药理学(心功能不全)

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1 治疗慢性心力衰竭 药物进展

2 治疗慢性心力衰竭的药物 概述充血性心力衰竭 (CHF) 为多种心脏疾病的终末阶段, 主要为心脏排出量减少, 症状表现为疲劳 呼吸短促 外周水肿或肺水肿 CHF 的传统治疗手段为改善血流动力学, 如增加心排出量 心脏指数, 降低左心室舒张末压 现代的治疗理念是除改善症状外, 尚应防止并逆转心室肥厚 改善预后并降低病死率

3 治疗慢性心力衰竭的药物 药物发展史 1. 洋地黄期 20 世纪 20 年代, 洋地黄类发展成为 CHF 的主要治疗药物, 到 50 年代, 可称为洋地黄的独占时代, 它们加强心肌收缩力, 但无正性心肌松弛作用, 且其安全范围小, 毒性较大 2. 利尿药期 5 0 年代后期, 由于噻嗪类利尿药的问世 利尿药的使用取代了强心苷独占 CHF 治疗的时代

4 治疗慢性心力衰竭的药物 3. 血管舒张药期 20 世纪 70 年代初期, 创用血管舒张药联合治疗 CHF, 以改变心脏前后负荷控制 CHF, 即所谓的血管舒张药期 4. 新的正性肌力药期 70 年代后期, 多巴胺 磷酸二酯酶 Ⅲ 抑制剂及钙增敏剂等 5.ACE 抑制药期从 1980 年代开始, 在应用 ACE 抑制药治疗 CHF 的过程中, 有血管扩张作用, 还有独特的降低病死率的作用, 其特点是能防止和逆转心肌肥厚

5 治疗慢性心力衰竭的药物 6. 发展 AngⅡ 受体阻断剂外, 尚重视 b 受体阻断药的使用 最近又重新强调螺内酯的作用, 特别是其对心肌肥厚的抑制性影响 7. 随着基因工程及细胞生物学技术的研究进展, 对 CHF 的病因研究逐步深入, 发现其发病与基因和原癌基因的表达异常有关, 因此, 用基因治疗的手段对 CHF 进行病因性治疗是今后该病治疗的新型方法

6 CHF 基本病理生理及治疗药物 分类 一 CHF 时心肌功能与结构变化 ( 一 ) 功能变化 1. 收缩功能障碍 ( 正性肌力药 血管扩张药 ) 2. 舒张功能障碍 (b 受体阻断药 ACE 抑制药等抑制心肌肥厚, 提高心肌顺应性 ) ( 二 ) 结构变化 1. 心肌细胞凋亡 ( 病理因素及活性物质 ) 2. 心肌组织纤维化

7 CHF 基本病理生理及治疗药物 分类 3. 心肌肥厚与重构 ( 导致心力衰竭 ) 心脏重构 (Cardiac remodeling) 90 年代以后, 人们逐渐明确了心脏重构是 CHF 发生发展的基本机制 神经激素 细胞因子系统 (neurohormonal-cytokine system) 的长期 慢性激活促进了心肌的重构, 加重心肌损伤和心功能恶化, 后者又进一步激活神经激素一细胞因子等, 如此形成恶性循环

8 CHF 基本病理生理及治疗药物 分类 心脏重构定义为, 在心脏损伤和 / 或在血液动力学的应激反应时, 由于分子和基因表达的变化, 导致心脏的大小 形状和功能发生变化 从损伤开始发展到收缩和舒张功能障碍, 是一个渐进的过程 显微镜下可以观察到心肌细胞肥大, 间质纤维化和由于组织坏死和 / 或凋亡而发生的心肌细胞减少 宏观可以见到心室体积增大和心室形态的变化

9 CHF 基本病理生理及治疗药物 分类 与心脏重构有关的因素是压力超负荷 ( 室壁张力 ), 交感神经激活 AngⅡ 和醛固酮 药物治疗, 可以选用 ACE 抑制药, b- 受体阻断药和醛固酮拮抗药等, 它们均已被证实可以明显降低 CHF 病人的发病率和死亡率

10 CHF 基本病理生理及治疗药物 分类 二 CHF 时神经 - 内分泌变化 1. 交感神经系统激活 ( 窦弓及心内压力感受器敏感性降低 ) 2. 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAAS) 的激活 (AngⅡ, 血管收缩, 心肌重构 ) 3. 精氨酸加压素 (AVP) 增多与受体结合, 经磷脂酶 C 信号转导通路, 使细胞内 Ca 2+ 增加, 血管收缩

11 CHF 基本病理生理及治疗药物 分类 4. 内皮素 (ET) 增多 (ET 1 收缩血管, 心肌重构肥厚 ) 抗 ET 可逆转心肌与血管重构 5. 肿瘤坏死因子 (TNF-a) 增多 ( 负性肌力, 促进免疫与炎症反应 ) 6. 心房钠尿肽 ( 心钠肽,ANP)( 虽增高, 但不能拮抗激活的 RAAS 的作用, 难以发挥排钠利尿和扩血管作用 7. 内皮细胞松弛因子 (EDRF) 扩血管, 逆转心肌与血管重构 CHF 时,EDRF 减少

12 CHF 基本病理生理及治疗药物 分类 8. 前列环素 PGI 2 扩张血管, 排钠利尿, 改善心泵的功能 三 CHF 时心肌肾上腺素 b 受体信号转导的变化 1. 心肌 b 1 受体密度降低 ( 保护性调节 ) 2. b 1 受体与兴奋性 Gs 蛋白脱偶联 心肌 G 蛋白偶联受体激酶 (GRKs) 活性增加, 形成磷酸化的 b 1 受体, 并与抑制蛋白阻碍素 (arrestin) 结合而与 G 蛋白脱偶联

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14 CHF 基本病理生理及治疗药物 分类 四 治疗 CHF 药物的分类 1. 强心苷类药 : 地高辛 2. 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 : 卡托普利 依那普利 3. 血管紧张素 Ⅱ(AT 1 ) 受体拮抗药 : 氯沙坦 4. 利尿药 : 氢氯噻嗪 呋塞米 5. b 受体阻断药 : 美托洛尔 卡维地洛

15 CHF 基本病理生理及治疗药物 6. 其他类 分类 (1) 钙拮抗药 : 氨氯地平 (2) 非强心苷类正性肌力药 : 氨力农 米力农 (3) 其他血管扩张药 : 硝酸甘油 硝普钠 (4) b 受体激动药 : 多巴酚丁胺 (5) 钙增敏药 : 匹莫苯

16 强心苷类 强心苷类 ( 地高辛 digoxin) ( 一 ) 药理作用 1. 对心脏的作用 (1) 正性肌力作用 (positive inotropic action): a. 特点 b. 作用机制 增加心肌细胞内钙量 与强心苷受体 Na + -K + -ATP 酶相互作用 ( 图 )

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18 强心苷类 治疗量 : 抑制 Na + -K + -ATP 酶活性约 20%, 使胞内 Na + 增加,K + 减少, 通过 Na + -Ca 2+ 交换机制 ( 双向 ), 导致胞内 Na + 浓度下降 Ca 2+ 浓度升高, 使心肌收缩力增加 当抑制 Na + -K + -ATP 酶活性大于 30% 时可出现毒性反应, 而抑制 Na + - K + -ATP 酶活性达到或超过 60%~80% 时, 可产生明显毒性反应

19 强心苷类 (2) 对心率的影响具有负性频率作用 (negative chronotropic action), 主要为继发性迷走神经的作用 (3) 对心肌耗氧量的影响降低心肌耗氧量 ( 室壁肌张力 每分射血时间 心肌收缩力和收缩速度 ) (4) 对心肌电生理特性的影响治疗量 : 增强迷走神经活性, 促 K + 外流,MDP 增大, 使窦房结自律性下降 对普肯野纤维 :

20 强心苷类 由于抑制 Na + -K + -ATP 酶活性, 使细胞失 K +,MDP 上移, 导致自律性升高, 除极速率降低也导致 ERP 缩短 由于迷走神经兴奋, 房室结传导减慢 心房 ERP 缩短 (5) 对心电图的影响 T 波压低或倒置 S-T 段鱼钩状下垂 ( 与 2 相缩短有关 ) P-R 间期延长 ( 抑制房室传导 ) Q-T 间期缩短 ( 心室内 ERP 和 APD 均缩短 ) P-P 间期延长 ( 心率减慢 )

21 强心苷类 2. 对神经 - 激素的作用 CHF 时交感神经活性明显提高, 血浆中 NA 水平显著提高, 可直接产生心脏毒性 故 NA 水平是判定预后的重要指标 地高辛具有间接和直接抑制交感神经活性的作用, 降低循环中 NA 水平 近年研究发现,CHF 发生 发展与神经内分泌失调有重要关系 地高辛可降低血浆肾素活性, 减少血管紧张素 Ⅱ 和醛固酮的分泌, 对心脏有保护作用 地高辛尚可促进心房钠尿肽分泌, 产生利尿作用

22 强心苷类 3. 对肾脏的作用利尿作用 : 间接作用, 直接作用 ( 抑制肾 Na + -K + - ATP 酶活性, 排钠, 通过心房钠尿肽 ) ( 二 ) 临床应用 1.CHF: 对伴有房颤和心室率快的 CHF 疗效最好, 对高血压 先天性心脏病和瓣膜病所致的低排血量 CHF 疗效良好, 对甲亢 贫血 B 1 缺乏所致的能量产生障碍所致的 CHF 疗效差, 对严重的二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎所致的 CHF 无效

23 强心苷类 2. 心房颤动 (400~600 次 / 分 ) 抑制房室结传导, 保护心室 3. 心房扑动 与房颤比较, 冲动较少, 但节律较规则, 易传入心室, 地高辛可缩短心房 ERP, 使房扑转为房颤, 当停用药物后, 可相对延长 ERP, 可使异位节律落入 ERP 而停止折返, 有可能恢复窦性节律

24 强心苷类 ( 三 ) 不良反应 1. 胃肠道反应 : 2. 中枢神经系统 : 3. 心脏毒性反应 : (1) 室性早搏 ( 多见,33%) (2) 房室传导阻滞 (3) 房室结性心动过速 (4) 窦性心动过缓

25 强心苷类 ( 四 ) 中毒救治 1. 停药 2. 快速型心律失常 : 静脉滴注氯化钾或苯妥英钠, 对危及生命的严重中毒, 宜用地高辛抗体 Fab 片段静脉注射, 可迅速中和地高辛 3 缓慢性心律失常 : 阿托品 ( 五 ) 用法 : 小剂量维持给药法, 可减少中毒发生率 剂量为每日 0.25mg(0.125 ~ mg), 6~7 日达稳定 有效的治疗浓度

26 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 (angiotensin converting enzyme inhibitors,acei) 治疗 CHF 是近 10 多年来最重要的进展之一, 大量临床研究表明,ACEI 除具有扩血管作用外, 可缓解 CHF 的症状, 改善预后, 降低病死率, 而且可逆转心肌肥厚 心室重构 (ventricular remodeling) 及抑制心肌的纤维化

27 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 ( 一 )ACEI 抗 CHF 的作用 CHFfi 心肌肥厚和心室重构 ( 心肌细胞肥大 细胞凋亡 成纤维细胞增生 心肌间质纤维化 )fi 心脏泵血功能下降 ACEI 可阻止和逆转心肌肥厚 心肌纤维化及冠状动脉血管壁增厚, 其特点为 :a. 与药物的降压作用无关 b. 具有时间依赖性 ( 半年以上 )

28 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 1. 抑制 Ang Ⅰ 转化酶的活性 ( 图 ) 2. 对血流动力学的影响 (1) 降低外周血管的总阻力 (2) 扩张冠状动脉, 降低室壁肌张力, 改善心功能 (3) 改善肾功能和肾小球滤过率

29 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 ( 二 )ACEI 抗 CHF 的作用机制 1. 阻断 AngⅡ 的生成 AngⅡ: 致肥厚 促进生长和相关原癌基因表达与其 AT 1 受体结合, 经 PLC-IP 3 DAG- PKC 信号转导通路, 增加 Ca 2+ 诱导原癌基因 c-fos c-myc 转录表达, 增加心肌细胞内 DNA RNA 的含量, 增加蛋白合成, 诱发心室重构

30 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 2. 增加缓激肽含量, 促进 NO PGI 2 及血管内皮超极化因子 (EDHF) 的合成 3. 恢复心钠肽含量, 清除自由基 4.ACEI 减弱 AngⅡ 激活的酪氨酸蛋白激酶通路和丝裂原激活的蛋白激酶, 抑制细胞的生长 增生 5. 其他 :ACEI 降低 CA AVP ET 的水平, 恢复 ß 1 受体 增加 Gs 蛋白等

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33 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 ( 三 ) 临床应用 广泛用于 CHF 的治疗, 常与利尿药 地高辛合用 常用药物 : 卡托普利 (captopril) 依那普利 (enalpril) 西拉普利 (cilazapril) 贝那普利 (benazapril) 培哚普利 (perindopril) 雷米普利 (ramipril) 福辛普利 (fosinopril) 等

34 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 ACE 抑制药治疗 CHF 的临床效果和评价 ACE 抑制药已经成为治疗 CHF 的基础药物或称基石, 是标准治疗的主要药物 提高轻 中 重度 CHF 病人的生存率 ACE 抑制药已被欧洲心脏病学会推荐为治疗左室收缩功能不全 ( 无论有否 CHF 症状 ) 的一线药物 1999 年在美国治疗慢性 CHF 的指南中指出, 所有左心功能不全者, 无论是否有症状, 均应使用 ACE 抑制药

35 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 ( 四 ) 不良反应 主要不良反应是高血钾症 低 血压 咳嗽 肾功能不全和水肿 干咳是缓激肽引起的常见副作用, 将近 15% 的病人因此而停用 ACE 抑制药

36 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 ( 五 ) 药物及剂量高剂量的 ACE 抑制药比低剂量效果好, 高剂量 ACE 抑制药可以显著降低住院率和死亡率 以低剂量开始, 逐渐增量至大规模临床实验所使用的最大耐受剂量, 根据国外大规模实验结果, 推荐采用以下剂量 :

37 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 卡托普利 (captopril) 每次 6.25mg, 每日 2 次, 至每次 50mg, 每日 3 次 ; 依那普利 (enalapril) 每次 2.5mg, 每日 2 次, 至每次 10mg, 每日 2 次 ; 赖诺普利 (lisinopril) 每次 2.5mg, 每日 2 次, 至每日 5~20mg

38 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 ( 六 ) 用药注意事项 1. 从小剂量开始增加剂量到靶剂量水平, 见上文 2. 在使用 ACE 抑制药之前避免过量使用利 尿药, 开始治疗前 24 小时应停止使用利尿药 3. 开始治疗时, 每隔 3~5 天, 需监测肾功 能和电解质直到用量稳定, 然后每 3~6 个月检查一次 一旦发生肾功不良应停药

39 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 4. 开始使用 ACE 抑制药时, 应 注意监测血压, 增加剂量后检查 血压 1~2 周 5. 应谨慎或避免与保钾利尿药同 时使用 6. 避免同时使用非甾体抗炎药

40 血管紧张素 Ⅱ 受体 (AT 1 ) 拮 抗药 氯沙坦 (losartan) 缬沙坦 (valsartan) 及伊白沙坦 (irbesartan) 阻断血管紧张素 Ⅱ 与其受体结合, 从而拮抗 Ang Ⅱ 的作用, 与 ACEI 比较 :(1) 对非 ACE 途径产生的 Ang Ⅱ 也有拮抗作用 (2) 不易引起咳嗽和血管神经性水肿

41 血管紧张素 Ⅱ 受体 (AT 1 ) 拮 抗药 目前, 仍然需要大规模的对照实验对 ARBs 作进一步的评价, 首先 AT 1 拮抗药对缓激肽无影响, 而增加缓激肽水平是 ACE 抑制药治疗 CHF 的重要作用机制之一 ; 第二,AngⅡ 形成的非 ACE 依赖途径, 包括最为重要的糜蛋白酶途径, 可能不存在于人类心脏组织 ; 第三, 通常 AT 1 受体在 CHF 时下调, 因此会减弱 AT 1 拮抗药的作用 ; 第四, 由于拮抗了 AT 1 受体, AngⅡ 可能转而主要激动能引起细胞凋亡的 AT 2 受体, 这可能对 CHF 的治疗不利

42 利尿药 药理作用与临床应用 1. 排钠利尿, 降低心脏的前 后负荷 2. 用于 CHF 伴有静脉充血和外周水肿的患者 对严重的 CHF 应静注强效利尿药或与其他药物合用 3. 排钠, 少血管内 Ca 2+ 的含量, 使血管壁的张力下降

43 醛固酮拮抗药 ( 一 ) 作用机制 醛固酮可以引起水 钠潴留, 导致水肿和提高心室充盈压 ; 使 Mg 2+ 和 K + 丢失, 可能诱发心律失常和猝死 ; 减少心肌细胞摄取儿茶酚胺 (CA), 加强 NA 致心律失常和心脏重构的作用 ; 降低压力感受器的敏感性, 减弱副交感神经活性, 增加猝死的危险, 醛固酮也是引起心肌纤维化的关键因素

44 醛固酮拮抗药 ( 二 ) 临床效果及其评价 长期应用 ACE 抑制药不能有效降低循环中醛固酮水平 AngⅡ 受体拮抗药也不能减少循环中醛固酮 应用醛固酮受体阻断药治疗 CHF 是必要和正确的 螺内酯对于生存率 住院率和 CHF 恶化有明显的改善作用, 使死亡率和入院率降低了 30%, 因而提前终止了对螺内酯的研究

45 醛固酮拮抗药 其中 eplerenone, 一种选择性更强的醛固酮受体拮抗药, 它没有螺内酯的激素样副作用, 但可以拮抗心肌纤维化和神经内分泌的恶化

46 醛固酮拮抗药 ( 三 ) 醛固酮拮抗药的临床应用 1. 建议无论何种原因引起的心室收缩功能不良导致的 CHF, 在用了 ACE 抑制药 b 受体阻断剂和利尿药后仍有严重症状者, 都应给予螺内酯 2. 有人认为, 用 ACE 抑制药 + 醛固酮受体拮抗药 ( 螺内酯 ), 可以完全抑制 CHF 病人的神经内分泌变化 阻止心室重构 3. 认为 ACE 抑制药 + 螺内酯 +b 受体阻断剂, 应是目前常规治疗 CHF 的措施, 地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用

47 b 受体阻断药 大量的对照研究已明确证实, 长期阻断 b- 受体可以给大多数的 CHF 的病人带来益处 美国卡维地洛研究项目 CIBISⅡ 和短期的 MERIT 研究指出,b- 肾上腺素能受体阻断药 ( 如美托洛尔和比索洛尔 ) 非选择性的 b- 体阻断药和具有抗氧化作用的卡维地洛均能改善轻 中度 甚至重度 CHF 病人的死亡率

48 b 受体阻断药 美托洛尔 (metoprolol) 和卡维地洛 (carvedilol) ( 一 ) 药理作用与机制 1. 拮抗交感神经和 CA 对心肌的毒性作用 2. 抑制 RAAS, 逆转心肌肥厚 心室重构和心肌纤维化 3. 上调心肌 b 受体, 恢复 b 受体 -AC 系统的信号转导能力, 改善 b 受体对 CA 的敏感性 4. 卡维地洛 : 阻断 a 受体, 抗生长 抗氧化作用

49 b 受体阻断药 ( 二 ) 临床应用可用于心功能比较稳定的 Ⅱ~ Ⅲ 级 CHF 患者, 尤其适用于伴扩张型心肌病患者 b 受体阻断药应从小剂量开始使用, 并在严格观察下逐步增加剂量 用药初期可能引起病情加重, 随着时间延长, 心功能可明显改善, 平均奏效时间为三个月 常与其他药物合用 ( 利尿药 ACEI) 尚有不同看法

50 b 受体阻断药 ( 三 ) 应用及药物剂量 1. b 阻断药适用于各种原因导致的 CHF, 但疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的 CHF 2. 应该在患者病情稳定时使用该类药 CHF 时应用 b 阻断药的目的是预防和逆转心室的重构 阻止 CHF 的恶化包括降低死亡率, 它不会立刻缓解症状 3. 应该从小剂量开始逐渐增加剂量,

51 b 受体阻断药 美托洛尔 (metoprolol): 由于不阻断 b 2 受体, 不导致血管阻力增加 初始剂量为每日 5mg,2~3 个月达到目标剂量为每日 100~150mg 卡维地洛 (carvedilol): 具有较好的耐受性 目前 FDA 批准用于 CHF 的 b 阻断药只有卡维地洛

52 b 受体阻断药 ( 四 ) 禁忌证严重的左室功能衰竭 重度房室传导阻滞 低血压 及支气管哮喘者慎用或禁用

53 钙拮抗药 主要用长效的钙拮抗药氨氯地平 (amlodipine) 作用缓慢而持久, 其降低高血压病人左室肥厚的作用与 ACEI 相似, 尚有一定的抗动脉粥样硬化 抗 TNF-a 及 IL 等作用

54 非强心苷类正性肌力药 米力农 (milrinone) 及维司力农 (vesnarinone) 为选择性抑制 PDEⅢ 活性, 升高 camp 含量, 从而增加心肌收缩力和扩张血管 其中维司力农可促进 Na + 内流, 抑制 K + 外流, 延长 APD, 促进 Ca 2+ 内流 米力农用于严重 CHF 者短时静脉给药的首选正性肌力药 该类药物的临床意义尚有待于进一步评价

55 非强心苷类正性肌力药 临床疗效及其评价 在 CHF 时,cAMP 依赖的正性肌力药的作用一般难以体现 b 1 受体的密度降低 在 CHF 时,cAMP 特异的 PDE 亚型减少了 30%~50% 这些药物在 CHF 的治疗中的应用受到限制

56 其他治疗 CHF 的血管扩张药 1. 硝酸酯类 肼屈嗪 硝普钠 哌唑嗪 2. 钙增敏剂 : 匹莫苯 (pimobendam)(1) 增加肌钙蛋白 C 对钙的敏感性 (2) 改变钙结合信息传递机制 (3) 促进肌动蛋白 - 肌球蛋白的反应 其临床疗效尚有待于进一步的观察 3. b 受体激动药

57 正在开发和评价中的药物 一 内皮素拮抗药 (endothelin antagonists) bosentan tezosentan sitaxsentan

58 正在开发和评价中的药物 二 中性内肽酶抑制剂中性内肽酶抑制剂 (neutral endopeptidase inhibitor, NEP inhibitor) 是存在于内皮细胞表面的一个含锌肽酶, 是多种利钠肽的降解酶 NEP 抑制药可以抑制 NEP, 减少利钠肽的迅速降解, 提高 ANP 水平, 扩张血管 利尿 利钠

59 正在开发和评价中的药物 三 人重组 B- 型利钠肽 : 模拟内源 性脑钠肽的作用 四 代谢治疗 五 TNFa 拮抗药 六 生长激素和生长激素释放肽

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