20 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 指因左心室收缩和 ( 或 ) 舒张功能障碍而发生的心力衰竭, 临床上较为常见, 以肺循环淤血为特征, 表现为不同程度的呼吸困难和疲乏 右心衰竭是指任何原因引起的右心室收缩和 ( 或 ) 舒张功能障碍, 表现为

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1 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 中国循证指南共识 19 DOI : /YXQY 心力衰竭合理用药指南 国家卫生计生委合理用药专家委员会, 中国药师协会 1 心力衰竭的定义 分类 分期及流行病学 1.1 定义心力衰竭是各种原因造成心脏结构和功能的异常改变, 使心室收缩射血和 ( 或 ) 舒张功能发生障碍, 从而引起的一组复杂临床综合征, 主要表现为运动耐量下降 ( 呼吸困难 疲乏 ) 和液体潴留 ( 肺淤血 体循环淤血及外周水肿 ) 心力衰竭患者存在较宽的左心室功能异常谱, 从左心室大小和左心室射血分数 (left ventricular ejection fractions,lvef) 正常至重度心室扩张和 ( 或 )LVEF 显著降低 心力衰竭的病理生理机制主要是血流动力学障碍和神经内分泌系统的异常激活 血流动力学障碍表现为心输出量降低和肺循环或体循环淤血, 其严重程度常与心力衰竭的症状体征相一致 神经内分泌系统 [ 主要是交感神经系统和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (renin-angiotensin-aldost erone system,raas)] 的异常激活, 参与和促进心肌重构, 是心力衰竭不断进展恶化的基础 因为部分患者有容量负荷增多的症状或体征, 故用 心力衰竭 优于既往常用的 充血性心力衰竭 心力衰竭不是 心肌病 或 左心室功能不全 的同义词, 后两个术语仅描述了发生心力衰竭的结构或功能原因之一 1.2 分类可根据病理生理和临床特点对心力衰竭进行分类, 以利于临床诊断和治疗 射血分数降低性心力衰竭 (heart failure with reduced ejection fractions,hf-ref) 和射血分数保留性心力衰竭 (heart failure with preserved ejection fractions,hf-pef) LVEF 与治疗和预后密切相关, 依据 LVEF, 心力衰竭可分为 HF-REF 和 HF- PEF( 表 1) 流行病学研究已表明 : 心力衰竭患者中约 50% 为 HF-PEF(LVEF > 40% ~ 50%, 不同研究中 LVEF 的界限规定有差异 ) 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014 中 HF-PEF 诊断标准规定的 LVEF 45% 表 1 HF-REF 和 HF-PEF 的定义 分类 LVEF 描述 (%) HF-REF 40 收缩性心力衰竭 随机临床试验主要纳入 HF- REF 患者, 有效的治疗已得到证实 HF-PEF 50 舒张性心力衰竭 HF-PEF 的诊断具有挑战性, 因为需要排除患者的症状是由非心脏疾病引起的, 有效的治疗尚未明确 HF-PEF 临界组 HF-PEF 已改善组 41 ~ 49 此亚组的临床特征 治疗方式和预后似乎与 HF-PEF 相似 > 40 此亚组既往曾有 HF-REF, 但其临床特征与 HF-PEF 或 HF-REF 患者不同, 需进一步研究 注 :HF-REF : 射血分数降低性心力衰竭 ;HF-PEF : 射血分数保留性心力衰竭 ;LVEF : 左心室射血分数 慢性心力衰竭和急性心力衰竭根据心力衰竭发生的时间 速度 严重程度分为慢性心力衰竭和急性心力衰竭 慢性心力衰竭是指在原有慢性心脏病基础上逐渐出现心力衰竭症状 体征, 是缓慢的进展过程, 一般均有代偿性心脏扩大或肥厚及其他心脏代偿机制参与 急性心力衰竭系因急性的严重心肌损害或突然加重的心脏负荷使心功能正常或处于代偿期的心脏在短时间内发生衰竭或使慢性心力衰竭急剧恶化, 心力衰竭症状和体征迅速发生或恶化, 以急性左心衰竭最常见 急性心力衰竭包括新发心力衰竭和慢性心力衰竭急性失代偿 急性和慢性心力衰竭是相对的, 在一定条件下可以相互转化 左心衰竭 右心衰竭和全心衰竭左心衰竭 通讯作者 : 杨杰孚 yangjiefu2011@126.com 张健 fwzhangjian62@126.com 霍勇 huoyong@263.net.cn

2 20 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 指因左心室收缩和 ( 或 ) 舒张功能障碍而发生的心力衰竭, 临床上较为常见, 以肺循环淤血为特征, 表现为不同程度的呼吸困难和疲乏 右心衰竭是指任何原因引起的右心室收缩和 ( 或 ) 舒张功能障碍, 表现为体循环淤血及外周水肿 全心衰竭指同时具有左心衰竭和右心衰竭的临床表现 心力衰竭是一种复杂的临床综合征, 不是单一疾病, 治疗中应考虑患者的血流动力学和病理生理特点, 区分 HF-REF 和 HF-PEF 急性心力衰竭和慢性心力衰竭, 从而给予恰当的治疗 1.3 分期心力衰竭是慢性 自发进展性疾病, 很难根治, 但可以预防 美国心脏病学会 (American College of Cardiology,ACC)/ 美国心脏协会 (American Heart Association,AHA) 根据心力衰竭发生 发展过程, 从心力衰竭的高危因素进展为结构性心脏病, 出现心力衰竭症状, 直至难治性终末期心力衰竭, 分为 A B C D 四个阶段 ( 表 2) 在心力衰竭的发生 发展中应 重在预防, 包括 :1 预防从阶段 A 进展至阶段 B, 即防止发生结构性心脏病 ;2 预防从阶段 B 进展至阶段 C, 即预防出现心力衰竭的症状和体征, 这对于已有心脏病的患者尤为重要 表 2 心力衰竭发生发展各阶段 阶段 定义 患病人群 患者为心力衰竭的高发 危险人群, 尚无心脏的 结构或功能异常, 也无 A( 前心力衰竭阶段 ) 心力衰竭的症状和 ( 或 ) 体征 B( 前临床心患者从无心力衰竭的症力衰竭阶段 ) 状和 ( 或 ) 体征, 但已发展为结构性心脏病 C( 临床心力衰竭阶段 ) D( 难治性终末期心力衰竭阶段 ) 患者已有基础的结构性心脏病, 既往或目前有心力衰竭的症状和 ( 或 ) 体征患者有进行性结构性心脏病, 虽经积极的内科 高血压 冠心病 糖尿病患者 ; 肥胖 代谢综合征患者 ; 有应用心脏 毒性药物的病史 酗酒史 风湿热史或心肌病家族史者等左心室肥厚 无症状心脏瓣膜病 既往有心肌梗死病史者等 有结构性心脏病伴气短 乏力 运动耐量下降者等 因心力衰竭需反复住院, 且不能安全出院者 ; 须 治疗, 休息时仍有症状, 长期在家静脉用药者 ; 且需要特殊干预等待心脏移植者 ; 应用心脏机械辅助装置者 1.4 流行病学心力衰竭是各种心脏病的严重状态, 其发病率高 死亡率高, 并造成沉重经济负担, 成为 21 世纪最重要的心血管疾病之一 发达国家资料显示 : 人群中心力衰竭患病率为 1.5% ~ 2.0%, 在 70 岁及以上人群中患病率 10% 根据中国 2003 年对 人随机抽样调查显示, 中国心力衰竭患病率为 0.9%, 其中男性为 0.7%, 女性为 1.0%, 并随年龄增加而升高 例心力衰竭住院患者回顾性调查发现 : 各年龄段心力衰竭病死率均高于同期其他心血管疾病, 其主要死亡原因依次为左心衰竭 (59%) 心律失常(13%) 和猝死 (13%) 近年来, 随着治疗水平的提高, 心力衰竭患者生存率有所改善, 然而患者短期与长期的病死率仍非常高, 心力衰竭诊断后 5 年内死亡率约为 50%, 并具有较高的再住院率,1 个月内再住院率为 25% 2 心力衰竭的病因及病理生理机制心力衰竭大多是由于左心室心肌功能受损所致, 也可因心包 心内膜 心瓣膜 大血管病变以及高血压 代谢异常所致 表 3 列出慢性心力衰竭的病因, 表 4 列出急性心力衰竭的病因及诱因 在西方国家, 冠心病是最常见的心力衰竭原因, 其次是高血压, 高血压常与冠心病同时存在, 约占所有心力衰竭患者的 3/4 中国对 例心力衰竭住院患者的回顾性调查发现 : 心力衰竭的病因主要为冠心病 风湿性心脏瓣膜病 高血压 1980 ~ 2000 年冠心病在心力衰竭患者中所占比例由 36.8% 增至 45.6%, 高血压由 8.0% 增至 12.9%, 风湿性心脏病由 34.4% 减至 18.6% 随着高龄老年患者的增加, 老年退行性瓣膜病在老年心力衰竭病因中的比例增加 心力衰竭的危险因素主要包括高血压 糖尿病 代谢综合征 动脉粥样硬化, 及时有效治疗上述危险因素可以减少心力衰竭的发生 心室重构是心力衰竭发生发展的基本机制, 其过程受机械因素 遗传因素 神经体液因素 炎性反应 氧化应激等机制的调控 当各种原因导致心脏损伤 心肌收缩力下降和 ( 或 ) 心脏负荷增加时, 机体内各种代偿机制被激活, 如交感神经系统 肾素 - 血管紧张素系统以及各种细胞因子的参与, 使心脏前负荷增加和心肌收缩力增强 这些机制在最初可使心功能在一定时间内维持在相对正常的水平, 患者无症状 然而, 代偿机制也伴有负性效应, 随着时间的推移, 代偿机制的持续存在将导致心肌进一步损伤和左心室重构, 心功能将不断恶化进展,

3 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 中国循证指南共识 21 表 3 慢性心力衰竭的病因冠状动脉疾病 : 心肌梗死 * * 心肌缺血慢性压力超负荷 : 高血压 * * 阻塞性瓣膜病慢性容量超负荷 : 反流性瓣膜病 心内 ( 左至右 ) 分流 心外分流心肌病 : 扩张型 肥厚型 限制型 致心律失常右心室心肌病和未分类的心肌病家族性或遗传性疾病心脏毒性药物 : 蒽环类抗肿瘤药 酗酒 可卡因心肌浸润性病变 * : 淀粉样变性 结节病代谢内分泌性和营养性疾病 * : 糖尿病 甲状腺功能亢进病毒或其他感染原发性血色病或长期红细胞输注导致铁过载可引起心肌病围生期心肌病应激性心肌病特发性心律失常 : 心动过速 心动过缓 传导系统病变心包疾病 : 限制性心包炎 心包积液高心输出量状态 : 动静脉瘘 慢性贫血 甲状腺功能亢进容量负荷过重 : 肾衰竭注 : * 表示也可能导致射血分数保留性心力衰竭 表 4 急性心力衰竭的诱因和病因 导致心功能迅速恶化的常见原因 导致心功能逐渐恶化的原因 快速性心律失常 感染 ( 包括感染性心内膜炎 ) 严重的心动过缓 / 传导阻滞 慢性阻塞性肺疾病急性发作 / 支 气管哮喘 ACS 贫血或出血 ACS 的机械并发症 肾功能不全 急性肺栓塞 饮食 / 药物治疗的依从性差, 自 行停药 高血压危象 医源性 : 非甾体消炎药或皮质激素 心包压塞 心动过缓和传导阻滞 主动脉夹层 未控制的高血压 手术和围术期 甲状腺功能减退或亢进 围生期心肌病 酒精和药物滥用 注 :ACS : 急性冠状动脉综合征 最终导致心功能失代偿, 出现心力衰竭的症状和体征 神经体液因素在心力衰竭发生 发展及转归中具有重要作用, 如图 1 所示 3 心力衰竭的诊断与评估心力衰竭的现代治疗能有效改善患者的症状和预后, 正确有效使用这些治疗方法的前提是对心力衰竭患者进行全面准确的诊断和临床评估 心力衰竭患者诊断和临床评估的目的 :1 确定是否存在心力衰竭, 诊断依据是存在心力衰竭的症状及体征, 并有心脏收缩或舒张功能障碍的客观证据 ;2 确定心力衰竭的病因 ( 基础心脏病 ) 和诱因 ;3 评估病情的严重程度及预后 ;4 是否存在并发症 ( 影响患者的临床表现 病程 对治疗的反应及预后 ) 心力衰竭的诊断和临床评估依赖于病史 体格检查 实验室检查 心脏影像学检查和功能检查, 完整准 血压 心肌做功 后负荷 血管收缩 心肌细胞丢失心肌间质纤维化 心室重塑 心力衰竭心输出量降低 神经体液激活交感神经系统 ; 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 ; 血管加压素系统 ; 内皮素系统 血压 心肌做功 容量负荷 水钠潴留 图 1 神经体液因素在心力衰竭进展中的作用 确的病史采集和全面仔细的体格检查是临床评估的基础 3.1 临床表现心力衰竭的临床表现主要包括运动耐量降低 ( 呼吸困难 疲乏 ) 水肿等, 最常见和最早的表现为劳力性呼吸困难, 病情加重可出现夜间阵发性呼吸困难 端坐呼吸 心力衰竭患者也可因其他心源性或非心源性疾病就诊, 也有部分患者症状隐匿 询问病史时应注意 : 大多数心力衰竭患者除心力衰竭表现外还存在引起心力衰竭的基础疾病 各种并发症 [ 如糖尿病 心律失常 慢性肾脏病 贫血 慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease,copd) 心理和精神障碍等 ] 以及其他心血管危险因素等 ( 高脂血症 肥胖 高尿酸血症 高龄 ) 注意有无累及心脏的全身性疾病 ( 如淀粉样变 结节病 遗传性神经肌肉疾病等 ) 近期病毒感染或人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,hiv) 感染史 心力衰竭或心脏性猝死家族史 心脏毒性药物使用史 吸毒史 可能间接影响心脏的非心脏疾病 ( 如贫血 甲状腺功能亢进 动静脉瘘等 ) 查体除基础心脏病的体征外, 可有心动过速 心律失常 心脏扩大 第 3 心音 低血压 颈静脉充盈或怒张 肝 - 颈静脉回流征 肺部啰音 胸腔积液 肝大 腹水 水肿 颈静脉压的测量可反映患者的容量状态, 其测量方法很重要, 要求上身呈 30 ~ 45, 颈静脉与胸骨角的垂直距离为颈静脉压, 加 5 cmh 2 O 为右房压 查体时需注意评估患者的生命体征 容量状态 体重 颈静脉压 水

4 22 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 肿及严重程度 呼吸困难及严重程度 3.2 实验室检查和辅助检查 心力衰竭的常规检查 (1) 心电图 : 心力衰竭患者一般均有心电图异常 可提供陈旧性心肌梗死 心肌缺血 左心室肥厚 心房扩大 心肌损伤 心律失常 心脏不同步等信息 有心律失常或怀疑存在无症状性心肌缺血时应行 24 小时动态心电图监测 (2)X 线胸片 : 有呼吸困难的患者均应行 X 线胸片检查, 可提供心脏扩大 肺淤血 肺水肿及肺部疾病的信息, 但 X 线胸片正常并不能除外心力衰竭 (3 ) 血浆利钠肽 : 利钠肽主要由心室肌合成和分泌, 当心室容量和压力负荷增加时, 心肌受到牵张, 心肌细胞内储存的 probnp 即被释放出来, 并很快分解为无活性的 N 末端 B 型利钠肽原 (N-terminal pro-b-type natriuretic peptide,ntprobnp) 和有活性的 B 型利钠肽 (B-type natriuretic peptide,bnp) 除心脏壁张力增加外, 其他因素如缺血 缺氧 神经激素 ( 如血管紧张素 Ⅱ) 和生理因素 ( 年龄 性别 肾功能 ) 也调控其合成和分泌 引起血浆利钠肽水平升高的原因见表 5 表 5 血浆利钠肽水平升高的常见原因 心脏疾病 非心血管情况 心力衰竭 年龄 急性冠状动脉综合征 贫血 心肌病变, 包括左心室肥厚 肾衰竭 心脏瓣膜病 阻塞性睡眠呼吸暂停 严重肺炎 肺高血压 心包疾病 肺栓塞 心房颤动 严重全身性疾病 心肌炎 败血症 心脏手术 严重烧伤 电复律 中毒 化疗药物 NT-proBNP 和 BNP 可用于心力衰竭的诊断和鉴别诊断 危险分层 预后评价 :1 用于疑为心力衰竭患者的诊断和鉴别诊断 BNP < 100 pg/ml, NT-proBNP < 300 pg/ml 为排除急性心力衰竭的切点 BNP < 35 pg/ml,nt-probnp < 125 pg/ml 时不支持慢性心力衰竭的诊断, 但其敏感性和特异性低于急性心力衰竭 诊断急性心力衰竭时 NTproBNP 的水平应根据年龄和肾功能不全进行分层 : 50 岁以下的成人血浆 NT-proBNP > 450 pg/ml ;50 岁以上的成人血浆 NT-proBNP > 900 pg/ml ;75 岁以上的成人血浆 NT-proBNP > 1800 pg/ml ; 肾功能不全 [ 肾小球滤过率 (glomerular filtration rate, GFR)< 60 ml/min] 患者血浆 NT-proBNP > 1200 pg/ml 2 评估病情严重程度和预后 : 利钠肽水平升高与慢性心力衰竭纽约心脏病学会 (NYHA) 心功能分级相关 急性心力衰竭患者 NT-proBNP > 5000 pg/ml 提示短期死亡率较高,NT-proBNP > 1000 pg/ml 提示长期死亡率较高 3 评价治疗效果 : 研究显示 BNP 指导治疗可以降低 < 75 岁患者的死亡率, 降低中期 (9 ~ 15 个月 ) 心力衰竭患者的住院风险 (4) 超声心动图可用于 :1 诊断心包 心肌或心脏瓣膜疾病 2 定量分析 : 包括房室内径 心脏几何形状 心室壁厚度 室壁运动以及心包 心脏瓣膜疾病和血管结构, 定量心脏瓣膜疾病狭窄 关闭不全程度, 测量 LVEF, 左心室舒张末期和收缩末期容量 :LVEF 可反映左心室功能, 初始评估心力衰竭或有可疑心力衰竭症状患者均应测量, 不推荐常规反复测量, 当临床情况发生变化 评估治疗效果 考虑器械治疗时, 应重复测量 推荐采用改良 Simpson 法测量左心室容量及 LVEF 3 区别舒张功能不全和收缩功能不全, 二尖瓣环舒张早期心肌速度 (e') 可用于评估心肌的松弛功能,E/e' 比率则与左心室充盈压有关 左心室舒张功能降低的超声心动图参数包括 e' 减少 ( 平均 e' < 9 cm/s),e/e' 比率增加 (> 15) E/A 异常 (> 2 或 < 1) 发现左心室肥厚和左心房扩大也有助于诊断左心室舒张功能不全 4 估测肺动脉压 (5) 实验室检查 : 心力衰竭评估常规包括全血细胞计数 尿液分析 血生化 ( 钠 钾 钙 尿素氮 肌酐 转氨酶 胆红素 血清铁 / 总铁结合力 ) 空腹血糖(FPG) 和糖化血红蛋白 (HbA1c) 血脂谱及甲状腺功能 在病程发展中还需重复测定电解质 肾功能等 估算肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate,egfr) 可用简化 MDRD 公式计算 [egfr = (Scr) ( 年龄 ) (0.742 女性 )] 在寻找心力衰竭的可能病因时,

5 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 中国循证指南共识 23 对某些患者应进行血色病 HIV 筛查, 当疑有风湿性疾病 淀粉样变性 嗜铬细胞瘤时, 应进行相关诊断性检查 建议家族性心肌病 ( 即有 2 位及以上亲属符合特发性扩张型心肌病的诊断标准 ) 患者行基因检测 肌钙蛋白 T 和肌钙蛋白 Ⅰ 是心肌细胞损伤的指标, 可用于诊断心力衰竭的基础病因 [ 如急性冠状动脉综合征 (acute coronary syndrome,acs)], 亦可对心力衰竭患者行进一步的危险分层 严重心力衰竭患者肌钙蛋白水平可能会升高, 是由于心肌供氧和需氧之间的不平衡, 心肌局部发生缺血损伤, 肌钙蛋白水平升高的心力衰竭患者死亡风险增加 心力衰竭的特殊检查只针对某些有特殊需要的心力衰竭患者, 包括以下几方面 (1) 冠状动脉造影 : 适用于 :1 有心绞痛 心肌梗死 心搏骤停史的患者 ;2 无创检查提示存在心肌缺血或有存活心肌 (2) 核素心室造影及核素心肌灌注和 ( 或 ) 代谢显像核素 : 心室造影可准确测定左心室容量 LVEF 及室壁运动 当超声心动图不能作出诊断时, 可采用放射核素心室造影评估 LVEF 核素心肌灌注和 ( 或 ) 代谢显像可诊断心肌缺血和存活心肌, 对鉴别扩张型心肌病或缺血性心肌病有一定帮助 新发心力衰竭的无症状冠心病患者, 建议以核素心肌灌注和 ( 或 ) 代谢显像评估心肌活性和有无心肌缺血 合并冠心病的心力衰竭患者计划血运重建前建议行心肌活性评估 (3) 心脏磁共振成像 (cardiac magnetic resonance,cmr): 当超声心动图检查不能作出诊断时, CMR 是最好的替代影像检查 疑诊心肌病 心脏肿瘤 ( 或肿瘤累及心脏 ) 或心包疾病时,CMR 有助于明确诊断, 对复杂性先天性心脏病患者则是首选检查 CMR 还可用于评估心肌病变或瘢痕负荷, 在检测心腔容量 心肌质量和室壁运动的准确性和可重复性方面被认为是 金标准 (4) 负荷超声心动图运动或药物负荷试验 : 可检出心肌缺血及其程度, 并分辨确定存活心肌 对于疑为射血分数正常的心力衰竭 静息舒张功能参数无结论的患者, 也可采用舒张性心功能负荷试验, 具有一定的辅助诊断价值 (5) 经食管超声心动图 : 适用于经胸超声心电图显示不清而 CMR 又不可用或有禁忌证时, 还可用于检查左心耳血栓, 有症状心力衰竭患者慎用 (6) 心肌活检 : 临床应用很少, 主要用于诊断心肌炎性或浸润性病变, 如心肌淀粉样变性 结节病 巨细胞性心肌炎 (7) 左心和右心导管 : 可测定左心室舒张末压 肺毛细血管楔压 心排血量 肺动脉压力 肺血管阻力 外周血管阻力 心内分流水平 分流量 3.3 临床评估临床评估目标是确定患者所处的心力衰竭发展阶段 心功能状态 严重程度 基础心血管疾病及其严重程度 并发症及其严重程度 既往治疗及疗效 恰当的评估是制订治疗方案的前提和基础, 应贯穿于心力衰竭整个治疗过程 心力衰竭的初始评估 (1) 判断心脏病的性质及程度 (2) 判断心力衰竭的严重程度 :NYHA 心功能分级 ( 表 6) 是常用的评估方法, 反映运动能力和症状的严重程度 心力衰竭患者症状的严重程度与心室功能并不一致, 但与预后明确相关,NYHA 心功能分级越高, 死亡风险越高 但轻度症状的患者仍可能有较高的住院和死亡的绝对风险 表 6 NYHA 心功能分级分级标准 Ⅰ 级活动不受限 ; 日常体力活动不引起明显的气促 疲乏或心悸 Ⅱ 级活动轻度受限 ; 休息时无症状, 日常活动可引起明显的气促 疲乏或心悸 Ⅲ 级活动明显受限 ; 休息时可无症状, 轻于日常活动即引起显著的气促 疲乏或心悸 Ⅳ 级休息时也有症状, 稍有体力活动症状即加重 ; 任何体力活动均会引起不适 ; 如无需静脉给药, 可在室内或床边活动者为 Ⅳ a 级, 不能下床并需静脉给药支持者为 Ⅳ b 级注 :NYHA : 纽约心脏病学会 6 分钟步行试验用于客观评定患者的运动能力, 简单 方便 安全, 并量化患者的主诉, 结果与预后相关 但不能区分运动能力受损的原因 ( 如心脏 肺 骨科 ) 6 分钟步行距离 < 150 m 为重度心力衰竭,150 ~ 450 m 为中度心力衰竭,> 450 m 为轻度心力衰竭 心肺运动试验可以量化运动能力, 确定运动受限的原因是否为心源性, 鉴别劳力性呼吸困难是呼吸系

6 24 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 统疾病还是心力衰竭所致 心肺运动试验的结果是心力衰竭患者的预后指标, 可用于指导心力衰竭患者康复, 也可用于评估心脏移植患者的危险性分层 (3) 判断液体潴留及其严重程度 : 对应用利尿剂治疗十分重要 短时间内体重增加是液体潴留的可靠指标 其他征象包括颈静脉充盈 肝颈静脉回流征阳性 肺部啰音 肝大 下肢和骶部水肿 胸腔积液和腹水 (4) 其他生理功能评价 :1 心脏不同步性 : 心力衰竭常并发心脏传导异常, 导致房室 室间和 ( 或 ) 室内运动不同步, 心脏不同步可严重影响左心室收缩功能 常使用心电图和超声心动图判断心脏不同步 QRS 间期 (QRS 间期 > 130 ms) 和 QRS 形态 ( 左束支传导阻滞 ) 是心脏再同步化治疗 (cardiac resynchronization therapy,crt) 的重要指征 2 有创性血流动力学检查 : 主要用于严重威胁生命, 对治疗反应差的泵衰竭患者, 或需对呼吸困难 低血压 休克作出鉴别诊断的患者 心力衰竭评估治疗 (1) 治疗效果的评估 : 进行综合性临床评价最重要, 除临床症状及体征外, 还可采用 NYHA 心功能分级 6 分钟步行试验 超声心动图 BNP/ NT-proBNP BNP/NT-proBNP 降幅 30% 提示治疗有效 生活质量评分可采用普适性量表 [ 如 36 条简明健康问卷 (SF-36)] 和疾病特异性量表 [ 如明尼苏达心力衰竭生活质量量表 (MLHFQ) 和堪萨斯城心肌病患者生活质量量表 (KCCQ)] (2) 疾病进展的评估 : 包括 :1 症状恶化 (NYHA 心功能分级加重 );2 因心力衰竭加重需要增加药物剂量或增加新的药物 ;3 因心力衰竭或其他原因需住院治疗 ;4 死亡 死亡率尤其是全因死亡率是评估预后的主要指标, 大型临床试验设计均以存活率评价患者的治疗效果 预后的评定下列临床因素提示心力衰竭患者预后差 :LVEF 下降 NYHA 心功能分级恶化 低钠血症 运动峰耗氧量减少 贫血 心电图 12 导联 QRS 波增宽 慢性低血压 静息心动过速 肾功能不全 不能耐受常规治疗以及难治性容量超负荷 此外, 心力衰竭患者住院期间 BNP/NTproBNP 水平显著升高或居高不降或降幅 < 30% 均预示再住院和死亡风险增加 4 慢性射血分数降低性心力衰竭治疗药物的合理应用 4.1 治疗目的及策略 1 通过治疗原发病 消除诱因, 避免心肌损害的发生 发展, 减少甚至逆转心肌重构, 避免出现心力衰竭临床表现 ;2 缓解症状, 提高生活质量, 增加运动耐量, 降低住院率 ; 3 改善预后, 降低死亡率 目前心力衰竭的治疗策略已由短期血流动力学干预转变为长期的 修复性的治疗策略, 阻断神经内分泌系统的过度激活及心肌重构成为心力衰竭治疗的关键 由 A 至 D 阶段的治疗策略分别为 : (1)A 期 : 主要针对心力衰竭危险因素治疗, 包括 :1 控制高血压 血脂 血糖 肥胖等, 戒烟限酒, 规律运动 ;2 避免心脏毒性药物 ;3 药物 : 血管紧张素转化酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitor,acei) 或血管紧张素受体拮抗剂 (angiotensin receptor antagonists,arb) (2)B 期 : 主要预防及改善心室重构 预防心力衰竭的症状 :1 继续 A 期的治疗建议 ;2 药物 : ACEI 或 ARB β 受体阻滞剂 ;3 有心脏性猝死的高危患者植入埋藏式心脏转复除颤仪 (implantable cardiovertor defibrillator,icd) (3)C 期 :1 继续 B 期治疗 ;2 有症状患者限制钠的摄入 ;3 药物 : 利尿剂 ACEI 或 ARB β 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 地高辛 伊伐布雷定 ;4 治疗合并疾病 ;5 有适应证者可以植入 ICD 及 CRT (4)D 期 :1 继续 C 期药物治疗 ;2 限水 正性肌力药 静脉用药 预防静脉血栓形成 / 栓塞 ; 3 应用机械辅助装置 心脏移植 超滤 ;4 姑息治疗 临终关怀等 4.2 一般治疗 去除诱发因素各种感染 ( 尤其上呼吸道和肺部感染 ) 肺栓塞 心律失常( 尤其伴快速心室率的心房颤动 ) 电解质紊乱和酸碱失衡 贫血 肾功能损害 过量摄盐 过度静脉补液以及应用损害心肌或心功能的药物等均可引起心力衰竭恶化,

7 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期应及时处理或纠正 对睡眠呼吸暂停患者, 应根据病情夜间给予连续气道正压通气治疗 监测体重及出入量每日监测体重以早期发现液体潴留非常重要 如在 3 天内体重突然增加超过 2 kg, 需要利尿或加大利尿剂的剂量 调整生活方式 (1) 限钠 : 有助于控制 NYHA 心功能分级 Ⅲ~ Ⅳ 级心力衰竭患者的淤血症状和体征, 应根据水钠潴留和血钠水平, 适当限钠, 每日不超过 3 g 盐 使用利尿剂者, 则适当放宽 对 NYHA 心功能分级 Ⅰ 或 Ⅱ 级心力衰竭患者不需限钠 心力衰竭急性发作伴容量负荷过重的患者应限制钠摄入 < 2 g/d (2) 限水 : 轻 中度症状患者常规限制液体摄入量并无益处 严重心力衰竭患者液体摄入量限制在 1.5 ~ 2 L/d 有助于减轻症状和充血 严重低钠血症 ( 血钠 < 130 mmol/l) 患者液体摄入量应 < 2 L/d (3) 营养 : 宜低脂饮食, 优质蛋白质应占总蛋白的 2/3 以上 适宜的能量摄入量取决于患者的干重 ( 无水肿情况下的体重 ) 活动受限程度以及心力衰竭程度, 一般给予 25 ~ 30 kcal/kg( 理想体重 ) 肥胖患者应减轻体重, 低能量平衡饮食 (1000 ~ 1200 kcal/d) 有利于减轻体重 严重心力衰竭伴明显消瘦 ( 心脏恶病质 ) 者应给予营养支持, 肠内营养管饲的液体配方可用高能量密度配方 (1.5 ~ 2.0 kcal/ml) 由于摄入量不足和利尿剂治疗易导致低钾 低镁血症, 应注意补充钾 镁 如因肾功能减退, 出现高钾 高镁血症, 则应选择含钾 镁低的食物 戒烟限酒, 疑有酒精性心肌病的患者应戒酒 食用富含 Omega-3 多不饱和脂肪酸 (ω-3 PUFAs) 的鱼类和鱼油可以降低甘油三酯水平, 预防心房颤动, 甚至有可能降低心力衰竭病死率 建议每天从海鱼或鱼油补充剂中摄入 1 g ω-3 PUFAs 心力衰竭患者, 尤其是长期应用利尿剂者, 饮食摄入受限, 会导致维生素和微量元素缺乏 心力衰竭患者存在维生素 B 1 缺乏的风险, 摄入较多的膳食叶酸和维生素 B 6, 与心力衰竭及卒中死亡风险降低有关, 同时有可能减少高同型半胱氨酸血症的发生 (4) 休息和适度运动 : 失代偿期需卧床休息, 中国循证指南共识 25 多做被动运动, 预防深静脉血栓形成 临床情况改善后, 在不引起症状的情况下, 应逐渐恢复体力活动 对慢性稳定性心力衰竭患者, 运动康复可降低慢性病死率, 减少反复住院次数, 改善患者运动耐量及生活质量 心理和精神治疗压抑 焦虑和孤独在心力衰竭恶化中发挥重要作用, 也是导致心力衰竭患者死亡的主要因素 综合性情感干预包括心理疏导 应用抗抑郁药物 吸氧适用于低氧血症和呼吸困难明显, 尤其是指端血氧饱和度 (SaO 2 )< 90% 的患者 应尽早使用, 使患者 SaO 2 95%( 伴 COPD 者 SaO 2 > 90%) 无低氧血症的患者不应常规应用, 可能导致血管收缩和心输出量下降 吸氧方式 :1 鼻导管吸氧 : 低氧流量 (1 ~ 2 L/min) 开始, 若无 CO 2 潴留, 可根据 SaO 2 调整氧流量达 6 ~ 8 L/min 2 面罩吸氧 : 适用于伴呼吸性碱中毒患者 ; 必要时还可采用无创性或气管插管呼吸机辅助通气治疗 4.3 药物治疗 利尿剂促进尿钠的排泄, 消除水钠潴留, 有效缓解心力衰竭患者的呼吸困难及水肿, 改善心功能和运动耐量, 但对心力衰竭死亡率的影响尚不清楚 对于有液体潴留的心力衰竭患者, 利尿剂是惟一能充分控制和有效消除液体潴留的药物 恰当使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键和基础 如利尿剂剂量不足造成液体潴留, 会降低患者对 ACEI 的反应, 增加使用 β 受体阻滞剂的风险 另一方面, 不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足, 发生低血压 肾功能不全和电解质紊乱 适应证有液体潴留证据的所有心力衰竭患者均应给予利尿剂 利尿剂的分类临床常用利尿剂的分类及药代动力学特征总结见表 7 (1) 袢利尿剂 : 作用于髓袢升支粗段髓质部, 适用于大部分心力衰竭患者, 特别适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者, 包括呋塞米 托拉塞米 布美他尼 40 mg 呋塞米 10 mg 托拉塞米 1 mg 布美他尼三者利尿效果相当 临床最常用的利尿剂是呋塞米, 其剂量与效应呈线性关系 ; 由于

8 26 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 表 7 常用利尿剂的药代动力学 利尿剂 类型 生物利用度 (%) 起效时间 ( 口服 / 静脉滴注, 分钟 ) 达峰时间 ( 小时 ) 半衰期 ( 小时 ) 清除途径 (%) 呋塞米 袢利尿剂 52 40/ R 40M 布美他尼 袢利尿剂 85 40/ R 35M 托拉塞米 袢利尿剂 85 40/ R 70M 氢氯噻嗪 噻嗪型利尿剂 60 ~ / ~ 70R 30M 吲达帕胺 噻嗪样利尿剂 93 60/ ~ ~ 80R 20F 美托拉宗 噻嗪样利尿剂 65 60/ R 10B 10M 阿米洛利 保钾利尿剂 /- 6 6 ~ 9 100R 氨苯蝶啶 保钾利尿剂 30 ~ / M 50R 螺内酯 盐皮质激素受体拮抗剂 / & 100M 托伐普坦 血管加压素 V 2 受体拮抗剂 40 * 120 ~ 240/ M 注 :B : 胆道清除 ;R : 肾脏清除 ;M : 代谢途径清除 ;F : 粪便 ; * 绝对生物利用度不详 ; & 螺内酯原型半衰期 1.3 小时, 活性代谢产 物半衰期 9 ~ 23 小时 托拉塞米 布美他尼口服生物利用度更高, 对部分患者利尿效果更好 (2) 噻嗪类利尿剂 : 作用于远曲肾小管, 较袢利尿剂弱, 仅适用于有轻度液体潴留 伴高血压而肾功能正常的心力衰竭患者 氢氯噻嗪 100 mg/d 已达最大效应 ( 剂量 - 效应曲线已达平台期 ), 再增量亦无效 在肾功能减退 [egfr < 30 ml/(min 1.73 m 2 )] 患者中, 噻嗪类利尿剂作用减弱, 不建议使用, 但在顽固性水肿患者中 ( 呋塞米每日用量超过 80 mg) 噻嗪类利尿剂可与袢利尿剂联用 (3) 保钾利尿剂 : 氨苯蝶啶和阿米洛利作用于远曲小管和集合管, 抑制 Na + 重吸收和减少 K + 分泌, 利尿作用弱 醛固酮受体拮抗剂也是保钾利尿剂, 将在后文论述 (4) 血管加压素 V 2 受体拮抗剂 : 新型利尿剂托伐普坦是血管加压素 V 2 受体拮抗剂, 具有仅排水不利钠的作用, 对于伴顽固性水肿或低钠血症者 疗效更显著 推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳 有低钠血症或有肾功能损害倾向患者 其不良反应主要为高钠血症 主要通过细胞色素 P4503A4 酶代谢, 呈线性药代动力学效应 使用方法由小剂量开始, 逐渐增加剂量至尿量增加, 根据淤血症状和体征 血压 肾功能调整剂量, 每日减轻体重 0.5 ~ 1.0 kg 为宜 一旦症状缓解 病情控制, 即以最小有效剂量长期维持, 预防再次液体潴留, 并根据液体潴留的情况随时调整剂量 每日体重变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标 应用利尿剂前应首先检测患者肾功能和电解质, 在开始应用或增加剂量 1 ~ 2 周后应复查血钾和肾功能 可以指导患者根据病情需要 ( 症状 水肿 体重变化 ) 调整剂量 利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统, 故应与 ACEI/ARB β 受体阻滞剂联用 常用利尿剂剂量见表 8 表 8 慢性 HF-REF 常用利尿剂剂量 药物名称 起始剂量 每日最大剂量 每日常用剂量 呋塞米 一次 20 ~ 40 mg, 每日 1 次 120 ~ 160 mg 20 ~ 80 mg 布美他尼 一次 0.5 ~ 1.0 mg, 每日 1 次 6 ~ 8 mg 1 ~ 4 mg 托拉塞米 一次 10 mg, 每日 1 次 100 mg 10 ~ 40 mg 氢氯噻嗪 一次 12.5 ~ 25 mg, 每日 1 次 / 每日 2 次 100 mg 25 ~ 50 mg 美托拉宗 一次 2.5 mg, 每日 1 次 20 mg 2.5 ~ 10 mg 吲达帕胺 一次 2.5 mg, 每日 1 次 5 mg 2.5 ~ 5 mg 阿米洛利 一次 2.5 mg a /5 mg b, 每日 1 次 20 mg 5 ~ 10 mg a /10 ~ 20 mg b 氨苯蝶啶 一次 25 mg a /50 mg b, 每日 1 次 200 mg 100 mg a /200 mg b 托伐普坦 一次 7.5 ~ 15 mg, 每日 1 次 60 mg 7.5 ~ 30 mg 注 : a 与 ACEI 或 ARB 联用时剂量 ; b 不与 ACEI 或 ARB 联用时剂量 ;HF-REF : 射血分数降低性心力衰竭 ;ACEI : 血管紧张素转化酶抑制剂 ;ARB : 血管紧张素受体拮抗剂 禁忌证 1 从未有液体潴留的症状及体征 ;2 痛风是噻嗪类利尿剂的禁忌证 ;3 已知对某种利尿剂过敏或存在不良反应 不良反应及处理 (1) 电解质丢失 : 袢利尿剂及噻嗪类利尿剂常见的不良反应为电解质丢失, 联用时电解质紊乱的

9 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期发生风险更高 利尿剂导致的低钾血症和低镁血症是心力衰竭患者发生严重心律失常的常见原因 出现低钾血症和低镁血症时可增加 ACEI/ARB 剂量 加用醛固酮受体拮抗剂 补钾 补镁 低钠血症时应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症, 后者按利尿剂抵抗处理 低钠血症合并容量不足时, 可考虑停用利尿剂 低钠血症合并容量过多时, 应限制入量 考虑托伐普坦 正性肌力药及超滤治疗 (2) 低血压 : 在开始利尿剂治疗或增加剂量时易发生 出现低血压 ( 收缩压 < 90 mmhg) 时, 应区分容量不足和心力衰竭恶化, 多见于使用强利尿剂治疗 限盐饮食 恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低的患者, 应纠正低钠及低血容量水平 发生症状性低血压后, 若无淤血的症状及体征, 利尿剂应减量 若仍伴有低血压症状, 还应调整其他血管扩张剂 [ 如硝酸酯 钙通道阻滞剂 (CCB)] 的剂量 在体液丢失较多的情况下 ( 腹泻 呕吐 出汗较多 ), 利尿剂应减量 (3) 肾功能恶化 : 利尿剂治疗中可出现肾功能损害 ( 血肌酐 / 尿素氮水平上升 ), 可能原因包括 : 1 利尿剂不良反应, 如联合使用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂者应停用噻嗪类利尿剂 ;2 心力衰竭恶化, 肾脏低灌注和肾静脉充血均会导致肾功能损害 ; 3 容量不足 ;4 某些肾毒性药物, 如非甾体消炎药, 包括环氧合酶 (COX)-2 抑制剂, 影响利尿剂的药效且导致肾功能损害和肾灌注下降 利尿剂治疗中出现血肌酐 / 尿素氮水平上升, 可考虑减少 ACEI/ARB 剂量, 必要时可考虑行血滤 / 透析 (4) 高尿酸血症 : 对于高尿酸血症患者可考虑改用袢利尿剂或加用降尿酸药 痛风发作时可用秋水仙碱, 避免使用非甾体消炎药 (5) 利尿剂反应不佳或利尿剂抵抗 : 轻度心力衰竭患者使用小剂量利尿剂即反应良好, 心力衰竭进展和恶化时常需加大利尿剂剂量, 最终大剂量也无反应, 即出现利尿剂抵抗 临床处理包括 :1 注意患者的依从性 液体及钠的摄入量, 钠摄入过多导致利尿剂疗效差 ;2 改变袢利尿剂的用量用法 : 增加利尿剂剂量和次数, 空腹服用, 呋塞米改为布美他尼或托拉塞米 ;3 加用醛固酮受体拮抗剂或增 中国循证指南共识 27 加其剂量 ;4 纠正低氧 酸中毒 低钠 低钾 低血容量 ;5 联合使用不同种类的利尿剂 ( 如袢利尿剂和噻嗪类利尿剂 ), 有协同作用, 但增加低血容量 低血压 低血钾 肾功能损害风险, 仅适合短期应用, 需更严密地监测 ;6 改为静脉用药, 可考虑静脉注射联合持续静脉滴注, 避免因利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收 ;7 加用托伐普坦 ;8 应用增加肾血流的药物, 提高肾灌注, 如静脉使用小剂量多巴胺或奈西立肽 ;9 考虑超滤治疗 ACEI RAAS 在心室重塑和心力衰竭的发展过程中具有重要作用 心力衰竭患者 RAAS 的激活情况与心力衰竭的严重程度相关 RAAS 激活对于短期维持循环稳态具有关键作用 然而, RAAS 的持久激活却导致心脏功能及心脏重构的进行性恶化 肾脏及其他器官的损伤 RAAS 激活机制及相关药物作用靶点如图 2 所示 糜蛋白酶 血管紧张素受体 2 血管紧张素原 血管紧张素 Ⅰ 血管紧张素 Ⅱ 血管紧张素受体 醛固酮 1 肾素 2 血管紧张素转化酶 缓激肽 失活肽类 图 2 RAAS 拮抗剂作用位点注 : 1 肾素抑制剂 ; 2 血管紧张素转化酶抑制剂 ; 3 血管紧张素受体拮抗剂 ; 4 醛固酮受体拮抗剂 ;RAAS : 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 ACEI 属神经内分泌抑制剂, 通过竞争性抑制血管紧张素转化酶 (angiotensin converting enzyme, ACE) 而发挥作用 ACE 是一种非特异性酶, 除可使血管紧张素 Ⅰ(angiotensin Ⅰ,Ang Ⅰ) 转化为血管紧张素 Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ) 外, 还催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解 因此, 在 ACE 的作用下, 循环和组织中的 Ang Ⅱ 浓度升高 缓激肽水平降低 常用 ACEI 药代动力学特征见表 9,ACEI 根

10 28 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 据其与 ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团分为巯基类 羧基类和膦酸基类 其中羧基类 ACEI 的组织亲和力较高 大多数 ACEI 及其代谢产物主要经肾脏排泄, 故肾功能异常时 ( 肌酐清除率 30 ml/min) 需要减少剂量 ; 肾功能异常患者以选 择经肝肾双通道排泄的 ACEI( 如福辛普利钠 ) 为佳 根据 ACEI 的活性分为前体药物和非前体药物 ( 如卡托普利, 直接具有活性 ) 前体药物在体内肝脏和消化道黏膜水解为活性代谢产物而发挥作用, 服用前体药物可改善吸收, 但起效延迟 表 9 常用 ACEI 的药代动力学 药物名称 锌结合配体 前体药物 生物利用度 (%) 血浆蛋白结合率 (%) 半衰期 ( 小时 ) 排泄途径 卡托普利 巯基 无 60 ~ ~ 3 肾脏 依那普利 羧基 是 60 * 50 ~ 60 * 11 95% 肾脏 赖诺普利 羧基 无 6 ~ 60 低 12 肾脏 培哚普利 羧基 是 ~ ~ 30 75% 肾脏 雷米普利 羧基 是 50 ~ 60 * 56 * 13 ~ 17 60% 肾脏 群多普利 羧基 是 40 ~ 60 * 80 ~ ~ 24 33% 肾脏 福辛普利 膦酸基类 是 75 * 97 ~ 肾脏 50% 喹那普利 羧基 是 % 肾脏 贝那普利 羧基 是 主要肾脏 注 : * 反映了活性药物数据 ; 在心力衰竭患者中尚无明确证据 ;ACEI : 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 逆转心室重构主要通过下列机制 :1 降低心室前 后负荷 ;2 抑制 Ang Ⅱ 的增生作用和交感神经活性 ;3 抑制醛固酮诱导的心脏肥厚 间质和血管周围纤维化 ;4 预防压力负荷过重引起的心肌细胞凋亡 ;5 逆转心脏肥厚, 改善舒张功能 ACEI 是第一类证实能降低心力衰竭患者死亡率的药物, 是治疗心力衰竭的基石, 也是惟一在心力衰竭 A B C D 四个阶段均推荐应用的药物 已有 30 多项安慰剂对照的随机临床试验证实 ACEI 对慢性 HF-REF 患者发挥有益的临床作用 : 1 降低总死亡率 16% ~ 28% ;2 降低因心力衰竭再入院率 ;3 改善左心室功能, 提高 LVEF ;4 缓解临床症状, 提高运动耐量 ;5 降低心力衰竭的发病率 ;6 无症状的左心室收缩功能降低患者同样获益于 ACEI 治疗 ;7 能与其他慢性 HF-REF 治疗药物如利尿剂 β 受体阻滞剂联用发挥协同作用 这些临床试验奠定了 ACEI 作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位 适应证 1 所有 LVEF 下降的心力衰竭患者必须且终生使用, 除非有禁忌证或不能耐受 ; 2 心力衰竭高发危险人群 ( 阶段 A) 应考虑使用 ACEI 预防心力衰竭 禁忌证 1 使用 ACEI 曾发生血管神经性水肿 ( 导致喉头水肿 );2 严重肾衰竭 ( 未行替代治疗 );3 双侧肾动脉狭窄 ;4 妊娠期女性 下列 情况须慎用 :1 血肌酐 > μmol/l (3 mg/dl); 2 血钾 > 5.5 mmol/l;3 症状性低血压 ( 收缩压 < 90 mmhg);4 左室流出道梗阻 ( 如主动脉瓣狭窄 肥厚型梗阻性心肌病 ) 使用方法应尽早使用, 由小剂量开始, 逐渐递增, 直至达到目标剂量, 一般每隔 2 周剂量倍增 1 次 住院患者在严密监测下可更快上调, 滴定剂量及过程需个体化, 常用 ACEI 剂量见表 l0 调整至合适剂量应终生维持使用, 避免突然停药 ACEI 突然停药会导致临床恶化 应监测血压, 在开始治疗后 1 ~ 2 周检查血钾和肾功能, 并每月定期复查生化指标, 尤其是低血压 低钠血症 糖尿病 氮质血症 补钾治疗的患者 目前已有证据表明 :ACEI 治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应 在已完成的临床试验中几种不同的 ACEI 并未显示对心力衰竭的存活率和症状的改善有所不同 临床试验中,ACEI 剂量不是由患者的治疗反应决定, 而是增加至预定的目标剂量 在临床实践中可根据每例患者的具体情况而定, 临床医师应试图使用在临床试验中被证明可以减少心血管事件的目标剂量, 如不能耐受, 也可使用中等剂量或患者能够耐受的最大剂量 临床较常见的错误是剂量偏小, 即给予起始剂量后不再递增 更重要的是, 切忌因不能达到 ACEI 的目标剂量而推迟 β 受体阻滞剂的使用 ACEI 和 β 受体阻滞剂应尽早联合使用,

11 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 表 10 慢性 HF-REF 常用 ACEI 剂量 药物名称 起始剂量 目标剂量 卡托普利 一次 6.25 mg, 每日 3 次 一次 50 mg, 每日 3 次 依那普利 一次 2.5 mg, 每日 2 次 一次 10 mg, 每日 2 次 福辛普利 一次 5 mg, 每日 1 次 一次 20 ~ 30 mg, 每日 1 次 赖诺普利 一次 2.5 ~ 5 mg, 每日 1 次 一次 20 ~ 30 mg, 每日 1 次 培哚普利 一次 2 mg, 每日 1 次 一次 4 ~ 8 mg, 每日 1 次 喹那普利 一次 5 mg, 每日 2 次 一次 20 mg, 每日 2 次 雷米普利 一次 1.25 ~ 2.5 mg, 每日 1 次 一次 10 mg, 每日 1 次 贝那普利 一次 2.5 mg, 每日 1 次 一次 10 ~ 20 mg, 每日 1 次 注 :HF-REF : 射血分数降低性心力衰竭 ;ACEI : 血管紧张素 转化酶抑制剂, 为提高患者的依从性, 避免患者自行停药, 应向 其强调使用 ACEI 的目的, 说明症状改善多在几周内, 以及药物可 能的不良反应 ( 如头晕 低血压 咳嗽 ), 避免服用非甾体消炎药 和高钾饮食 再根据临床情况的变化分别调整各自的剂量 不良反应及处理 (1) 肾功能恶化 : 心力衰竭患者常合并肾功能不全, 当肾灌注减少时,GFR 依赖于 Ang Ⅱ 介导的出球小动脉收缩, 使用 ACEI 后可引起肾灌注下降使肾功能恶化, 尤其是重度心力衰竭 (NYHA 心功能分级 Ⅳ 级 ) 低钠血症者 起始治疗后 1 ~ 2 周内应监测肾功能, 并定期复查 ACEI 治疗初期肌酐水平可有一定程度的升高, 如肌酐水平升高 < 30%, 不需特殊处理, 但应加强监测 ; 如肌酐水平升高 > 30%, 应减量 ; 如肌肝水平仍继续升高, 应停用 肌酐水平升高 > 100% 或 > 310 μmol/l (3.5 mg/dl)[ 或 egfr < 20 ml/(min 1.73 m 2 )],ACEI/ ARB 应停用 大多数患者停药后肌酐水平趋于稳定或降至治疗前水平 避免使用肾毒性药物如非甾体消炎药 如无淤血表现, 可减少利尿剂剂量 (2) 高血钾 : 使用 ACEI 可能发生高钾血症, 肾功能恶化 补钾 联用保钾利尿剂 合并糖尿病患者易发生高钾血症 用药后 1 周应复查血钾, 并定期监测, 如血钾 > 5.5 mmol/l, 应停用 ACEI ACEI 与醛固酮受体拮抗剂联用时, 应同时使用袢利尿剂 通常使用 ACEI 时不应同时加用钾盐, 除非存在低钾血症 (3) 低血压 : 很常见, 在治疗开始几天或增加剂量时易发生 无症状性低血压通常无需任何改变, 首次剂量给药如出现症状性低血压, 重复给予同样剂量时不一定再出现症状 症状性低血压的处理方法 :1 调整或停用其他有降压作用的药物, 如硝酸 中国循证指南共识 29 酯类 CCB 和其他血管扩张剂 ;2 如无液体潴留, 考虑利尿剂减量或暂时停用 ;3 减少 ACEI 剂量 ; 4 严重低钠血症患者 ( 血钠 < 130 mmol/l) 可酌情增加食盐摄入 (4) 咳嗽 :ACEI 引起的咳嗽特点为干咳, 见于治疗开始的几个月内, 停药后咳嗽消失, 再次使用后干咳重现, 高度提示 ACEI 是引起咳嗽的原因 咳嗽不严重可耐受者, 应鼓励继续使用 ACEI, 如持续咳嗽, 影响正常生活及睡眠, 可考虑停用, 并改用 ARB 需注意排除其他原因如吸烟 肺部淤血所致的咳嗽 (5) 血管性水肿 : 血管性水肿较为罕见 (< 1%), 但可出现声带甚至喉头水肿等致命情况, 多见于首次用药或治疗最初 24 小时内, 应予注意 ; 发生血管性水肿患者终生禁用 ACEI β 受体阻滞剂交感神经兴奋性增强是心力衰竭时机体的重要适应机制之一 心交感神经兴奋可产生正性变时作用 正性变力作用和正性变传导作用, 即心率加快 心肌收缩力加强 房室传导加速 但持续 过度的交感神经系统激活对心脏 肾脏和血管功能产生不利的影响, 是心力衰竭发生发展的重要机制 :1 交感神经长期激活是导致心功能下降恶性循环的重要环节 儿茶酚胺释放增加, 对心肌具有直接的毒性作用,β 1 受体密度下调和功能受损, 对儿茶酚胺的敏感性降低, 导致心肌收缩力减弱 2 交感神经长期激活, 诱导炎性因子表达, 促进氧化应激, 心肌细胞肥大 坏死 凋亡 纤维化, 导致心室重构 3 心肌电不稳定性增加, 促使心律失常发生 4 激活 RAAS 5 血管收缩, 外周阻力增加, 并加重组织缺血缺氧 常用 β 受体阻滞剂药代动力学特点 作用位点见表 11 表 12 β 受体阻滞剂治疗可恢复 β 1 受体的正常功能, 使之上调 长期应用 (> 3 个月时 ) 可改善心功能, 提高 LVEF ; 治疗 4 ~ 12 个月, 还能降低心室肌重量和容量, 改善心室形状, 延缓或逆转心肌重构 20 多项安慰剂随机对照试验, 纳入的患者均有收缩功能障碍 (LVEF < 35% ~ 45%),NYHA 心功能分级主要为 Ⅱ 或 Ⅲ 级, 也包括病情稳定的 Ⅳ 级和心肌梗死后心力衰竭患

12 30 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 者, 结果显示 : 长期应用 β 受体阻滞剂的效果包括 下列几方面 :1 可明显改善心力衰竭患者的预后, 降低死亡率和住院率 CIBIS- Ⅱ MERIT-HF 和 COPER-NICUS 分别应用比索洛尔 琥珀酸美托 洛尔 卡维地洛, 病死率相对危险分别降低 34% 34% 和 35% 降低心力衰竭再住院率 28% ~ 36% 2 显著降低猝死率 41% ~ 44% 根据 MERIT-HF 亚组分析, 在 NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅳ 级患者中 猝死分别占心力衰竭死因的 64% 59% 和 33% 3 改善左心室功能和 LVEF 4 缓解症状, 改善临 床情况 表 11 常用 β 受体阻滞剂药代动力学 药物名称 生物利血浆蛋白半衰期代谢及清除脂溶性用度 (%) 结合率 (%) ( 小时 ) 途径 比索洛尔 中等 10 ~ 12 50% 肝脏代谢 ; 肾脏清除 卡维地洛 中等 6 ~ 10 主要肝脏代谢 ; 粪便排泄 酒石酸美托洛尔 40 ~ 中等 3 ~ 5 肝脏代谢 ; 粪便排泄, 小部分肾脏清除 琥珀酸美托洛尔 30 ~ 中等 3 ~ 4 肝脏代谢 ; 小 部分肾脏清除 表 12 常用 β 受体阻滞剂作用机制 药物名称 拮抗 α 1 拮抗 β 1 拮抗 β 2 其他 比索洛尔 卡维地洛 抗氧化作用 美托洛尔 适应证 1 结构性心脏病, 伴 LVEF 下降的无症状心力衰竭患者 ;2 有症状或既往有症状的 NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅲ 级 LVEF 下降 病情稳定的慢性心力衰竭患者应终生应用, 除非有禁忌或不能耐受 ;3 NYHA 心功能分级 Ⅳ a 级心力衰竭患者在严密监护和专科医师指导下也可应用 禁忌证 1 支气管哮喘 ;2 二度及以上房室传导阻滞 ( 除外已植入起搏器者 );3 心率 < 50 次 / 分 应用方法推荐应用美托洛尔缓释片 比索洛尔 卡维地洛, 这 3 种药物均有改善心力衰竭患者预后的证据 绝大多数临床研究均采用美托洛尔缓释片 ( 琥珀酸美托洛尔 ), 该药较酒石酸美托洛尔证据更充足, 但治疗初期可用酒石酸美托洛尔过渡 LVEF 下降的心力衰竭患者一经诊断, 在症状较轻或得到改善后即应尽早使用 β 受体阻滞剂 (1) 起始和维持 :1 起始剂量宜小, 一般为目 标剂量的 1/8, 如患者能耐受前一剂量, 每隔 2 ~ 4 周剂量可加倍, 滴定的剂量及过程需个体化 此用药方法由 β 受体阻滞剂治疗心力衰竭发挥独特的生物学效应决定 这种生物学效应往往需持续用药 2 ~ 3 个月才逐渐产生, 而初始用药主要产生的药理作用是抑制心肌收缩力, 可能诱发和加重心力衰竭, 为避免这种不良影响, 起始剂量须小, 递加剂量须慢 2 在药物上调期间, 需密切观察患者生命体征 呼吸困难及淤血的症状及体征 每日体重 患者有液体潴留或最近曾有液体潴留史, 必须同时使用利尿剂, 预防 β 受体阻滞剂治疗初期液体潴留恶化 一旦出现体重增加即应加大利尿剂剂量, 直至恢复治疗前体重, 再继续加量 如前以较低剂量治疗出现不良反应, 可延迟加量至不良反应消失 3 在慢性心力衰竭失代偿期, 可以继续使用 β 受体阻滞剂, 应根据患者病情减少剂量, 休克及严重低血压患者应停用, 但在出院前应再次启动 β 受体阻滞剂治疗 4 即使 β 受体阻滞剂未能改善症状, 仍应长期治疗 突然停用 β 受体阻滞剂会导致病情恶化, 应避免 β 受体阻滞剂可用于气道反应性疾病或无症状心动过缓患者, 但对于有持续症状的患者应谨慎使用 (2) 目标剂量的确定 :β 受体阻滞剂治疗心力衰竭应达到目标剂量或最大可耐受剂量, 常用 β 受体阻滞剂的剂量见表 13 目标剂量是在既往临床试验中采用 达到证实有效的剂量 静息心率是评估心脏 β 受体有效阻滞的指标之一, 通常患者心率降至 55 ~ 60 次 / 分的剂量为 β 受体阻滞剂应用的目标剂量或最大可耐受剂量 中国人群个体差异很大, 因此 β 受体阻滞剂的治疗宜个体化 表 13 慢性 HF-REF 常用 β 受体阻滞剂及其剂量 药物名称 初始剂量 目标剂量 比索洛尔 一次 1.25 mg, 每日 1 次 一次 10 mg, 每日 1 次 卡维地洛 一次 ~ 6.25 mg, 一次 25 ~ 50 mg, 每日 2 次每日 2 次 琥珀酸美托洛尔 一次 ~ mg, 每日 1 次 一次 ~ 190 mg, 每日 1 次 酒石酸美托洛尔 一次 6.25 mg, 每日 2 ~ 3 次 一次 50 mg, 每日 2 ~ 3 次 注 :HF-REF : 射血分数降低性心力衰竭 为增加用药的依从性, 应告知患者 :1 症状改善常在治疗 2 ~ 3 个月后才出现, 即使症状不改善,

13 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期亦能防止疾病的进展 ;2 不良反应常发生于治疗早期, 但一般不妨碍长期用药 不良反应及处理 (1) 心动过缓和房室传导阻滞 : 如心率低于 55 次 / 分, 或伴头晕等症状, 或出现一度或二度房室传导阻滞, 应减量甚至停药 此外, 应注意药物相互作用的可能性, 停用其他可引起心动过缓的药物 (2) 低血压 : 一般出现于首次剂量或加量的 24 ~ 48 小时内, 若无症状, 通常不需处理, 重复用药后常可自动消失 与 ACEI 在不同时间服用可降低低血压的发生风险 处理方法为首先考虑停用硝酸酯类药物 CCB 或其他不必要的血管扩张剂 如存在容量不足的情况, 利尿剂应减量 如存在低血压伴低灌注症状, 则应将 β 受体阻滞剂减量或停用, 并重新评定患者的临床情况 (3) 液体潴留和心力衰竭恶化 : 应告知患者每日称体重, 如在 3 天内体重增加 > 2 kg, 应立即增加利尿剂剂量 用药期间如心力衰竭症状有轻或中度加重, 应增加利尿剂剂量 如病情恶化, 且与 β 受体阻滞剂应用或加量相关, 宜暂时减量或退回至前一剂量 如病情恶化与 β 受体阻滞剂应用无关, 则无需停用 应积极控制加重心力衰竭的诱因, 并加强各种治疗措施, 必要时可短期静脉应用正性肌力药, 磷酸二酯酶抑制剂较 β 受体激动剂更合适, 因后者的作用可被 β 受体阻滞剂拮抗 (4) 乏力 : 应用 β 受体阻滞剂可伴乏力, 多数可于数周内自动缓解, 某些患者症状较严重需减量 如乏力伴外周低灌注, 则需停用 β 受体阻滞剂, 稍后再重新应用, 或改用其他 β 受体阻滞剂 但心力衰竭患者出现乏力是多因素造成的, 应注意考虑其他原因导致的疲劳, 包括睡眠呼吸暂停 利尿过度 抑郁等 (5) 其他 :β 受体阻滞剂还可引起外周血管痉挛, 导致外周肢体发冷, 掩盖低血糖反应 醛固酮受体拮抗剂醛固酮对心肌重构, 特别是促进心肌细胞外基质纤维增生的影响是独立和叠加于 Ang Ⅱ 的 心力衰竭患者的醛固酮生成及活化增加与心力衰竭严重程度成正比 使用 ACEI 可以降低循环中醛固酮的水平, 然而长期应用 ACEI 后 (3 个月以上 ), 醛固酮水平却不能保 中国循证指南共识 31 持稳定 持续的降低, 即出现 醛固酮逃逸现象 而醛固酮受体拮抗剂则具有防止心肌纤维化与心室重塑 抗心律失常作用, 从而发挥降低慢性心力衰竭患者病死率的心血管保护作用 因此, 如能在 ACEI 基础上加用醛固酮受体拮抗剂, 进一步抑制醛固酮的有害作用, 对心力衰竭患者有益 目前上市的醛固酮受体拮抗剂只有螺内酯和依普利酮两种, 而依普利酮目前在国内暂缺 螺内酯化学结构与醛固酮类似, 在远曲小管和集合管皮质部发挥竞争作用, 干扰 Na + 重吸收, 促进 Na + 或 Cl - 排出而产生利尿作用, 同时使 K + 排出减少, 故作为保钾利尿剂用于临床 醛固酮受体拮抗剂药代动力学特征见表 14 表 14 醛固酮受体拮抗剂药代动力学 药物名称 生物利用血浆蛋白结半衰期度 (%) 合率 (%) ( 小时 ) 代谢途径 螺内酯 活性药物代谢途径广泛 依普利酮 ~ 5 P450(CYP3A4) RALES 研究证实 NYHA 心功能分级 Ⅲ~Ⅳ 级, LVEF < 35% 的慢性心力衰竭患者, 在标准心力衰竭治疗基础上加用螺内酯可使死亡风险降低 30%, 心力衰竭住院 (2 年 ) 风险降低 35% EPHESUS 研究证实 : 急性心肌梗死 (acute myocardial infarction,ami)3 ~ 14 天以内 NYHA 心功能分级 Ⅲ~Ⅳ 级 LVEF < 40% 的患者, 依普利酮使全因死亡率相对危险度降低 15%, 心源性猝死降低 21%, 心血管死亡率和因心力衰竭再住院率降低 13% 亚组分析结果提示在 AMI 后 3 ~ 7 天内早期应用依普利酮的临床获益更大 EMPHASIS-HF 研究纳入年龄 55 岁 NYHA 心功能分级 Ⅱ 级的慢性收缩性心力衰竭患者,LVEF < 30%( 或 LVEF 35% 且 QRS 时限 > 130 ms) 研究结果提示 : 依普利酮显著降低心血管死亡或因心力衰竭住院率 (27%) 全因死亡率 (24%) 及再住院率 (23%) 适应证 1 LVEF < 35% NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅳ 级, 已使用了 ACEI( 或 ARB) 和 β 受体阻滞剂治疗, 仍持续有症状的患者 ;2 AMI 后 LVEF 40% 有心力衰竭症状或既往有糖尿病史者 禁忌证 1 严重肾功能不全 [ 血肌酐 > 221

14 32 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 mmol/l(2.5 mg/dl) 或 egfr < 30 ml/(min 1.73m 2 )]; 2 血钾 > 5.0 mmol/l ;3 孕妇 使用方法由小剂量起始, 逐渐加量, 尤 其螺内酯不推荐使用大剂量, 使用剂量见表 15 表 15 慢性 HF-REF 患者醛固酮受体拮抗剂使用剂量 药物名称 初始剂量 目标剂量 螺内酯 一次 10 ~ 20 mg, 每日 一次 20 mg, 每日 1 次 1 次或隔日 1 次 依普利酮 一次 12.5 mg, 每日 1 次 一次 25 ~ 50 mg, 每日 1 次 注 :HF-REF : 射血分数降低性心力衰竭 不良反应及处理主要不良反应为肾功能恶化和高血钾 使用醛固酮受体拮抗剂治疗后 3 天和 1 周应监测血钾和肾功能, 前 3 个月每月监测 1 次, 以后每 3 个月监测 1 次 如血钾 > 5.5 mmol/l, 即应停用或减量 ACEI/ARB 加量后, 也应监测血钾和肾功能 应注意开始醛固酮受体拮抗剂治疗后一般停止补钾, 并嘱患者避免食用高钾食物, 除非有明确的低钾血症 通常醛固酮受体拮抗剂同时与袢利尿剂联用 当发生腹泻或其他可能引起脱水的情况时, 应同时停用袢利尿剂和螺内酯 螺内酯可出现男性乳房疼痛或乳房增生症 (10%), 为可逆性, 停药后消失 ARB 可阻断 Ang Ⅱ 与血管紧张素 Ⅱ 的 Ⅰ 型受体 (AT1) 结合, 从而阻断或改善因 AT1 过度兴奋导致的诸多不良反应, 如血管收缩 水钠潴留 组织增生 胶原沉积 促进细胞坏死和凋亡等 ARB 还可能通过加强 Ang Ⅱ 与血管紧张素 Ⅱ 的 Ⅱ 型受体 (AT2) 结合而发挥有益效应 ARB 在血流动力学方面的作用与 ACEI 类似, 可以降低肺毛细血管楔压及平均肺动脉压, 减轻全身血管阻力, 降低前负荷, 增加心排出量 应用 ARB 治疗慢性心力衰竭的临床试验, 如 ELITE Ⅱ OPTIMAL CHARM-Alternative 试验 Val-HeFT 及 CHARM-Added 试验等, 证实此类药物有效 在未使用 ACEI 治疗的慢性心力衰竭患者中 ( 其中包括不能耐受 ACEI 的患者 ),ARB 在降低死亡率和发病率方面与 ACEI 同样有效 各种 ARB 耐受性均良好, 其中坎地沙坦 缬沙坦 氯沙坦被证实有效降低死亡率和病残率的相关证据最为充分 HEAAL 研究显示氯沙坦大剂量 (150 mg) 降低住 院危险性的作用优于小剂量 (50 mg) 目前认为慢性 HF-REF 患者治疗首选 ACEI, 当患者不能耐受 ACEI 时可用 ARB 替代 适应证基本与 ACEI 相同 1 ARB 推荐用于不能耐受 ACEI 的 HF-REF 患者 ;2 轻 中度 HF-REF 患者, 因其他指征已用 ARB 者,ARB 可作为一线治疗 ACEI 的替代选择 ;3 经利尿剂 ACEI 和 β 受体阻滞剂治疗后临床症状改善仍不满意, 又不能耐受醛固酮受体拮抗剂的有症状心力衰竭患者, 可以考虑加用一种 ARB(Ⅱ b 类,A 级 ) 禁忌证 1 双侧肾动脉狭窄 ;2 严重肾功能不全患者未行肾脏替代治疗, 血肌酐 > μmol/l(3 mg/dl) 慎用 ;3 血钾 > 5.5 mmol/l ;4 妊娠 ;5 胆汁梗阻性疾病和严重肝功能不全患者禁用替米沙坦 应用方法 ARB 药代动力学特点见表 16, ARB 应从小剂量起始, 在患者耐受的基础上逐步增至目标剂量或可耐受的最大剂量 ( 表 17) 应用方法和监测指标与 ACEI 相同 不良反应及处理与 ACEI 相似,ARB 可引起高钾血症 低血压 肾功能不全, 监测及处理同 ACEI 与 ACEI 相比, 干咳少, 极少数会发生血管神经性水肿 厄贝沙坦及替米沙坦不能通过血液透析排出体外 洋地黄类药物洋地黄类药物是 Na + /K + -ATP 酶抑制剂, 作用机制 :1 抑制衰竭心肌细胞膜 Na + / K + -ATP 酶, 使细胞内 Na + 水平升高, 促进 Na + -Ca 2+ 交换, 提高细胞内 Ca 2+ 水平, 发挥正性肌力作用 ; 2 抑制副交感传入神经的 Na + /K + -ATP 酶, 增强副交感神经活性, 降低交感神经兴奋性, 使房室传导减慢, 减慢心房颤动患者的心室率 ;3 抑制肾脏的 Na + /K + -ATP 酶, 使肾脏分泌肾素减少 目前认为其有益作用可能是通过抑制神经内分泌系统的过度激活而发挥治疗心力衰竭的作用 地高辛服用后经小肠吸收,2 ~ 3 小时血清浓度达高峰,4 ~ 8 小时达最大效应,85% 经肾脏清除, 半衰期为 36 小时, 连续口服相同剂量经 5 个半衰期 ( 约 7 天 ) 后血清浓度可达稳态 早期的临床试验 (PROVED 和 RADIANCE 试

15 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 中国循证指南共识 33 表 16 常用 ARB 药代动力学 药物名称 生物利用度 (%) 血浆蛋白结合率 (%) 半衰期 ( 小时 ) 代谢及清除途径 坎地沙坦 34 > 99 9 大部分以原型经粪便排泄和肾脏清除 氯沙坦 33 > 99 2(6 ~ 9 * ) 14% 转化为活性代谢物,35% 经肾清除,58% 经粪便排泄 缬沙坦 ~ 97 1 ~ 9 83% 以原型经粪便排泄,13% 以原型经肾清除 厄贝沙坦 60 ~ ~ 15 肝脏 P450 代谢,80% 以原型经粪便排泄 替米沙坦 以原型经粪便排泄 奥美沙坦 % ~ 50% 以原型经肾清除,50% 以原型经粪便排泄 注 : * 为活性代谢产物 ;ARB : 血管紧张素受体拮抗剂 表 17 慢性 HF-REF 常用 ARB 及其剂量 药物名称 起始剂量 目标剂量 坎地沙坦 一次 4 mg, 每日 1 次 一次 32 mg, 每日 1 次 缬沙坦 一次 20 ~ 40 mg, 每日 1 次 一次 80 ~ 160 mg, 每日 2 次 氯沙坦 一次 25 mg, 每日 1 次一次 100 ~ 150 mg, 每日 1 次 厄贝沙坦 一次 75 mg, 每日 1 次一次 300 mg, 每日 1 次 替米沙坦 一次 40 mg, 每日 1 次一次 80 mg, 每日 1 次 奥美沙坦 一次 10 mg, 每日 1 次一次 20 ~ 40 mg, 每日 1 次 注 : 所列药物中坎地沙坦 缬沙坦和氯沙坦已有临床试验证 实可降低心力衰竭患者病死率 ;HF-REF : 射血分数降低性心力衰 竭 ;ARB : 血管紧张素受体拮抗剂 验 ) 结果显示 : 轻 中度心力衰竭患者均能从地高 辛治疗中获益, 停用地高辛可导致血流动力学和临床症状恶化, 患者活动耐力下降 地高辛研究组对 6800 例有心力衰竭症状且 LVEF < 45% 的患者进行平均 37 个月的随访, 在应用利尿剂和 ACEI 基础上加用地高辛, 平均 0.25 mg/d, 结果显示地高辛不能降低心力衰竭患者的死亡率, 但可降低由于心力衰竭恶化所致的住院风险 地高辛是惟一不增加慢性心力衰竭患者远期死亡率的口服正性肌力药, 如果根据血清药物浓度调整至合适的剂量, 地高辛的不良反应很少 地高辛不降低血压, 不影响肾功能和电解质, 可与其他抗心力衰竭药物联用 适应证适用于慢性 HF-REF 已应用利尿剂 ACEI( 或 ARB) β 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂 LVEF 45% 持续有症状的患者, 伴快速心室率的心房颤动患者尤为适合 禁忌证 1 病态窦房结综合征 二度及以上房室传导阻滞以及未植入永久性心脏起搏器的患者 ;2 AMI 急性期 (< 24 小时 ) 患者, 尤其是伴进行性心肌缺血者 ;3 预激房室旁路伴心房颤动或心房扑动患者 ;4 肥厚型梗阻性心肌病患者 使用方法采用维持量疗法 ~ 0.25 mg/d, 老年患者或肾功能受损者剂量减半 应注 意监测地高辛不良反应及血药浓度, 建议地高辛血药浓度维持在 0.5 ~ 1.0 ng/ml 影响地高辛血药浓度的因素包括剂量 年龄 性别 ( 女性应用应更谨慎 ) 体重 肾功能 应用利尿剂 联用其他可影响地高辛血药浓度的药物 ( 如胺碘酮 ) 等 心肌缺血抑制 Na + /K + -ATP 酶的活性, 增加心肌组织对地高辛的敏感性, 使血清地高辛浓度升高 冠心病心肌缺血患者应选择较低的初始剂量 ( 较常规剂量减少 25% ~ 50%) 因此, 使用地高辛时, 必须个体化, 考虑上述因素 NYHA 心功能分级 Ⅰ 级患者不宜使用地高辛 ; 已使用地高辛者不宜轻易停用 ; 已服用地高辛 尚未使用 ACEI/ARB β 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂的患者, 待上述药物逐渐加量后, 无心力衰竭症状, 窦性心律 收缩功能改善后, 可停用地高辛 与能抑制窦房结或房室结功能的药物 ( 如胺碘酮 β 受体阻滞剂 ) 联用时须严密监测患者心率 奎尼丁 维拉帕米 胺碘酮 普罗帕酮 克拉霉素 伊曲康唑 环孢霉素 红霉素等与地高辛联用时, 可增加地高辛血药浓度, 增加药物中毒风险, 此时地高辛宜减量 不良反应和处理不良反应主要见于大剂量时, 包括 :1 心律失常 : 最常见为室性期前收缩, 快速性房性心律失常伴传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现 ;2 胃肠道反应 ( 厌食 恶心 呕吐 ); 3 神经精神症状 ( 视觉异常 定向力障碍 昏睡及精神错乱 ) 不良反应常见于血清地高辛药物浓度 > 2.0 ng/ml 时, 也见于地高辛药物浓度较低时, 如低钾 低镁 心肌缺血 肾功能不全 高钙 甲状腺功能减退时 当血清地高辛药物浓度升高时, 应了解血样采集的时间, 采样时间在末次服药 6 小时内, 其检测值反映地高辛的分布相, 该值升高未必

16 34 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 提示地高辛中毒 如血样检测时间在末次服药 8 小时后, 建议减少地高辛剂量 临床怀疑地高辛中毒时处理措施如下 :1 应立即停用地高辛 ;2 纠正低钾血症和低镁血症, 应予口服或静脉补钾, 即使患者血钾水平在正常范围, 除非患者是高钾血症或合并高度房室传导阻滞, 补钾时也应监测血钾浓度 ; 旁路传导的心房颤动和心房扑动, 可考虑以镁剂控制过快的心室率, 补镁时也应监测血镁浓度, 并注意患者的腱反射 ; 严禁静脉注射钙剂, 因其可引起致命性心律失常 ;3 出现室性快速性心律失常, 尤其是存在血流动力学障碍时, 可考虑使用对房室传导影响最小的利多卡因或苯妥英钠 ;4 出现缓慢性心律失常, 无症状者可密切观察, 有症状者可给予阿托品, 必要时临时起搏 ; 5 电复律可诱发致命性心律失常, 应尽量避免 ;6 血液透析不能清除体内的地高辛 ;7 地高辛中毒纠正后, 建议仔细分析中毒原因, 慎重选择剂量和血药浓度监测方案, 避免再次发生中毒 伊伐布雷定伊伐布雷定是心脏窦房结起搏电流 (If) 的一种选择性特异性抑制剂, 以剂量依赖性方式抑制 If 电流, 降低窦房结发放冲动的频率, 减慢心率, 而对心内传导 心肌收缩力或心室复极化无影响 SHIFT 研究纳入了 6588 例 NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅳ 级 窦性心率 70 次 / 分 LVEF 35% 的心力衰竭患者, 基础治疗为利尿剂 地高辛 ACEI( 或 ARB),β 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂, 伊伐布雷定组患者心血管死亡和心力衰竭恶化住院的相对风险降低 18%, 患者左心室功能和生活质量均显著改善 适应证窦性心律的 NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅳ 级慢性稳定性心力衰竭患者,LVEF 35%, 合并下列情况之一 :1 已使用 ACEI 或 ARB β 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂,β 受体阻滞剂已达到推荐剂量或最大耐受剂量, 心率仍 70 次 / 分 ; 2 心率 70 次 / 分, 对 β 受体阻滞剂不能耐受或禁忌者 禁忌证 1 急性心力衰竭 ;2 血压 < 90/50 mmhg ;3 病态窦房结综合征 窦房传导阻滞 二 度房室传导阻滞 ( 已植入起搏器者除外 );4 治疗前静息心率 < 60 次 / 分 ;5 心率完全取决于起搏器者 ;6 重度肝功能不全 ;7 联用强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂, 如唑类抗真菌药 大环内酯类抗生素 HIV 蛋白酶抑制剂 ;8 联用维拉帕米或地尔硫䓬 ;9 妊娠期及哺乳期女性 ;10 慎用 : 二度房室传导阻滞 ( 已植入起搏器者除外 ) 使用方法对 LVEF 下降的慢性稳定性心力衰竭患者, 推荐起始剂量为一次 5 mg, 每日 2 次, 进餐时服用 既往有心动过缓者 老年患者可考虑起始剂量为一次 2.5 mg, 每日 2 次 治疗 2 周后, 评估患者并调整剂量见表 18 在其后治疗期间, 仍应根据心率调整剂量, 使患者的静息心率保持在 50 ~ 60 次 / 分 长期服用伊伐布雷定的慢性心力衰竭患者发生急性心力衰竭时, 应根据血压和心率暂时减少剂量或停用, 若血压正常 心率 < 60 次 / 分可继续应用, 若收缩压 < 85 mmhg 或心率 < 50 次 / 分应停用 在伊伐布雷定治疗前以及调整剂量时, 应监测静息心率, 可考虑行心电图 动态心电图监测, 尤其对心率较慢 伴室内传导障碍的患者 因食物导致该药吸收延迟约 1 小时, 并使血浆浓度增加 20% ~ 30%, 建议早 晚进餐时服用, 并避免同时服用西柚汁 还应注意监测有无心房颤动的发生, 伊伐布雷定对心房颤动时的心室率控制无效, 若患者变为持续性心房颤动, 应停用伊伐布雷定 伊伐布雷定降低心率的程度取决于用药前的静息心率, 基础静息心率越高, 降低心率的幅度越大, 白天心率降低较夜间明显 先天性长 QT 综合征或使用延长 QT 间期药物的患者应避免使用伊伐布雷定, 因心率减慢可加重 QT 间期延长 ( 虽然伊伐布雷定不影响 QTc), 如果药物联用是必要的, 应严密监测 心力衰竭患者常应用袢利尿剂, 应监测电解质, 低钾血症会增加心律失常的发生风险, 低钾血症和心动过缓合并存在是发生严重心律失常的易感因素, 尤其是长 QT 综合征患者 不良反应及处理 (1) 光幻视 : 最常见, 为剂量依赖性 表现为视野局部区域出现短暂的亮度增强, 也可为光环

17 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 中国循证指南共识 35 > 60 次 / 分 表 18 静息心率 伊伐布雷定剂量调整方法 50 ~ 60 次 / 分剂量不变 < 50 次 / 分或出现与心动过缓有关的症状 ( 头晕 疲劳或低血压 ) 剂量调整 每次剂量增加 2.5 mg, 最大剂量为一次 7.5 mg, 每日 2 次 每次剂量减少 2.5 mg ; 如患者目前剂量为一次 2.5 mg, 每日 2 次则停药 图像分解 彩色亮光或多重图像 一般为轻至中度, 多发生于治疗开始的 2 个月内, 其中绝大部分在治疗期间消失 若发生视觉功能恶化时, 应考虑停药 (2) 心动过缓 : 多发生于最初治疗的 2 ~ 3 个月内 药物过量可导致严重和长时间的心动过缓, 应给予对症处理, 对于血流动力学不稳定患者, 可考虑静脉注射 β 受体激动剂, 如异丙肾上腺素, 必要时可行临时心脏起搏 (3) 其他不良反应 : 视物模糊 头晕 一度房室传导阻滞 室性期前收缩 心房颤动 血压波动等 中药治疗心力衰竭, 中医归于 胸痹心痛 范畴, 中医典籍中所描述的 痰饮病 水气凌心证 的临床表现与心力衰竭的症状比较吻合 在中医辨证中, 需要分辨疾病属于虚证 实证或虚实夹杂证, 而心力衰竭纯虚纯实者较少, 多以本虚标实 虚实夹杂证为主 虚证多为气虚 阳虚 阴虚, 实证指常出现的气滞血瘀 兼夹痰饮等证 心力衰竭的本虚标实 虚实夹杂证, 即在气虚 阴虚 阳虚的基础上, 兼有气滞 血瘀 痰饮等实证的表现 临床治疗应全面考虑标本 虚实 缓急等综合情况, 根据证候发展的实际情况给予中医药治疗 如 : 气虚 阴虚为主者, 以生脉饮加减 ; 阳虚为主者, 以真武汤化裁 ; 兼证之中, 气滞血瘀 兼夹痰饮者, 可依血府逐瘀汤 苓桂术甘汤分别选用 常用的中成药物如 : 通心络胶囊 ( 人参 水蛭 全蝎 赤芍 蝉蜕 土鳖虫 蜈蚣 檀香 降香 乳香 酸枣仁 冰片 ), 侧重于益气活血 ; 生脉饮口服液 ( 人参或党参 麦冬 五味子 ) 益心舒胶囊 ( 人参 麦冬 五味子 黄芪 丹参 川芎 山楂 ), 偏于益气养阴 ; 芪苈强心胶囊 ( 黄芪 人参 附子 丹参 葶苈子 泽泻 玉竹 桂枝 红花 香加皮 陈皮 ), 温阳益气, 活血利水, 兼顾标本 ; 血府逐瘀软胶囊 ( 桃仁 红花 赤芍 川芎 枳壳 柴胡 桔梗 当归 地黄 牛膝 甘草 ), 以活血见长 临床治疗时可在辨证论治的指导下灵活选用 有争议 正在研究或疗效尚不能肯定的药物 (1) 血管扩张剂 : 在慢性心力衰竭的治疗中并无证据支持应用直接作用的血管扩张剂或 α 受体阻滞剂 硝酸酯类药物常被用以缓解心绞痛或呼吸困难的症状, 但治疗慢性心力衰竭, 尚缺乏证据 硝酸酯类药物和肼屈嗪联用可能对非洲裔美国人有益 (A-HeFT 试验 ), 这两种药物在中国慢性心力衰竭患者中是否同样可以获益, 尚无研究证据 (2) 改善能量代谢 : 基础研究提示心肌细胞能量代谢障碍在心力衰竭的发生和发展中可能发挥了一定的作用 改善心肌能量代谢状态的药物种类较多, 如曲美他嗪 左卡尼汀 辅酶 Q 10, 也不断地进行了有益地探索, 但缺少大样本的前瞻性研究 曲美他嗪在近几年国内外更新的冠心病指南中均获得推荐, 故心力衰竭伴冠心病患者是可以应用的 (3) 抗血栓药物 : 慢性心力衰竭患者出现血栓栓塞事件的发生率较低, 每年为 1% ~ 3%, 一般无需常规抗凝或抗血小板治疗 心力衰竭患者伴冠心病 心房颤动 肺栓塞 深静脉血栓形成 血栓栓塞的高危因素时, 则应视相应临床情况应用抗血小板和 ( 或 ) 抗凝药物, 应用方法参见相关指南 使用华法林治疗的患者发生心力衰竭失代偿时, 由于肝淤血可使肝脏的合成能力受损, 引起凝血酶原时间延长 心力衰竭患者应避免使用或慎用的药物 (1)α 肾上腺素能受体拮抗剂 ( 如多沙唑嗪和哌唑嗪 ) 可能引起心力衰竭恶化 (2) 抗心律失常药物 : 心力衰竭患者多合并各种心律失常, 大部分抗心律失常药物有负性肌力作用, 会导致心力衰竭恶化 抗心律失常药物还具有促心律失常作用, 尤其是 Ⅰ 类抗心律失常药物, 应避免使用 因 β 受体阻滞剂对心力衰竭治疗的有益作用, 应作为一线药物使用 对于合并室上性或室性心律失常的 HF-REF 患者, 可使用胺碘酮, 但禁用决奈达隆, 因其增加中 重度心力衰竭患者的死亡率 (3)CCB : 大多数 CCB( 除氨氯地平和非洛

18 36 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 地平外 ) 有负性肌力作用, 引起心力衰竭失代偿和死亡率增加, 应避免使用 心力衰竭患者合并严重高血压或心绞痛时, 可使用氮氯地平和非洛地平, 但需注意引起腿部水肿的可能 (4) 西洛他唑 : 为扩张动脉血管作用的磷酸二酯酶抑制剂, 用于治疗间歇性跛行 因其他磷酸二酯酶抑制剂的研究显示充血性心力衰竭患者应用此类药物会增加死亡率, 故建议心力衰竭患者避免使用 (5) 糖皮质激素 : 可引起水钠潴留, 使用前应权衡用药的获益和水钠潴留所导致的不利作用 (6) 中药治疗 : 一些中成药会与 β 受体阻滞剂 地高辛 血管扩张剂 抗血栓药物 抗心律失常药物产生明显的相互作用 (7) 非甾体消炎药 : 非甾体消炎药通过收缩血管引起心力衰竭症状恶化, 可引起肾功能损害, 增加 ACEI ARB 或醛固酮受体拮抗剂引起肾功能下降的风险 (8) 口服降糖药 : 噻唑烷二酮类 ( 罗格列酮和吡格列酮 ) 禁用于充血性心力衰竭患者 对慢性 HF-REF 患者进行指南导向的规范化药物治疗 (guideline-directed medical therapy,gdmt) 能改善心力衰竭患者预后, 降低死亡率, 在随机临床试验中已经证实的获益幅度见表 19 常见慢性 HF-REF 药物治疗推荐级别见表 药物治疗初始治疗 联合治疗 治疗方案 表 19 HF-REF C 阶段药物治疗在随机临床试验中的获益幅度 DGMT 死亡率相对危险降低 (%) 死亡率降低的 NNT( 标化至 36 个月 ) 心力衰竭住院相对危险降低 (%) ACEI/ARB β 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 注 :DGMT : 指南导向的规范化药物治疗 ;NNT : 为降低 1 例死 亡所需治疗的患者例数 ;ACEI : 血管紧张素转化酶抑制剂 ;ARB : 血 管紧张素受体拮抗剂 ;HF-REF : 射血分数降低性心力衰竭 的调整原则 (1)ACEI 和 β 受体阻滞剂联用 : 两药联用被称为 黄金搭档, 可产生相加或协同的有益效应, 使死亡率进一步下降 关于 ACEI 与 β 受体阻滞剂的应用顺序,CIBIS Ⅲ 试验比较了先应用比索洛尔或依那普利的效益, 结果显示两组疗效或安全性均相似 事实上,ACEI 与 β 受体阻滞剂联合使用能发挥最大益处 在一种药物低剂量的基础上加用另一种药物, 较单纯加量获益更多 在应用低或中等剂量 ACEI 的基础上, 及早加用 β 受体阻滞剂, 既易于稳定临床状况, 又可早期发挥 β 受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用 两药联用后, 可根据临床情况的变化, 交替和逐步递增各自的剂量, 分别达到各自的目标剂量或最大耐受剂量 为避免低血压,β 受体阻滞剂与 ACEI 可于 1 天中不同时间段服用 (2)ACEI 与醛固酮受体拮抗剂联用 : 临床研 表 20 慢性心力衰竭药物治疗推荐级别 药物 推荐 推荐类别 证据水平 ACEI 所有慢性 HF-REF 患者均必须使用, 且需终生使用, 除非有禁忌证或不能耐受 Ⅰ A β 受体阻滞剂 所有慢性 HF-REF, 病情相对稳定, 以及结构性心脏病且 LVEF 40% 者, 均必须应用, 且需终生使用, 除非有禁忌证或不能耐受 Ⅰ A 醛固酮受体拮抗剂所有已用 ACEI( 或 ARB) 和 β 受体阻滞剂, 仍持续有症状 (NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅳ Ⅰ A 级 ) 且 LVEF 35% 的患者 AMI 后 LVEF 40%, 有心力衰竭症状或既往有糖尿病病史 Ⅰ B ARB LVEF 40% 不能耐受 ACEI 的患者 Ⅰ A LVEF 40% 尽管使用了 ACEI 和 β 受体阻滞剂仍有症状, 如不能耐受醛固酮受体拮 Ⅱ b A 抗剂, 可改用 ARB 利尿剂 有液体潴留证据的患者均应给予利尿剂, 且应于出现水钠潴留的早期应用 Ⅰ C 地高辛 已应用 ACEI( 或 ARB) β 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂和利尿剂治疗, 仍持续有症状 Ⅱ a B LVEF 45% 的患者, 尤其适用于心力衰竭合并快速性心房颤动者 窦性心律 LVEF 45% 不能耐受 β 受体阻滞剂的患者 Ⅱ b B 伊伐布雷定 窦性心律 LVEF 35% 已使用 ACEI( 或 ARB) 和醛固酮受体拮抗剂治疗的患者, Ⅱ a B 如 β 受体阻滞剂已达到目标剂量或最大耐受剂量 心率 70 次 / 分, 且持续有症状 (NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅳ 级 ) 如不能耐受 β 受体阻滞剂 心率 70 次 / 分, 也可考虑使用 Ⅱ b C 注 :HF-REF : 射血分数降低性心力衰竭 ;ACEI : 血管紧张素转化酶抑制剂 ;ARB : 血管紧张素拮抗剂 ;LVEF : 左心室射血分数 ; NYHA : 纽约心脏病学会 ;AMI : 急性心肌梗死

19 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 中国循证指南共识 37 究证实, 两药联用可进一步降低慢性心力衰竭患者的病死率, 较为安全, 但需监测血钾水平, 尤其是老年 肾功能减退者 通常与排钾利尿剂联用以避免发生高钾血症 在上述 ACEI 和 β 受体阻滞剂黄金搭档基础上加用醛固酮受体拮抗剂, 称为 金三角, 是慢性 HF-REF 的基本治疗方案 (3)ARB 与 β 受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂联用 : 不能耐受 ACEI 的患者, 可以 ARB 代替 此时,ARB 联合 β 受体阻滞剂, 以及在此基础上再加用醛固酮受体拮抗剂, 类似于 黄金搭档 和 金三角 (4) 慢性心力衰竭药物治疗流程 : 慢性 HF- REF 的药物治疗流程见图 3 有充血症状 / 体征 利尿剂 + ACEI( 或 ARB) + β 受体阻滞剂 加伊伐布雷定 仍 NYHA Ⅱ~Ⅳ 级,LVEF 35% 仍 NYHA Ⅱ~Ⅳ 级, LVEF 35%, 窦性心律且心率 70 次 / 分 加 MRA 无充血症状 / 体征 ACEI( 或 ARB)+ β 受体阻滞剂 仍 NYHA Ⅱ~Ⅳ 级, LVEF 45% 地高辛 图 3 慢性 HF-REF(NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅳ 级 ) 药物治疗流程注 :ACEI : 血管紧张素转化酶抑制剂 ;ARB : 血管紧张素受体拮抗剂 ;LVEF : 左心室射血分数 ;MRA : 醛固酮受体拮抗剂 ; HF-REF : 射血分数降低性心力衰竭 ;NYHA : 纽约心脏病学会 5 射血分数保留性心力衰竭治疗药物的合理应用 5.1 概述 HF-PEF 是相对于 HF-REF 而提出的心力衰竭概念, 由欧洲心脏病学会 (ESC) 于 2008 年提出, 随后 AHA 也采用了该命名,HF-PEF 主要包括左心室舒张功能减低而收缩功能相对正常时发生的心力衰竭 而 HF-REF 则用于描述左心室收 缩功能降低所致的心力衰竭 该项区分基于超声心动图等检查技术的发展和广泛应用 LVEF 是一项简单可靠的评价左心室收缩功能的指标, 而对心脏的舒张功能则尚无简单可靠的评价指标 为了便于临床诊断, 以 HF-PEF 代表舒张性心力衰竭, 其诊断标准为 :1 有心力衰竭的典型临床症状和体征 ;2 LVEF 正常 (> 50%) 或轻度降低 (45% ~ 50%), 左心室不大 ;3 有相关结构性心脏病存在的客观检查证据和 ( 或 ) 舒张功能不全 ; 4 除外肺动脉疾病 先天性心脏病 瓣膜性心脏病和心包疾病等 而 HF-REF 代表收缩性心力衰竭, 其诊断标准为 :1 有心力衰竭的典型临床症状和体征 ;2 LVEF 45% 该项区分仅针对左心室收缩功能和舒张功能的评价, 并不适用于先天性结构性心脏病 瓣膜性心脏病 肺动脉疾病所致的右心衰竭及心包疾病等 在对左心衰竭或以左心衰竭为主的全心衰竭的评价中, 区分 HF-REF 与 HF-PEF 对判断心力衰竭患者的预后和指导治疗具有实际意义 对 HF-REF 患者而言, 规范 合理地应用 ACEI ARB 醛固酮受体拮抗剂 β 受体阻滞剂等药物, 可显著改善患者的生活质量和预后, 但上述药物在 HF-PEF 患者中未能取得相似的改善患者生活质量和预后的效果 该差异说明对 HF-PEF 的治疗有不同于 HF-REF 的特点 同时, 这些研究是在症状相对稳定的慢性心力衰竭患者中进行的, 而对急性失代偿期的 HF-PEF 患者尚无研究评价其与 HF-REF 的不同, 实际上二者在急性失代偿期的基本治疗方法大体相同, 不同之处在于 HF-REF 可以选用正性肌力药, 而 HF-PEF 患者则无应用正性肌力药的指征 具体需依据心力衰竭临床表现的严重性 血流动力学改变的特点及临床并发症等具体情况合理用药 5.2 药物的选择和合理应用 HF-PEF 的治疗需依据急性失代偿期和慢性稳定期病情的不同特点, 合理选择治疗药物 急性失代偿期的 HF-PEF 患者常有明显的水钠潴留表现, 如肺淤血水肿 体循环淤血水肿等, 严重者还出现血压下降, 甚至心源性休克, 部分患者发生致命性心律失常, 导致心搏骤停 此时的治疗重点为稳定血流动力学 消除水钠潴留

20 38 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 及其相关表现, 缓解症状, 防止发生严重并发症如呼吸衰竭 肾功能不全 肝功能不全 致命性心律失常等 急性症状缓解后, 在有效去除病因和诱因的情况下, 部分患者不再发生心力衰竭, 即痊愈 而大部分患者的病因不能彻底去除, 或心脏结构和功能的异常不能完全纠正, 此时则转为慢性稳定期的 HF-PEF, 患者的运动耐量降低, 并有发生猝死和血栓栓塞的危险, 在某些诱因的作用下还会再次急性加重 因此慢性 HF-PEF 的治疗在于控制病因 预防急性加重 猝死 血栓栓塞等并发症, 从而改善患者的生活质量和预后 HF-PEF 急性失代偿期的治疗 (1) 少数病情严重的 HF-PEF 患者表现为低血压 ( 收缩压 < 90 mmhg), 甚至心源性休克, 死亡率高 此时的治疗首先应用升压药物, 保持收缩压 > 90 mmhg, 以稳定血流动力学, 保护心 脑 肾等重要器官的血流灌注 主要药物包括多巴胺 去甲肾上腺素 肾上腺素, 用法同其他类型的心源性休克 在血压突然下降的紧急情况下, 可静脉注射多巴胺 3 ~ 5 mg, 并继以 2 ~ 5 μg/(kg min) 静脉泵入 ; 若血压逐渐下降, 可不必静脉注射多巴胺, 而以静脉泵入起始剂量开始, 并依据血压监测情况调整多巴胺剂量 ; 在单用较大剂量多巴胺, 收缩压仍不能稳定于 > 90 mmhg 时, 可加用去甲肾上腺素或肾上腺素 (2) 利尿剂的应用 : 大多数 HF-PEF 患者均伴不同程度的肺淤血水肿, 或同时伴体循环淤血水肿, 严重者伴 Ⅰ 型或 Ⅱ 型呼吸衰竭 此时需静脉应用袢利尿剂, 如呋塞米 布美他尼和托拉塞米, 以消除肺部淤血水肿并改善呼吸功能 首次剂量一般为呋塞米 40 mg 布美他尼 1 mg 托拉塞米 20 mg 静脉注射, 根据 1 小时尿量调整随后的用量 若利尿效果不佳, 呋塞米在首次剂量 40 mg 后每小时可再次静脉注射 80 mg, 或以每小时 40 ~ 60 mg 持续静脉泵入, 直至利尿效果满意, 每日最大累计用量可达 1 g 需注意纠正并存的可能影响利尿效果的异常情况, 如低钠血症 低白蛋白血症 严重贫血 严重低氧血症 代谢性酸中毒等, 同时注意监测和避免利尿剂的不良反应, 如电解质紊乱 低血容量 和低血压等 在上述利尿剂治疗效果不佳时, 若患者血压不低 ( 收缩压 100 mmhg), 可加用基因重组人脑利钠肽 (rh-bnp), 以 0.01 μg/(kg min) 静脉泵入, 泵入前可予负荷剂量 1.5 ~ 2 μg/kg 缓慢静脉注射 ; 若患者合并低钠血症, 可口服托伐普坦 7.5 ~ 15 mg, 常可表现出较好的利尿效果 病情缓解后改用口服利尿剂 (3) 血管扩张剂的应用 :75% 以上的急性 HF-PEF 患者合并高血压, 血压常 > 140/90 mmhg, 需静脉应用血管扩张剂, 如硝普钠 硝酸甘油 rh-bnp 等, 以降低血压, 减轻心脏前后负荷, 改善心功能, 缓解临床症状 硝普钠通常以起始剂量 0.3 μg/(kg min) 静脉泵入, 根据血压情况, 每 5 ~ 10 分钟可递增剂量 5 ~ 10 μg, 最大剂量可增至 10 μg/(kg min) 硝酸甘油静脉泵入起始剂量为 5 ~ 10 μg/min, 每 5 ~ 10 分钟递增 5 ~ 10 μg, 最大剂量为 200 μg/min ; rh-bnp 用法同上 病情缓解后口服 ACEI ARB 或长效 CCB 等 (4) 快速心室率的心房颤动的治疗 : 快速心室率的心房颤动是 HF-PEF 急性失代偿的常见诱因, 此时尽快控制过快的心室率或转复窦性心律是有效缓解病情的重要环节 在血压不低的患者中, 可应用药物如盐酸艾司洛尔 地尔硫䓬 维拉帕米 去乙酰毛花苷等静脉注射和泵入 盐酸艾司洛尔负荷剂量为 0.5 mg/kg, 维持剂量由 0.05 mg/(kg min) 开始, 逐渐加量至 0.2 mg/(kg min); 地尔硫䓬 10 mg 静脉注射 3 分钟, 继以 1 ~ 5 μg/(kg min) 静脉泵入 : 维拉帕米首次剂量为 5 ~ 10 mg, 稀释后缓慢静脉注射 2 分钟以上,15 ~ 30 分钟后可再次给予 5 ~ 10 mg ; 去乙酰毛花苷首次剂量为 0.2 ~ 0.4 mg 缓慢静脉注射 10 分钟, 以后每 2 ~ 4 小时可再次给予 0.2 ~ 0.4 mg, 24 小时总量为 1.0 ~ 1.2 mg 在血压偏低的患者中, 可首选去乙酰毛花苷 0.2 ~ 0.4 mg 缓慢静脉注射 10 分钟, 因去乙酰毛花苷减慢心室率而不降低血压 若为阵发性心房颤动, 在心室率过快导致血压降低伴血流动力学不稳定时, 可在应用低分子量肝素预防血栓的情况下急诊直流电复律 (5) 针对急性 HF-PEF 病因的治疗 : 高血压和冠心病心肌缺血是 HF-PEF 急性发作和加重的最常

21 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期见病因 若合并高血压, 则静脉应用血管扩张剂 ( 如硝普钠 ) 以有效控制血压 如有冠心病心肌缺血, 需口服阿司匹林 氯吡格雷, 皮下注射低分子量肝素, 静脉滴注硝酸甘油等, 应用 CCB 防止冠状动脉痉挛, 应用 β 受体阻滞剂减慢心率, 缓解心肌缺血 (6) 其他治疗 : 急性肺水肿伴明显紧张和焦虑, 可静脉注射吗啡 3 ~ 5 mg 缓解症状 合并持续性室性心动过速时, 可用胺碘酮 150 mg 缓慢静脉注射 10 分钟, 随后的 6 小时内以 1 mg/min 的速度静脉泵入 注意预防和纠正电解质紊乱及酸碱平衡失调 由于 HF-PEF 患者的左心室收缩功能未下降, 因此无正性肌力药的应用指征 HF-PEF 慢性稳定期的治疗 (1) 口服维持剂量的利尿剂, 如氢氯噻嗪 25 ~ 50 mg/d 或呋塞米 20 ~ 40 mg/d 或布美他尼 0.5 ~ 1 mg/d 或托拉塞米 10 ~ 20 mg/d, 防止水钠潴留再次发生和心力衰竭急性加重 (2) 对于合并高血压者, 需良好控制血压 可选择 ACEI ARB 长效 CCB β 受体阻滞剂等, 依据患者的具体病情和对治疗的反应而定 由于高血压是 HF-PEF 的最常见病因,ACEI/ARB 作为高血压的主要治疗药物, 在有效控制血压的同时, 可更好地预防和逆转左心室肥厚, 预防心房颤动发作和保护肾功能, 无禁忌证时应优先使用 (3) 对于合并冠心病者, 口服阿司匹林 硝酸酯类药物 CCB β 受体阻滞剂 他汀类药物等, 及时行冠状动脉造影以了解冠状动脉病变情况, 在可行的情况下选择介入或冠状动脉旁路移植术等血运重建治疗, 防止心肌缺血发作及其诱发的 HF-PEF 急性加重 (4) 合并心房颤动的治疗 : 对于持续性心房颤动, 若心室率过快 ( 如 > 90 次 / 分 ) 易诱发急性失代偿心力衰竭, 此时需长期口服下列药物控制心室率, 如地尔硫䓬 维拉帕米 β 受体阻滞剂 地高辛等 对于阵发性心房颤动, 若频繁发作, 可口服胺碘酮 普罗帕酮等预防心房颤动发作, 发作时也可静脉应用胺碘酮 普罗帕酮等终止发作 不论持续性心房颤动或阵发性心房颤动, 患者均需口服抗凝药物以预防血栓和栓塞, 目前仍主要应用华法 中国循证指南共识 39 林, 维持国际标准化比值 (INR) 为 2 ~ 3 不能定期监测 INR 的患者, 可选择新型口服抗凝药物, 如达比加群 利伐沙班等 若均无上述抗凝药物, 应用阿司匹林也有一定预防血栓的作用 HF-PEF 代表左心室收缩功能正常或轻度降低, 而左心室舒张功能显著降低的一类心力衰竭 由于 HF-PEF 患者心脏扩大不明显,LVEF 正常, 在心力衰竭早期或慢性期易被忽略, 但 HF-PEF 随时有急性加重而出现急性肺水肿甚至心源性休克的危险 急性失代偿期的治疗主要为稳定血流动力学, 消除急性肺水肿, 纠正呼吸衰竭 肝功能异常和肾功能不全, 保持内环境稳定等, 由于患者左心室收缩功能正常, 正性肌力药并无应用指征 在急性症状缓解后的慢性稳定期, 积极的病因治疗是防止再次发生急性心力衰竭的根本措施 在病因获得良好控制的情况下, 如冠心病患者的完全血运重建和高血压的良好控制, 此类患者的心力衰竭可获治愈, 此后不再发生急性心力衰竭 若病因不能彻底治愈, 如不能进行血运重建的冠心病患者, 则需长期进行控制病因的治疗和服用适当剂量的利尿剂, 此时虽然 ACEI/ARB 和 β 受体阻滞剂不能取得改善预后的效果, 但对控制高血压等病因 预防早期心室重构进展仍然有益 6 右心衰竭治疗药物的合理应用右心衰竭是指任何原因引起的右心室收缩和 ( 或 ) 舒张功能障碍, 不足以提供机体所需的心输出量时出现的临床综合征 右心衰竭的诊断至少具备 2 个特征 :1 与右心衰竭一致的症状与体征 ;2 右侧心脏结构和 ( 或 ) 功能异常, 或有右侧心内压增加的客观依据 根据右心衰竭发生和发展过程, 可分为慢性右心衰竭和急性右心衰竭 右心衰竭的合理用药诊疗流程应包括诊断和鉴别诊断 病情评估, 积极治疗导致右心衰竭的原发性疾病, 针对不同原因所致的右心衰竭采取相应处理 6.1 诊断与鉴别诊断右心衰竭的标准 (1) 存在可能导致右心衰竭的病因 任何导致心血管结构和 ( 或 ) 功能异常, 损害右心室射血功能和 ( 或 ) 充盈能力的因素均可引起右心衰竭 主要病因见表 21

22 40 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 表 21 右心衰竭的病因 压力负荷过重 缺血及梗死 肺动脉高压 右心室心肌梗死 肺动脉栓塞 因冠心病右心室功能障碍或右心室 负荷过重所致缺血 (esp. 压力负荷过重 ) 左心衰竭 心肌自身病变 右室流出道梗阻 心肌病 外周肺动脉狭窄 致心律失常型右心室发育不良 容量负荷过重 脓血症 三尖瓣反流 流入受限 肺动脉瓣反流 三尖瓣狭窄 房间隔缺损 上腔静脉狭窄 肺静脉畸形引流 复杂性先天缺陷 主动脉窦破裂入右房 Ebstein 畸形 冠状动脉瘘 法洛四联症 器械植入 大动脉转位 起搏器 右心室双出口合并二尖瓣闭锁 埋藏式心脏转复除颤仪心包疾病 (2) 存在右心衰竭的症状和体征 症状主要包 括 : 运动耐量下降 乏力 食欲缺乏 ; 体征主要包 括 : 颈静脉压升高的征象 肝大 中心性水肿 ( 如 胸腔积液 腹水 心包积液 ) 和外周水肿, 以及上 述体征的组合 (3) 存在右心结构和 ( 或 ) 功能异常和心腔内 压力升高的客观证据 右心衰竭的鉴别诊断主要为 体循环淤血征象的鉴别诊断, 识别引起右心衰竭的 疾病是诊断的关键 需注意右心衰竭患者往往同时 合并其他可能引起体循环淤血的并发症, 如低蛋白 血症 肝肾功能不全等 6.2 病情评估 评估患者右心衰竭分期右心衰竭可依据类 似左心衰竭的分期划分为 4 个阶段 : 阶段 A : 有右心衰竭高危因素, 有心脏结构性 变化及右心衰竭症状和体征 阶段 B : 出现可导致右心衰竭的心脏结构性变 化, 但无右心衰竭症状 阶段 C : 出现可导致右心衰竭的心脏结构性变 化, 伴有体液潴留 运动耐量下降 疲劳 心悸等 右心衰竭的症状和 ( 或 ) 体征 阶段 D : 难治性右心衰竭, 虽经积极治疗, 休 息时也出现严重症状 积极寻找导致右心衰竭的病因及诱因针对 病因及诱因予以相应治疗 6.3 治疗原则 针对右心衰竭的不同阶段给予相 应措施积极预防和治疗, 首先应考虑积极治疗导致 右心衰竭的原发病, 减轻右心前 后负荷, 增强心肌收缩力, 维持窦性节律 房室正常顺序和间期以及左右心室收缩同步 阶段 A : 积极控制危险因素, 改善生活方式 阶段 B: 在阶段 A 的基础上强化原发病的治疗, 如行瓣膜置换术, 先天性心脏病修补或矫正术, 积极治疗肺动脉高压等 阶段 C : 在阶段 B 的基础上加用强心 利尿治疗, 根据临床情况可考虑使用起搏器, 部分先天性心脏病 瓣膜病和慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者可采用手术治疗 阶段 D : 在阶段 A B C 的基础上考虑房间隔造口术 右心室辅助装置 肺移植或心肺联合移植 6.4 药物的选择和合理应用右心衰竭的药物治疗包括优化右心室前 后负荷 优化心肌收缩力及抗凝治疗 神经内分泌调节等 针对不同病因引起的右心衰竭, 除针对病因治疗外, 对症处理也不尽相同 优化右心室前负荷 (1) 利尿剂 : 右心衰竭可导致体循环液体潴留, 加重患者心脏前负荷, 影响胃肠道的吸收和消化功能 患者出现颈静脉充盈 下肢水肿 胸腔积液 腹水时, 建议给予利尿剂, 如醛固酮受体拮抗剂及袢利尿剂, 但需注意利尿强度不宜过大, 以防过度利尿导致心输出量降低 血压下降 冠状动脉及肾灌注减少 对于 COPD 所致右心衰竭患者, 应注意避免使用强效利尿剂, 以免出现代谢性碱中毒 使用利尿剂治疗期间必须密切监测患者血气 血电解质, 防止体内电解质紊乱和酸碱失衡 (2) 扩容治疗 : 对于右心房压力不高的患者, 在严密监测下扩容治疗可能有利 如中心静脉压无明显升高的右心室心肌梗死或肺栓塞患者, 补液治疗可能有效, 但过度补液可能扩张心肌, 增加室壁张力, 降低心肌收缩力, 使心输出量减少 所以补液治疗的时机及补液量均应以患者的血流动力学是否改善为衡量标准 优化心肌收缩力 (1) 洋地黄类药物 : 洋地黄类药物可以增强心肌收缩力, 减慢心室率, 心输出量 < 4 L/min 或心指数 < 2.5 L/(min m 2 ) 是应用地高辛的首选指征

23 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期右心衰竭合并窦性心率 > 100 次 / 分或心房颤动伴快速心室率也是应用地高辛的指征 缺氧和低血钾时易发生洋地黄中毒,COPD 患者应慎用洋地黄类药物 (2) 多巴酚丁胺和多巴胺是治疗重度右心衰竭的首选药物 : 多巴酚丁胺主要作用为增强心肌收缩力, 增加心输出量, 不影响心脏前负荷, 大剂量时还有扩张血管作用, 对心率影响小 小剂量多巴胺可以扩张肾动脉, 改善肾血流量, 增加尿量 中等剂量多巴胺可以发挥正性肌力作用, 增强心肌收缩力, 随剂量增加还可收缩动脉, 升高血压, 因此血压偏低患者首选多巴胺 两种药物的推荐起始剂量为 2 μg/(kg min), 可逐渐加量至 8 μg/(kg min) 左右 (3) 磷酸二酯酶抑制剂 : 文献报道米力农可改善继发于心肌梗死 扩张型心肌病及肺动脉瓣反流的右心衰竭患者的右心室射血分数, 并且可降低肺动脉收缩末压力 氨力农也有多项关于降低肺动脉压力的报道 但目前对右心衰竭的治疗仍缺乏大规模临床研究证据 优势在于其作用机制不依赖于 β 肾上腺素受体状态, 如果合并使用 β 受体阻滞剂, 可优先考虑米力农 (4) 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 : 可改善急性右心衰竭及循环衰竭患者的血流动力学 异丙肾上腺素是非选择性 β 受体激动剂, 有正性肌力及正性变时作用, 治疗剂量可增加心输出量 由于其肺血管扩张效应, 在因肺血管阻力升高发生急性右心衰竭的心脏移植患者中, 异丙肾上腺素是常用的正性肌力药 但突然停药会引起肺血管阻力反弹, 故停药时需逐渐减量 (5) 左西孟旦 : 为钙离子增敏剂, 通过结合于心肌细胞上的肌钙蛋白 C 促进心肌收缩, 还通过介导三磷腺苷 (ATP) 敏感的钾通道而发挥血管舒张作用和轻度抑制磷酸二酯酶的效应 其正性肌力作用独立于 β 肾上腺素能刺激, 可用于正接受 β 受体阻滞剂治疗的患者 文献报道, 左西孟旦可以改善右心衰竭患者右心室收缩功能指数, 但对肺动脉压及肺血管阻力改善不明显 目前对右心衰竭的治疗, 左西孟旦仍缺乏大规模临床研究证据 用法 : 首次剂量为 12 μg/kg 静脉注射 (> 10 分钟 ), 继以 0.1 μg/(kg min) 静脉滴注, 可酌情减半或加倍 对 中国循证指南共识 41 于收缩压 < 100 mmhg 的患者, 不需负荷剂量, 可直接使用维持剂量, 防止发生低血压 应用时需监测血压和心电图, 避免血压过低和心律失常的发生 优化右心室后负荷 (1) 硝酸酯类药物和硝普钠 : 通过扩张静脉和动脉而减轻心脏的前 后负荷, 适用于左心收缩和 ( 或 ) 舒张功能不全导致的右心衰竭患者 使用均应由小剂量开始, 逐渐加量 但对肺动脉高压导致的右心衰竭患者, 这两类药物不能选择性地扩张肺动脉, 反而因为降低主动脉及外周动脉血压而加重右心缺血缺氧, 增加肺动脉阻力, 加快患者死亡, 应避免使用 (2) 奈西立肽 : 其主要药理作用为扩张静脉和动脉 ( 包括冠状动脉 ), 从而降低前 后负荷, 故将其归类为血管扩张剂 实际上该药并非单纯的血管扩张剂, 而是一种兼具多重作用的药物, 有一定的促进排钠和利尿作用 : 还可抑制 RAAS 和交感神经系统 文献报道奈西立肽可显著降低肺动脉压及肺血管阻力 但鲜有关于其治疗右心衰竭的相关研究报道 使用方法 : 先给予负荷剂量 1.5 ~ 2 μg/kg 缓慢静脉注射, 继以 0.01 μg/(kg min) 静脉滴注 ; 也可不用负荷剂量而直接静脉滴注 疗程一般为 3 天 抗凝治疗右心衰竭患者因体循环淤血, 血流缓慢, 加之卧床, 活动减少, 易合并静脉血栓, 甚至发生肺血栓栓塞症, 因此需要抗凝治疗, 使用低分子量肝素或口服华法林或其他新型抗凝药物, 如利伐沙班和达比加群, 使用华法林时要定期监测 INR, 建议 INR 维持在 1.5 ~ 神经内分泌调节对于全心衰竭患者,ACEI 能增加右心室射血分数, 减少右心室舒张末容量, 减轻右心室充盈压,β 受体阻滞剂卡维地洛或比索洛尔 缓释美托洛尔能改善右心室功能 但对于动脉性肺动脉高压导致的右心衰竭,ACEI 不能增加患者的运动耐量, 不能改善其血流动力学指标, 反而可能因动脉血压下降而使病情恶化 β 受体阻滞剂亦会使动脉性肺动脉高压患者的运动耐量和血流动力学恶化 种主要疾病导致的右心衰竭的药物治疗

24 42 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 肺动脉高压伴右心衰竭 (1) 动脉性肺动脉高压的治疗 : 首先, 治疗引起肺动脉高压的基础疾病或相关性疾病, 如先天性心脏病 结缔组织病等 其次, 降低肺动脉压力和肺血管阻力, 最大限度地减少右心衰竭的发生, 降低死亡危险 2015 年欧洲肺动脉高压诊疗指南列举的目前主要治疗肺动脉高压的药物见表 22 目前国内获得批准临床应用的肺动脉高压靶向治疗药物包括内皮素受体拮抗剂波生坦 安立生坦 伊洛前列素 贝前列素, 而 5 型磷酸二酯酶抑制剂 ( 西地那非 伐地那非 他达那非 ) 在国内尚未批准用于治疗肺动脉高压, 但国内的多项关于 5 型磷酸二酯酶抑制剂在国人肺动脉高压患者中进行的随机对研究验均获得了较好的结果 ( 表 23) (2) 右心衰竭的治疗 : 动脉性肺动脉高压所致右心衰竭的药物治疗需注意下列几方面 :1 对于液体潴留的患者应限制盐的摄入和合理使用利尿剂 : 利尿宜缓, 通常由小剂量开始, 如呋塞米每日 20 mg 或托拉塞米一次 10 ~ 20 mg, 氢氯噻嗪一次 25 ~ 50 mg, 并逐渐增加剂量直至尿量增加, 体重每日减轻 0.5 kg 左右, 直至体重恢复正常后维持, 利尿剂低剂量联合应用, 其疗效优于单一大剂量, 且不良反应更少 应注意避免发生电解质紊乱和低血压 2 对于利尿效果不佳的患者, 可以考虑短期应用正性肌力药, 推荐多巴酚丁胺 2 ~ 5 μg/(kg min), 或给予磷酸二酯酶抑制剂米力农, 负荷剂量为 25 ~ 50 μg/kg, 继以 0.25 ~ 0.75 μg/(kg min) 3 由于动脉性肺动脉高压所致重度右心衰竭时室间隔明显左移, 导致左心室变小, 左心室舒张末容量明显减少, 心排血量降低, 此时应避免应用非选择性血管扩张剂如硝普钠 硝酸酯类 肼苯达嗪 酚妥拉明, 以免心排血量进一步减少, 加重病情 4 选择性肺血管扩张剂的应用 : 肺动脉高压的靶向治疗药物可以降低肺动脉压力和肺血管阻力, 提高心排血量, 但这些药物对动脉性肺动脉高压所致右心衰竭的治疗效果尚缺乏大样本临床试验评估 急性肺血栓栓塞症急性肺血栓栓塞症的病情程度不同, 临床表现各异 轻者可无任何症状, 表 22 肺动脉高压治疗药物 药物 推荐类别及证据水平 WHO 心功能 Ⅱ 级 WHO 心功能 Ⅲ 级 WHO 心功能 Ⅳ 级 钙通道阻滞剂 Ⅰ C Ⅰ C - - 内皮素受体拮抗剂 安立生坦 Ⅰ A Ⅰ A Ⅱ b C 波生坦 Ⅰ A Ⅰ A Ⅱ b C 马西替坦 Ⅰ B Ⅰ B Ⅱ b C 5 型磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 Ⅰ A Ⅰ A Ⅱ b C 他达那非 Ⅰ B Ⅰ B Ⅱ b C 伐地那非 Ⅱ b B Ⅱ b B Ⅱ b C 鸟苷酸环化酶激动剂 利奥西呱 Ⅰ B Ⅰ B Ⅱ b C 前列环素类似物 伊前列醇 静脉注射 - - Ⅰ A Ⅰ A 伊洛前列素 吸入 - - Ⅰ B Ⅱ b C 静脉注射 - - Ⅱ a C Ⅱ b C 曲前列环素 皮下注射 - - Ⅰ B Ⅱ b C 吸入 - - Ⅰ B Ⅱ b C 静脉注射 - - Ⅱ a C Ⅱ b C 口服 - - Ⅱ b B - - 贝前列素 - - Ⅱ b B - - 前列环素受体激动剂 Selexipag( 口服 ) Ⅰ B Ⅰ B - - 表 23 常用肺动脉高压靶向药物用法及不良反应 肺动脉高压靶向药物 用法 主要不良反应 前列环素类 伊洛前列素 一次 2.5 ~ 5 μg, 每日 6 ~ 9 次, 吸入 头痛 面部潮红 低血压 贝前列素 20 ~ 40 μg, 每日 3 ~ 4 次, 口服 头痛 面部潮红 内皮素受体拮抗剂 安立生坦 5 mg, 每日 1 次, 口服 轻度肝功能异常 波生坦 62.5 ~ 125 mg, 每日 2 次, 口服 肝功能异常 头痛 水肿 5 型磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 5 ~ 20 mg, 每日 3 次, 口服 头痛 面部潮红, 月经增多等 伐地那非 5 mg, 每日 2 次, 口服 头痛 面部潮红, 肌肉酸痛等 他达那非 20 ~ 40 mg, 每日 1 次, 口服 头痛 面部潮红, 肌肉酸痛等

25 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期重者表现为突发呼吸困难 胸痛 晕厥 咯血等, 可发生急性右心衰竭, 甚至猝死 高危肺血栓栓塞症所致急性右心衰竭和低心排血量是死亡的主要原因, 因此呼吸和循环支持治疗尤为重要 主要治疗措施包括 : (1) 循环支持治疗 : 急性肺血栓栓塞症伴心源性休克患者推荐使用缩血管药物肾上腺素, 起始剂量为 1 μg/min, 根据血压调整剂量, 伴低心排血量而血压正常患者可使用多巴酚丁胺 [2 ~ 5 μg/(kg min)] 和多巴胺 [2 ~ 5 μg/(kg min)] (2) 溶栓和 ( 或 ) 抗凝治疗 : 心源性休克和 ( 或 ) 持续低血压的高危肺血栓栓塞症患者, 如无绝对禁忌证, 首选溶栓治疗, 常用尿激酶或重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant tissue-type plasminogen activator,rt-pa)( 参见相关指南 ), 溶栓后继续使用肝素抗凝治疗, 应用普通肝素时需要检测活化部分凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time,aptt), 也可应用低分子量肝素或磺达肝癸钠, 不需监测 APTT (3) 对于急性肺血栓栓塞症伴心源性休克患者不推荐大量补液, 如患者低心排血量伴血压正常时可谨慎补液 COPD 治疗范围 (1) 积极治疗原发病 (2) 改善右心功能的治疗 :1 利尿剂 : 有肝大 尿少 下肢水肿等情况, 可适当使用利尿剂 使用原则为缓利 间歇 小量 联合 交替使用 2 强心剂 :COPD 合并右心衰竭的患者, 洋地黄类药物的有效剂量与中毒剂量非常接近, 易发生心律失常和其他不良反应, 故仅在积极抗感染和利尿治疗的基础上才考虑, 使用原则为选择快速起效半衰期短的药物, 由小剂量开始 3 正性肌力药 : 多巴胺 多巴酚丁胺和米力农具有一定正性肌力作用, 可改善右心功能 4 血管扩张剂 : 硝普钠等血管扩张剂可减轻心脏前 后负荷, 对部分顽固性右心衰竭患者有一定效果 但血管扩张剂在引起肺血管扩张 肺动脉压力下降的同时, 使肺血流增加, 因此在使用硝普钠等血管扩张剂时, 应加大吸氧流量以克服血氧分压下降 5 合理的抗凝治疗 : 对于 COPD 所致右 中国循证指南共识 43 心衰竭, 抗凝治疗可控制疾病 改善预后, 可使用普通肝素或低分子量肝素,7 ~ 10 天为一疗程 左心衰竭合并右心衰竭左心衰竭合并右心衰竭大多为慢性病程, 即先出现左心衰竭, 随后出现右心衰竭 同时表现为左心衰竭的症状, 如呼吸困难 端坐呼吸等, 以及右心衰竭的症状, 如乏力 食欲缺乏 肝大 胸腔积液 腹水和外周水肿等 应注意在右心衰竭加重时, 呼吸困难会减轻, 且血压易偏低 左心衰竭合并右心衰竭急性期的治疗以挽救生命为主 稳定期的治疗则侧重于防止发生心律失常 康复和提高生活质量, 这部分患者常伴较严重的水肿, 但有效循环血容量不足, 过度利尿 扩血管可能造成低血压, 应根据血压和心率适当选用 ACEI/ARB β 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂 文献报道左西孟旦用于治疗肺动脉高压导致的右心衰竭具有较好的应用前景 降低肺动脉高压的靶向药物如 5 型磷酸二酯酶抑制剂 内皮素受体拮抗剂和类前列环素, 目前缺乏大规模临床研究证据证实此类药物对左心疾病导致的肺动脉高压及右心衰竭的有效性, 并且这些药物引起的肺动脉压的急剧变化是否能为患者带来益处尚不明确 右心瓣膜病常见引起右心衰竭的右心瓣膜病为二尖瓣关闭不全 肺动脉瓣关闭不全和肺动脉瓣狭窄, 绝大部分是由于各种原因的肺动脉高压所致 其他引起二尖瓣关闭不全的病因包括感染性心内膜炎 Ebstein 畸形和三尖瓣脱垂等 右心瓣膜病导致右心衰竭的治疗遵循右心衰竭的一般治疗原则, 但需防止过度利尿造成心排血量减少 器质性瓣膜疾病应遵循相关指南给予外科或介入治疗 急性右心室心肌梗死主要由右冠状动脉闭塞 ( 约占 85%) 和左冠状动脉优势型的回旋支闭塞 ( 约占 10%) 所致, 前降支极少成为罪犯血管 急性右心室心肌梗死所致急性右心衰竭应积极治疗冠状动脉心脏病, 包括冠状动脉血运重建, 并遵循下述原则 (1) 慎用或避免使用利尿剂和血管扩张剂, 以避免进一步降低右心室充盈压, 除非合并急性左心衰竭 (2) 优化右心室前 后负荷 : 在无左心衰竭 肺水肿征象的情况下, 首选扩容治疗 快速补液直至右

26 44 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 9 期 房压升高而心输出量不增加或 PCWP 18 mmhg 时, 停止补液 若无 Swan-Ganz 导管监测条件, 可在严密观察下试验性快速补液, 每次 200 ~ 300 ml, 依靠血压 心率 周围灌注 肺部啰音作为治疗的判断指标 经扩容治疗后仍有低血压者, 建议使用正性肌力药如多巴酚丁胺 多巴胺 米力农和左西孟旦 心肌病心肌病是累及心肌并导致心脏机械和 ( 或 ) 电活动障碍的一类心肌疾病 常见可累及右心系统并导致右心衰竭的心肌病主要包括致心律失常性右心室心肌病或致心律失常性右心室发育不良和限制性心肌病 心律失常性右心室心肌病或心律失常性右心室发育不良的病理特征是右心室 ( 有时包括左心室 ) 心肌被脂肪 / 纤维脂肪所取代, 临床表现主要为右心室扩张 右心衰竭 室性快速性心律失常或晕厥 首要治疗目的是预防猝死,ICD 是预防猝死的重要手段 胺碘酮 索他洛尔仍可作为抗心律失常的辅助治疗, 但远期治疗效果不佳 7 终末期心力衰竭治疗药物的合理应用 ACC/AHA 将心力衰竭分为 A B C D 四个阶段, 其中 D 阶段是心力衰竭的严重阶段, 称为终末期心力衰竭或难治性心力衰竭, 意指经过标准的心力衰竭控制方案治疗后, 仍不能有效改善心力衰竭症状, 或心力衰竭持续恶化, 或短期内需反复住院的临床情况 7.1 概述面对 D 阶段的心力衰竭患者, 在调整治疗前需要重新认真 全面地评估下列问题 :1 心力衰竭的诊断是否正确 ;2 评价心力衰竭的类型, 是泵衰竭为主抑或是以容量负荷过重为主 : 是左心或右心衰竭, 还是全心衰竭 ; 是 HF-PEF 还是 HF-REF ;3 积极寻找心力衰竭的可能病因, 如 : 缺血性或非缺血性心力衰竭 心肌炎或其他 ;4 认真分析可能的诱因, 如 : 缺血 感染 饮食不当或劳累 ;5 评价患者的生活方式和自我管理状况, 如 : 如何限制钠水 监测体重等 ;6 患者对药物治疗的依从性, 以及详细评价患者既往心力衰竭药物治疗是否合理等 7.2 药物的选择和合理应用 限水 限钠限制总液体摄入量每天为 1.5~ 2.0 L, 有助于减轻心力衰竭症状, 重度心力衰竭合并严重低钠血症 ( 血清钠 < 130 mmol/l) 患者 更应强调限制水的摄入量 同时, 中 重度心力衰竭患者应限制每日钠摄入量 < 2.0 g(1 g 钠相当于 2.5 g 氯化钠 ), 但注意使用强效利尿剂的患者, 尿量较多时适当限钠, 以避免发生低钠血症 利尿剂利尿剂是惟一能够充分控制和有效消除液体潴留的药物, 是心力衰竭标准治疗中必不可少的组成部分, 恰当使用利尿剂是改善血流动力学异常 减轻心力衰竭症状的基石 指南推荐, 有液体潴留证据的所有心力衰竭患者均应给予利尿剂, 并根据液体潴留情况随时调整剂量 每日体重变化是最可靠的监测利尿剂治疗效果和调整利尿剂剂量的指标 常用利尿剂包括袢利尿剂和噻嗪类利尿剂 首选袢利尿剂, 如呋塞米 托拉塞米或布美他尼, 特别适用于有明显液体潴留的患者 在药理学特点上, 呋塞米的剂量与效应呈线性关系 但临床推荐使用剂量为 160 mg/d( 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014) 噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留 伴高血压而肾功能正常的心力衰竭患者 氢氯噻嗪 100 mg/d 已达到最大效应 ( 剂量 - 效应曲线已达平台期 ), 再增量也无效 终末期心力衰竭患者常合并低钠血症, 抗利尿剂激素 ( 又称精氨酸血管加压素 ) 异常分泌是其重要机制之一 新型利尿剂托伐普坦 ( 表 8) 是血管加压素 V 2 受体拮抗剂, 具有只排水不利钠的作用, 推荐用于充血性心力衰竭 常规利尿剂治疗效果不佳的顽固性水肿 有低钠血症或有肾功能损害倾向的患者, 可显著改善充血相关症状, 目前的证据未发现该药有严重短期和长期不良反应 利尿剂不良反应 : 电解质丢失如低钾血症 低镁血症 低钠血症 激活神经内分泌系统 低血压和氮质血症 低钾 低镁血症可诱发心律失常, 发生低钠血症时应注意区分缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症 出现低血压和肾功能化时, 应区分是利尿剂不良反应, 还是心力衰竭恶化或低血容量的表现 利尿剂抵抗 : 心力衰竭进展和恶化时常需加大利尿剂剂量, 最终增加剂量也无反应, 即出现了利尿剂抵抗 处理方法见前文所述 正性肌力药适用于低心排血量综合征, 如