余俊达等肾上腺素能受体的研究进展与临床应用探讨脂肪组织在体内含量较大主要位于皮下是体内一种贮能形式受体结构年 7 $+ " 等首先克隆了编码人的基因并发现人由个氨基酸组成随后研究发现基因是一断裂基因不同于和的无内含子的连续基因即和的和 * 序列相一致而的

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旨荧奚
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1 江西中医学院学报年月第卷第 4 期 & &()*( (+, -(."$ 5$ 6 $64 肾上腺素能受体的研究进展与临床应用探讨余俊达李春王勇韩静潘秋田明曹一鸣王伟北京中医药大学北京江西中医学院南昌摘要用拮抗剂完全阻断和肾上腺素受体功能后人类仍然存在显著地脂解作用从而发现了肾上腺素受体自年以来人们对不同种属的先后克隆成功且研究发现通过负性肌力作用对心功能产生影响其激动剂通过刺激白色脂肪组织的脂解作用和棕色脂肪组织的产热作用起到抗肥胖作用同时通过增加脂肪组织对胰岛素的敏感性和反应性对型糖尿病产生治疗作用研究其机理会对心血管肥胖和型糖尿病的治疗有重大意义结合中医整体观念思考目前临床用药亦会有所启迪关键词肾上腺素能受体机理临床应用中图分类号文献标识码!"#$ %&'$! # () $ &* ' +!!"# $% &'!"# $% %#,!" #$%&'! ($ &' ' ) *% "&!)+*$ ( & "+% *$" $)!"%!%+ " +, *+ * ( $+- + # $*. ",%+,'+ '( * &!"% " ( $()$"%!%+ " +, *+ * ( $+ / "* '( $(!* $" % $)% ) + " +$, " '$" #&$"!"%!. '")"*$ )"*$" $)!+ $, ",! ) *$ *!+%!* '*0 '!,$" ' '!+ ' '!"*$$# '&#&($ &' '$) 1!"% +$, " ' '$)!'! *!" ' + ", " ' "' &$) )!$"'"!"% *!",! +!"$ ' *!" ' -!'," ) *!"*$+ +!(& $ # " % - - *!", "!$" " *" * -. /!%+ "$* ( $+' *!" ' *" *!((*!$" 受体分布首先在大网膜和皮下脂肪组织中发现后来有些报道认为在胃肠道与支气管平滑肌骨骼肌乃至心肌中都有存在研究人类组织中的转录时发现广泛存在于婴幼儿肾周棕色脂肪组织的水平在深部贮存脂肪如肾周和大网膜较高而在皮下脂肪较低其表达在胆囊较高而在结肠很低目前认为主要在棕色脂肪组织和白色脂肪组织 1 表达肌肉肝脏膀胱回肠等部位也存在棕色脂肪组织主要分布于内膜和胸腔腹部的大血管周围血管和交感神经等脂肪细胞内含有的大量的线粒体和解偶联蛋白 "*$( ",(+$ "2 3 能刺激脂肪的氧化磷酸化白色作者简介余俊达北京中医药大学硕士研究方向中西医结合药理学通讯作者王伟北京中医药大学教授博士生导师 4

2 余俊达等肾上腺素能受体的研究进展与临床应用探讨脂肪组织在体内含量较大主要位于皮下是体内一种贮能形式受体结构年 7 $+ " 等首先克隆了编码人的基因并发现人由个氨基酸组成随后研究发现基因是一断裂基因不同于和的无内含子的连续基因即和的和 * 序列相一致而的和 * 序列却不一致人类基因的外显子与内含子之比为 8 大鼠为 8 也属于 9 蛋白偶联的受体家族含有七个由个氨基酸残基构成的疏水跨膜域三个胞内环和三个胞外环以及胞外的端和胞内的端人的序列与和的同源性分别为 : 和 4: 而不同种属间的同源性高达 : : 的七个跨膜域 +!"' #+!" $! " 在三种之间高度保守其中 4 参与配体受体结合位于胞外的氨基端是糖基化的位点而位于胞内的第二环第三环及羧基端则是与 9 蛋白的作用位点胞内第三环和端缺乏蛋白激酶 (+$ ". "!' 3; 和肾上腺素受体激酶!%+ "$* ( $+. "!' ; 的磷酸化位点胞外第二环 &' 和胞外第三环 &' 间形成的二硫键参与配体受体结合胞内端 &'4 是酯酰化位点, 人类的初级结构在心脏的分布功能及药理学作用 4 年 9!+ 等首先发现在纳多洛尔!%$ $ 一种和拮抗剂存在时异丙肾上腺素或去甲肾上腺素作用于人类心室肌组织或特异激动剂等作用于人类心室肌组织时均产生明显的浓度依赖性负性变力作用这一效应可被受体阻滞剂布拉洛尔阻断而不受和受体阻滞剂纳多洛尔的影响 4 另外发现 $ 的受体激动剂即可介导心室的负性肌力作用利用激动剂作用于豚鼠心室肌可导致负性变力和负性变舒张作用 9!+ 等进一步研究表明激动剂的负性变力作用具有种属特异性 $" $ 等通过人衰竭与非衰竭心脏的比较发现前者蛋白有倍升高同时与偶联产生负性肌力作用的 9 蛋白亦升高提示激动直接对心肌收缩力产生影响但也有研究显示激动致正性肌力作用或对心肌收缩力无作用的结论这些结论的不一致可能是由于的种系区别心腔位置不同的分布密度不同心肌收缩力测量采用的方法不同选用的激动剂的种类剂量及心肌组织或细胞不同不同的实验模型如心肌过量表达人特异性的转基因鼠或其他模型则是表达心肌组织内源性以及实验模型的心衰程度不同有无心脏外因素干扰等所致这些同时也提示的信号转导可能有更复杂的途径参与是激素神经递质药物等配体的膜局限性受体其激动剂和拮抗剂也广泛用于临床由于其分子结构不同于其他肾上腺素能受体故其表现出一些独特的药理学特性与传统的阻滞剂相比亲和性高作用效能强失敏性高这可能与其特殊的末端结构有关与内在儿茶酚胺的亲和性较低因此可以长期抵抗的下调当交感神经长期兴奋时和介导的反应减弱时介导的反应得以保留在心脏中可被其他肾上腺素能阻滞剂部分激活提示该受体具有内在拟交感活性受体对心血管和全身组织作用机制存在于心肌和血管中激动剂可降低去甲肾上腺素在心脏组织中的浓度抑制交感神经活性减慢心率解除血管痉挛和引起心衰等作用在正常情况下心脏主要是抵消过度的正性肌力作用调节氧耗阻止钙超载从而防止心脏毒性作用激动剂使血管内皮细胞内活化进而激活了一氧化氮 < 合成酶途径 < 促进血管舒张降低了周围血管抵抗通过增加舒张期储备代偿收缩功能损伤抵消过度的正性肌力作用同时调节氧耗阻止钙超载从而防止心脏毒性作用另一方面心肌 </ 表达增加又可减弱心肌细胞对 ' 刺激的应答反应等从而

3 江西中医学院学报年第卷第 4 期减弱交感神经和儿茶酚胺等血管活性物质的过度激的自身抗体其阳性率和抗体滴度均高于正活阻止 ' 的过分刺激最终引起细胞常人该自身抗体具有激动剂样效应即负 *9 3 水平升高导致血管舒张若去除血管内性变力负性变时作用且负性变时的作用不易脱皮或预先给予 < 合成酶抑制剂则敏心衰患者血清中的抗自身抗体在体内激动剂引起的舒张作用明显下降临床上慢可能发挥类似的负性变力和变时效应从而进一步性心力衰竭 * +$" *!+ )!+ 是临床常见抑制左室的收缩和舒张使心功能进一步恶化的综合征交感神经系统的过度激活是其发生发展 ;< 9= 等人研究亦显示心衰大鼠急性注射的关键因素之一而心肌的肾上腺素能受体的反 # 抗体能有效的改善心脏的血液动力学但只是在应性降低部分是由于选择性的下调早期随即引起更低的心脏 # 受体和更高的 # 受失偶联及具有负性肌力作用的上调体的表达从而导致长期恶化的心肌功能损伤存在于棕色脂肪组织白色可见的自身抗体在心衰的恶化过程中也扮脂肪组织 1 皮下和内脏周围在人体主演一定的角色同时.! +! 等研究后发现受要分布在胸腹部大血管周围主要参与非战栗性产体激动剂产生负性肌力作用时伴有钙离子流明显的热它含有丰富的线粒体线粒体内膜有 2 3 降低提示受体产生的负性肌力作用可能是通过激动剂可提高 2 3 在体内表达刺激棕钙离子流下降实现的色脂肪组织的解偶联达到产热效果此外人总之心衰的演变发展与息息相关心体中 1 更加广泛的存在较丰富是贮存衰早期心脏过度增加刺激 </ 产生 < 脂肪和动员脂肪产生脂肪酸的主要场所激内源性 < 的产生除了可以阻止和动剂能有效地增加白色脂肪组织的脂解作用释放的过分刺激还可增加舒张松弛增加舒张期储备代脂肪酸提高棕色脂肪组织的非颤栗产热作用减少偿收缩功能损伤而途径作为激活和脂垫的储积减轻体重的负反馈调节在交感神经刺激中所起的作受体临床的研究应用用是防止心肌细胞损伤的一种补救途径心衰进在心血管中心力衰竭心衰是多种心血展到晚期时这种代偿机制失衡和管疾病发展的终末阶段其典型特征表现为心肌力密度下调持久增加对心肌产生毒性作用下降心功能的进行性恶化在心衰发生发展过程从而改变儿茶酚胺对心脏正性肌力和负性肌力作用中交感神经系统活性过度增高导致心脏肾上间的平衡引起心肌功能障碍治疗上 $+ $ $ 腺素能受体和由于蛋白激酶和等人发现阻断后可明显改善心衰心肌组织肾上腺素受体激酶的磷酸化而脱敏或由于受体密和心肌细胞的收缩和舒张此外在心度减少而下调从而使和对儿茶酚胺衰时明显增加并促进心肌细胞凋亡阻滞剂可的反应性减弱与心脏和相反改善心脏的生物学特性阻止心肌细胞凋亡减缓心与抑制型 9 蛋白耦联介导负性变力作用衰的进程有研究发现应用阻滞剂可以提高心力衰竭根据研究的机理目前受体阻断药大鼠的 7 及 / 降低 7 提示慢性阻滞能已发展到第三代他们在临床上能够明显改善充血够增加心输出量改善心功能其作用机制可能与性心力衰竭患者的心脏功能逆转左心室重其直接阻滞并下调有关阻滞构降低住院率及病死率并已广泛用于的常, " 有可能成为亚型干预策略的一个新方规治疗第代受体阻断药如卡维地洛有以下向 4 另外当心衰时表达上调倍几种药理作用非选择性地阻滞受体减慢心心脏过度增加刺激 </ 产生 < < 局部率降低心肌氧耗纠正交感神经支配不均造成的心大量和持续产生浓度升高又可通过 < 依赖性或室壁运动异常通过上调心肌的受体恢复 < 非依赖性环一磷酸鸟苷途径增加细胞内环一腺苷酸环化酶系统的信号传导能力改善受磷酸鸟苷降低心肌收缩力伴随与之耦联的 9 体对儿茶酚胺的敏感性抑制肾素血管紧张素也上调所以临床上介导的负性变力醛固酮系统减轻水钠潴留逆转心室重构阻断作用在心衰晚期可能会进一步加重心室收缩功能异受体扩张血管减轻心脏负荷抗氧化及清除常最终促进心衰进行性恶化自由基作用并能抑制平滑肌细胞的增殖和迁移从最近研究发现在心衰患者血清中存在有抗而延缓了心室重构

4 余俊达等肾上腺素能受体的研究进展与临床应用探讨近来有研究表明在扩张型心肌病患者血清中存在的自身抗体尤其是针对细胞外第二环的 0,9 类自身抗体可能以重要的功能性抗体参与的病理生理过程细胞外第一环和第二环的自身抗体的检测可能对临床的诊断和预后判断及指导阻滞剂的应用提供监测手段和的参考依据治疗各种原因引起的心跳骤停心源性或感染性休克和哮喘急性发作但因为其对受体的非选择性由于受体的发现应充分考虑其对受体的激动作用而增加棕色脂肪非战栗性产热和对心脏的影响从而增加机体的温度提高心率和血压最终对临床各疾病的疗效转归痊愈产生影响目前存在的问题及研究方向受体的发利用受体激动剂的作用有效地对肥现确实为心力衰竭肥胖型糖尿病等临床疑难疾胖型糖尿病高血压等探索性应用治疗肾上腺素系统通过对棕色脂肪刺激产热作用和白色脂肪的脂解作用在人类和许多种动物的能量平衡调节中发挥着重要的作用尽管这些作用主要归功于和在系统中的作用也应该被考虑到另外激动剂在人类和动物中都具有抗肥胖作用基因敲除的小鼠有脂肪体积增加的趋势也证明了在肥胖中的作用目前在肥胖的动物模型中使用选择性激动剂具有较好的抗肥胖改善糖耐量的作用此外有报道该药能增加瘦的非糖尿病鼠的白色脂肪组织和棕色脂肪组织的糖利用 4 讨论新近发现的受体由于其分布的广泛性和作用的特异性而被广泛研究在心脏正常情况下受体在儿茶酚胺对心脏作用占主要地位受体处于保护心脏的地位但在心力衰竭时受体下调或失敏而受体及 9 均增加尽管 </ 水平是减低的受体的负性肌力作用增强而受体的正性肌力作用减弱这种失衡加重心肌的损伤在心力衰竭时交感活性增加其对心脏持久作用损伤心肌其中受体的地位更重要以往治疗心衰我们主要针对进行药物干预协同其他药物一起而且确实促进了临床心衰病人的康复而亚型的研究则启发了药物开发和治疗的新思路因此在慢性心衰早期应用阻滞剂可抵消的负性肌力作用当调节途径失衡时非特异性和或抑制剂可能对心衰更有利又由于脂肪组织中的介导脂肪分解和产热效应可利用激动剂治疗肥胖或糖尿病但同时应注意其对心脏的副作用尤其应慎重对待伴有心衰的病人而且肥胖不能被单纯的归结为产热功能低下 4 所以临床上应根据种族生活环境饮食习惯和生活方式体质遗传因素等个人情况不同个体化治疗辨证论治此外临床上使用非选择性受体激动剂如异丙肾上腺素 0/< 来病提供了新的治疗方式和思维有着广阔的应用前景但受体相对于受体来说表达水平如此之低以至于即使一个高度选择的受体激动剂也可能通过受体而起脂解作用更重要的是治疗剂量下也可能引起心脏受体的反应使心率和血压升高田颖等人研究证实受体激动剂激动后不仅介导心脏的负性肌力作用使衰竭的心脏左室功能恶化而且对于正常和心力衰竭大鼠都有减轻体质量的作用可见其效应对人体的叠加是不可忽视的目前临床治疗或已经发现的具有高效应和良好选择性的激动剂对受体都不是特异性和高亲和力的的阻滞剂对其他组织可能就是部分抑制剂所以用药时不要忽视此类药物的整体作用此外它与之间存在着共受体且与的一个异构体在药理学某种程度上存在相似性所以是否产生了竞争性抑制还是个问题也进一步制约着其临床使用的范围与程度所以进一步的分型及据此研发的特异性针对性更高的激动剂和阻断剂是十分必要的临床用药思维模式的中西医结合思考临床上由于机体结构功能状态的差异性我们在对西医西药作用上精确性和靶向性掌握的同时应充分重视中医的整体观念与辩证论治它重视药物服用后对全身产生的作用以及对不同个体作用亦不尽相同通过全身各器官机能的调节和反应来促进疾病的康复而疾病的愈合则决定于全身所有效应的总和如果只重视药物针对机体某一方面的作用而忽略了其他可能产生的效应最终会影响治疗的效果如发现受体产热作用提示在临床上使用非选择性受体激动剂时应充分考虑其产热效应对体温的升高作用激动剂治疗肥胖同时对心脏等其他身体各部位的影响以及由此可能对疾病转归产生的影响以中医的整体观念思考现代用药问题结合最新研究结果全面衡量药物的整体功效为临床合理准确个体化用药法方案提供新的思维方式

5 江西中医学院学报年第卷第 4 期参考文献 $"">'$+" ';! 7% "* $)!)"*$"! %+ " +, *+ * ( $+ "!"? +? " 0"' 4 1'$" /3+$'( * ')$+#!!%+ "$* ( $+!,$" ' ' " +!" $)$# '&!"% %!# '?0"?<# '4 7 $"+ "?!+ $/ +"% $)!"!%+ " +, *+ * ( $+?/*"* 赵晓涛霍勇肾上腺素受体基因多态性与肥胖胰岛素抵抗及高血压? 中华老年多器官疾病杂志刘昭前孙红刘亚利等特异性肾上腺素能受体激动剂研究进展? 中国药理学通报 " ' 3!+!*$ $, *! " 4 4 9!+!+"+9!+( " +!"*$"!!%+ "$ * ( $+ "!"!+? " 0"' ! +! <" '; ",! "$ +$( * ) * $)#!!%+ "$* ( $+'!$" " #!",, "!(,!+??!+% $!'*3!+!*$ 4 $" $/;$#@. +$" <! 2( +,!$" $)!%+ "$* ( $+'!"%! + % *$" +!*+ '($"'$ "$ +$( *! " ' "!" )! ", &$*!+%?+*!$"4 4 +%&% &. 3! + *!!? +*!$"?<$'"%$+(?;!!""3 + ' ' $A " '((+ ' '*!+#!* $ $. % *!+% $% (+ ' $" # %$ '"$ $% )&*!+% $'!$" %! % +$, #!!"% (!#!!%+ "$* ( $+' " $' )! +!"$ % "* )$+#!!"% #!!%+ "$+ * ( $+)"*$"?!"&" /* % # +,' +* 3!+!*$ 4 姜东林姜升阳孙钧铭等肾上腺素能受体的心血管调节与信号转导? 中国微循环 4 孔一慧李为民田颖受体激动剂急性用药对心力衰竭大鼠血流动力学和受体表达的影响? 中华急诊医学杂志 4 $"$+/+ " $+%! 9'! $+"!# $ /!#+ "!9!"@ "!"?$ "' "7"+$+%! $$)"+ *$A %*&**9 3!"% *&** 3 "!%+ "$* ( $+* +$"$ +$( *+ '($"'?$+"! $) $*!+!"%!+!+% $ $,&4!""$" % +,!!+%? +$-" % ($' '"*$"!"% 3 &' $ $, *! /," ) *!"*?3 &' $ $, *!- 9!+ #! '5 $" $/! ",! "$ +$( *!* $" $)*!* $! " '+$$)!%+ "$* ( $+'!"?3 &' $ 3!+!*$ 林继红甘润韬李为民等肾上腺素能受体阻滞剂 / 对心力衰竭大鼠心功能及肾上腺素能受体表达的影响? 中国药房 4 4 李美霞王晓汤嘉宁等心力衰竭患者抗肾上腺素能受体自身抗体的分布及特性? 中华心血管病杂志 ;< 9==9!$", 01"! 7) * '$)!* "B *$" $) $" $%&"! *'!"%!%+ "$+ * ( $+' A (+ ' $" " &$*!+% $)+! '-!+ )!+? "?3!+!*$$A *$ 4 # $+ $ $!',!-! ",?7"%$, "$'#!!%+ "$+ * ( $+!*!$" *$" + #' $) " + *!+!"% *!+% &$*&%&' )"*$" "!+ )!+??3 &' $!+ +*3 &' $ 44 孔一慧李为民田颖受体激动剂对心力衰竭大鼠肾上腺素能受体基因表达及其对细胞凋亡的影响? 中国危重病急救医 4 姚红马秀瑞闫莉等肾上腺素受体自身抗体在扩张型心肌病患者中的检测及临床意义? 现代预防医学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田颖李为民孔一慧等正常及心力衰竭大鼠体质量和心脏功能与受体激动剂? 中国临床康复收稿日期 4 欢迎投稿欢迎订阅

食品与生物技术学报第卷列入我国的植物多酚黄酮抗氧剂防治高血脂和心血管疾病

食品与生物技术学报第卷列入我国的植物多酚黄酮抗氧剂防治高血脂和心血管疾病第卷第期年月食品与生物技术学报植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康尤新中国食品添加剂和配料生产应用工业协会北京主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性其内容包括茶多酚甘草黄酮竹叶黄酮大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分如葡萄提取物杨梅提取物橄榄提取物乌饭树果提取物等介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位多酚黄酮健康食品与