免动物对刺激产生恐惧或疼痛感 额叶刺激可在动物的正常心脏诱发心律失常, 通常发生在刺激终止后数秒钟, 先表现为心动过速或心动过缓, 然后心动过缓或心动过速时 QRS 波形态有变化, 最后演变为室性期前收缩或短暂的室速 刺激终止后的 10~20min, 心律失常不再出现, 心电图恢复正常 在额叶附近的其他区域 405 刺激, 心电图没有异常改变 把从猪静脉抽出的血注射到颅内皮质额叶部位, 模拟蛛网膜下腔出血, 制作脑卒中模型 这种脑卒中模型与电刺激诱发的心电图变化一样 血注入后产生的一过性脑电图 (EEG) 变化, 其产生原因可能是颅压升高, 在颅内压力达到平衡后, 颅内血流恢复正常, 动物重新苏醒, 这时脑电图出现正常信号 整个过程心电图有相应变化, 一开始就能够在全层心肌记录到心电图变化, 主要是心率轻度增快, 几乎同时出现明显的 ST 段下移,T 波幅度增高, 随着 ST 段变化更显著, 可见到室性期前收缩和短阵室速,30min 后心电图和行为改变均恢复正常 脑出血模型与皮层的直接电刺激能产生相同的心电图变化 脑出血模型激活的皮层区域与由电刺激相比不很确定, 因为颅内注射血液的部位可产生较大面积的一过性缺血 (EEG 出现平直段 ), 而电刺激的部位局限, 因此, 二者对大脑皮层的刺激程度可能不具备可比性 然而明确的一点是二者都造成了心肌电不稳定性的增加, 在正常心脏诱发出恶性心律失常 研究大脑和心律失常关系的临床文献, 也经常提及心电图上的一些异常现象, 如 脑型 T 波 脑型室性期前收缩 等, 认为是在神经外科手术中对大脑特定部位进行电刺激诱发的, 或者是特定部位的脑发生出血等损伤后出现的特异性心电图改变 然而动物研究表明, 在大脑的同一位置改变刺激强度或轻微移动刺激电极的位置, 就能够诱发出来不同形式的心电图改变, 所以, 不同的心电图异常与大脑病灶部位可能并不存在特殊的对应关系 可见, 皮层中枢的刺激, 在正常心脏能诱发心律失常, 对存在器质性病变的心脏的心律失常的发生有调控作用 因为皮层中枢刺激诱发的心律失常与心率变化无关, 所以心律失常的发生并不是简单地通过自主神经来调节, 皮层中枢与心律失常的关系非常复杂 皮层电刺激和脑出血模型后的心电图变化, 如 P 波 QRS 波群和 ST-T 等的异常, 与急性冠状动脉阻塞和某些心肌病的心电图改变类似, 与各种心律失常的发生有关 [ 参考文献 ] [1]BrugadaP,BrugadaJ.Rightbundlebranchblock,persis tentstsegmentelevationandsuddencardiacdeath:a distinctclinicaland electrocardiographic syndrome. A multicenterreport[j].jam ColCardiol,1992,20(6):

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