图 经典电压门控 Na, Ca, K 通道拓扑结构 A. 经典电压门控 Na +, Ca 2+ 通道 亚基由四个同源 (D1-D4) 组成 B. 每区包括 6 个跨膜片段 (S1-S6), 1 外 P 区嵌入细胞膜形成孔道 一个 K 通道的 亚基相当于 Na, Ca 通道的一个区 C.D

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1 第三篇循环系统 第六章心血管系统药物 第一节作用于心血管系统离子通道的药物 离子通道 (ion channels) 活动是细胞生物电活动的基础, 研究细胞离子通道的特性及各种药物对通道作用的机制对阐明细胞生物电现象本质, 疾病发生原因和疾病的防治具有重要意义 随着电生理学和分子生物学的迅速发展, 新的研究技术包括膜片钳 (patch clamp) 技术和分子克隆技术的应用, 对心血管系统离子通道特性及作用于心血管系统离子通道药物的作用机制已有相当深入的认识 本章介绍几种心血管系统的重要离子通道及作用于这些通道的具有临床意义的药物 一 心血管系统离子通道离子通道是一种跨膜蛋白 从生物物理学的角度来看, 离子通道具有三个关键性特征 : 通透性 (permeation) 选择性(selectivity) 和门控 (gating) 离子通道是根据其允许通透的离子(K + Ca 2+ Na + ) 类型和门控机制来命名的 根据门控机制通常将离子通道分为四类 : 电压门控通道 (voltage-gated channels) 配体门控通道(bigand-gated channels) 机械敏感通道(mechanosensitive channels) 和非门控的背景或漏通道 (nongated background/leak channels) 目前已知的作用于心血管系统离子通道的药物主要是作用于电压门控的钠 钙 钾通道和配体门控通道的 ATP 敏感钾通道 离子通路 (ion-conducting pathway) 有胞内和胞外两个前庭区 (inner and outer vestibules), 排列着与通透的离子极性相反的电荷 传导通路的最狭窄区域为选择性过滤器 (selectivity filter), 决定着哪一种离子可以通过 激活门 (activation gate) 感受跨膜电压的改变, 配体的结合与膜上的机械张力, 也控制通透离子向传导通路的接近 许多通道也具有失活门 (inactivation gate), 失活门使离子通道关闭并阻止离子通道再次开放 ( 一 ) 电压门控钠 钙 钾通道 1. 分子结构与功能关系电压门控钠 钙通道的 亚基包含四个同源区 (homologous domains) 每一区域含 6 个跨膜片段 (transmembrane-spanning segments), 这 6 个跨膜片段由胞浆内连续 (linker) 组合起来, 这四个同源区形成一个四聚体结构 (tetrameric array), 中间是离子传导通道 电压门控钾通道 亚基是一个相对小的蛋白, 具有 6 个跨膜片段, 由四个 亚基形成的四聚体结构成为有功能的钾通道 ( 图 3-6-1)

2 图 经典电压门控 Na, Ca, K 通道拓扑结构 A. 经典电压门控 Na +, Ca 2+ 通道 亚基由四个同源 (D1-D4) 组成 B. 每区包括 6 个跨膜片段 (S1-S6), 1 外 P 区嵌入细胞膜形成孔道 一个 K 通道的 亚基相当于 Na, Ca 通道的一个区 C.D1-D4 组成的对称四聚体形成电压门控 Na, Ca 通道 D. 四个 K 通道的 亚基组成的对称四聚体形成电压门控 K 通道 (1) 通透性第五 (S5) 和第六 (S6) 跨膜片段之间的区域 (P 区 ) 执行孔的过滤器功能, 此区突变明显 影响离子通道的通透性和选择性 例如, 将钠通道 1422 位的赖氨酸变为谷氨酸, 钠通道对钙的选择性就超过钠 不同毒物 ( 如影响 Na + 通道的河豚毒, 影响 K + 通道的 charybdotoxin) 和直接阻塞通道的 阻滞剂 ( 如钾通道阻滞剂四乙基铵 ) 对此区的突变也非常敏感 (2) 激活门 S4 跨膜片段是电压感受器 (voltage sensor) 电压门控的 Na + K + Ca 2+ 通道 S4 片段 氨基酸序列高度保守, 约每隔三个位置就有一个带正电荷的氨基酸残基, 使得 S4 片段空间规则地分 布 5~7 个正电荷 当细胞膜除术时,S4 片段向细胞外方向移动引起通道形态改变而开放 (3) 失活门在保持除极的情况下, 开放的通道进入稳步的非导通状态称为失活 (inactivation) 钾通道存在两种不同机制的失活 :N 型和 C 型失活 N 型失活也称球 - 链 (ball and chain) 机制失活,N 端的约 20 个氨基酸形成 球,N 端的其它氨基酸形成 链, 当通道开放之后, 球 即移至通道 内部开口处阻塞通道 N 型失活很快, 约几毫秒至几十毫秒 C 型失活是指通道核心区域氨基酸残 基发生位移而使孔道的名部开口关闭,C 型失活速率较 N 型慢 一种钾通道上可同时存在 N 型和 C 型两种失活类型 钠 钙通道的失活类似 C 型失活 2. 电压门控钠通道心血管系统的电压门控钠通道主要存在于心房肌 心室肌细胞和希浦系统 它所产生的内向钠电流 I Na 主要使心肌细胞产生快速除极, 引发动作电位, 即动作电位的 0 相 心脏 电压门控钠通道的激活和失活都很快,Na + 内流仅持续数毫秒 钠通道激活的阈值较低, 在弱去极化 时 ( 如去极化至 -70mV 左右 ) 即可使其激活 钠通道在偶尔情况下会由激活状态进入一种持续开放状 态 - 非失活状态 (inactivated state), 使动作电位时程延长 Ⅲ 型 Q-T 间期延长综合征 (LQT3) 即是钠通 道的失活门有基因缺陷, 使钠通道进入非失活状态的概率增大而引发早后除极, 造成尖端扭转型心

3 律失常 心肌缺血 缺氧也能增加钠通道非失活状态的概率 3. 电压门控钙通道心血管系统中电压门控钙通道主要有 L- 型和 T- 型 临床常用的钙通道阻 滞药即作用于 L- 型钙通道 (1) L- 型钙通道 (L-type Ca channel) L- 型钙通道在心血管系统细胞膜上密度较高, 是细胞兴奋时 外钙内流的最主要途径, 由于二氢吡啶类 (DHPs) 钙阻滞药选择性地作用于此类钙能道, 因而又称为 DHPs 敏感的钙通道 L- 型钙电流不仅具有电压依赖者, 而且具有频率依赖性 随着刺激频率的增加, L- 型钙电流不断减弱 L- 型钙电流是影响心脏兴奋收缩耦联及血管舒缩及血管舒缩的关键环节 心脏工作肌细胞接受 自律细胞传来的电兴奋产生除极, 激活 L- 型钙通道,Ca 2+ 通过 L- 型钙能道内流, 激活细胞内肌浆网 钙释放, 胞浆内 Ca 2+ 浓度升高, 完成心肌的收缩 此后, 通过肌浆网上钙泵的再摄取和细胞膜上钠 钙交换体的向外转运将胞浆内 Ca 2+ 浓度降至舒张水平 血管平滑肌的舒缩过程与此相似 另外, 心 脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于 L- 型钙电流 L- 型钙通道是神经递质 激素 自体活性物质 (autacoids) 以及第二信使如环核苷酸 二酯酰甘油 等的主要靶点 其中最重要的调节因素是植物神经系统, 去甲肾上腺素或肾 (AC) 而使 camp 水平升 高,cAMP 激活磷酸激酶 A(PKA) 通路使 L- 型钙通道磷酸化而改变通道构型和门控, 通道开放增强, 表现为心肌收缩性增强 ; 反之乙酰胆碱 (Ach) 抑制 camp 的形成, 而通过激活鸟苷酸环化酶 (GC) 使 cgmp 增加, 抑制 L- 型钙通道, 表现为心肌收缩性减弱 值得注意的是血管平滑肌细胞内 camp 和 cgmp 水平升高均抑制其膜上的 L- 型钙通道, 表现为收缩性下降 (2) T- 型钙通道 (T-type Ca channel) T- 型钙通道在较低电压时激活, 快速失活, 在心肌动作电位 的形成中发挥作用不大, 而主要参与心脏自律性和血管张力的调节 因无特异性阻滞剂和高亲和力 探针, 有关其结构和功能尚需进一步探讨 3. 电压门控钾通道心脏离子通道中, 钾通道最具多薪性, 这种特点适应其多种作用 : 控制静 息膜电位, 调节心率 动作电位时程等 与 Na + Ca 2+ 通道的 亚基不同, 一个钾通道亚基仅编码 1/4 的钾通道, 这样由不同基因编码的四个钾通道亚基可组成多种功能类型的钾通道 (1) 瞬时外向钾通道 (transient outward K channel,i to ) I to 参与动作电位复极 1 相 I to 实际包含两 种单独成分 : 非钙依赖性的 I to1 和钙依赖性的 I to2, 这两种电流通过两咱生理上下不同的通道 I to1 是经典的电压门控 K + 电流, 激活迅速, 不依赖于细胞内钙浓度, 对 K + 通道阻滞剂四氨基吡啶 (4-AP) 敏感 ;I to2 的激活依赖细胞内钙, 对 4-AP 不敏感 生理条件下,I to1 在两种成分中发挥作用最大, 是复极 1 期的主要参与电流 I to2 在细胞内钙浓 度过高时非常重要 在钙超载条件下,I to2 被激活, 缩短动作电位时程, 间接缩短钙电流的时程, 导 致钙内流减少 因此, 细胞内钙激活 I to2 可能是为减少钙超载的负反馈机制 (2) 延迟整流钾通道 (delayed rectifier K channel, I k ) 延迟整流钾退道电流 (I k ) 包含三个成分 : 缓 慢成分 (slowly activating component I ks ) 快速成分 (rapidly activating component I kr ) 超快速成分 (ultrarapidly activating component I kur ) I ks 和 I kr 不同程度地存在于所有心脏组织中,I kur 仅存在于心房 I ks 激活缓慢, 在保持除极时无明显失活, 为复极 2 期的主要复极电流, 目前尚无特异阻断剂 I ks 受磷酸激酶 A(PKA) 和磷酸激酶 C(PKC) 通路调节, 当 受体兴奋时,PKA 通路激活, 明显提高 I ks 幅度, 抵消了同时增大的 L- 型钙电流造成的动作电位延长 I ks 通道由 mink 蛋白和 KvLQT1 蛋白组 成 KvLQT1 基因异常可引起 Ⅰ 型 QT 间期延长综合征 (LQT1), 这些病人可能由于 KvLQT1 突变而 引起 I ks 缺陷, 造成动作电位延长引发尖端扭转型心律失常 I kr 激活迅速, 有失活过程, 具有内向整流特性, 是复极 3 相的主要复极电流 I kr 受细胞外钾浓 度的调节, 当胞外高钾时,I kr 电流幅度增加, 胞外低钾,I kr 幅度减少 抗心律失常药奎尼丁 索他 洛尔与 dofetilide 可阻断 I kr 延长动作电位时程 (APD), 能加重胞外低钾, 造成不可预知的致心律失常 效应 I kr 阻断剂造成 APD 过度延长引起的室性心动过速与 Ⅱ 型 Q-T 间期延长综合征 (LQT2) 相同 非抗心律失常药红霉素也能造成尖端扭转型心律失常, 其机制也与 I kr 阻断有关

4 I kur 是一超快速激活, 无失活的延迟整流钾电流, 对心房肌复极有重要作用 5. 起搏通道 (pacemaker channel, I f ) I f 在超极化时激活, 对 Na + K + 都能通透, 存在于窦房结 房室结及浦肯野纤维细胞 膜电位负于 -50mV 时,I f 激活 I f 受神经递质的调节, 当 β 受体兴奋时, I f 增大 ; 当 M 受体兴奋时,I f 减小 I f 也受细胞内 camp 水平的调节, 细胞内 camp 升高时,I f 增强 ( 二 ) 配体门控离子通道 心血管系统中重要的配体门控离子通道有乙酰胆碱激活的钾通道 (I k(ach) ) ATP 敏感钾通道 (I k(atp) ) 钠激活的钾通道 (I k(na) ) 及钙激活的钾通道 (I k(ca) ), 这些通道都具有内向整流特性 尽管 I k1 不属于经典的配体门控钾通道, 但它具有与其他内向整流配体门控钾通道相似的结构, 因而这里将 它列在配体门控通道中 内向整流性是指通过通道的电流向胞内流动比向胞外流动更容易 内向整 流性的产生是由于细胞内的 Mg 2+,Ca 2+, 多胺类如精胺 亚精胺及腐胺等从细胞内结合到传导通路 的某些位点而阻断通道的电压依赖性开放 生理条件下, 膜电位 (Em) 比钾的平衡电位 (Ek) 负值变小, 因而通道产生的电流主要是外向电流 其整流过程取决于 Em 与 Ek 之差, 差值越大 ( 即除极水平越 高 ), 电导越低 内向整流钾通道具有相同的拓扑结构 :N 端和 C 端位于细胞内侧, 两个跨膜区 M1 和 M2 由位 于胞外的高度保守的 P 区相连, 此 P 区序列与电压门控通道的 P 区同源 内向整流钾通道也是一四 聚体结构,P 区伸入传导通路的内部形成选择性过滤器结构, 见图 图 内向整流 K 通道家族拓扑结构 A. 两个跨膜区 (M1,M2) 由 P 区相连,P 区形成传导通路的选择性过滤器 B. 由四个亚基形成四聚体通道结构,P 区排列在传导通路上形成 P 环 1. 内向整流钾通道 (inward rectifier K channel, I k1 ) I k1 主要参与动作电位 3 相复极及 4 相静息膜电位的维持, 是心脏上具有强内向整流特性的背景 (background) 钾电流 当静息膜电位位于钾平衡电位附近时,I k1 电导最高, 因此将静息膜电位控制在 Ek 左右 当膜电位除极远离钾平衡电位时, 由于内向整流特性,I k1 电流 - 电压曲线的负斜率区 (negative slope region) 对心脏复极极为重要, 膜电位在复极 2 相逐渐复极向 3 相进行时, 负斜率区的外向电流起着正反馈作用, 加速复极 3 期复极 2. 乙酰胆碱敏感钾通道 (muscarinic K channel, I k(ach) ) 心脏 I k(ach) 通道在心房 窦房结及房室结分布密度很高, 是心脏迷走神经系统的主要靶点 迷走神经释放 Ach 造成窦性频率减慢, 房室传导时间延长, 心房不应期缩短, 就是由于 I k(ach) 的激活 Ach 与心脏 M 2 受体结合, 激活 Gi 蛋白的 GTPase

5 活性, 使 G 直接与 I k(ach) 通道结合引起 I k(ach) 通道开放概率增加 当 I k(ach) 通道激活时, 静息膜电位 发生超极化, 窦房结起搏减慢, 房室传导减慢 3.ATP 敏感钾通道 (ATP-sensitive K channel, I k(ach) ) I k(ach) 通道存在于多种组织细胞中, 调节血 管的舒缩 神经及骨骼肌兴奋及离子传递等 生理条件下胞浆内 ATP 水平可使此通道关闭, 故对调 节生理功能无明显作用 在心肌缺血 缺氧或代谢抑制时, 胞浆中 ATP/ADP 比值下降,I k(ach) 通道 开放 同时腺苷和其它因子也释放, 使心肌动作电位时程缩短, 兴奋性下降 由于心脏 I k(ach) 通道的 高密度分布以及它的弱内向整流特性, 在平台期 I k(ach) 通道可产生非常大的外向电流, 其开放概率不 到最大开放概率 1% 的情况下, 足以使心室动作电位时程缩短 50% 心肌缺血时动作电位时程的缩短 有利于降低心肌收缩性, 减少缺血区能量消耗, 从而保护心肌 然而,I k(ach) 的这种缩短动作电位时 程的效应也是缺血性心律失常发生机制之一 血管平滑肌细胞上的 I k(ach) 通道开放可使细胞超极化, 钙内流减少而舒张血管 二 作用于心血管系统离子通道的药物 ( 一 ) 作用于钙通道的药物 作用于钙通道的药物是指钙通道阻滞药 (calcium channel blockers) 钙通道阻滞药是选择性作用 于电压依赖性钙通道, 阻滞细胞外钙流人细胞内的一类药物 按照化学结构, 钙通道阻滞药分为苯 烷胺类, 代表药是维拉帕米 (verapamil); 二氢吡啶类, 代表药硝苯地平 (nifedipine); 地尔硫卓类艹, 代 表药地尔硫艹卓 (diltiazem, 硫氮卓酮艹 ) 按照药物的发展及特点, 又可分为三代 : (1) 第一代钙阻滞药 : 自苯烷胺类的维拉帕米 二氢吡啶类的硝苯地平及地尔硫卓类的地尔硫艹卓艹 问世以来, 立即成为一线的心血管药物, 其疗效稳定, 不良反应少, 在抗心律失常 抗高血压及防 治心绞痛方面得到广泛应用 (2) 第二代钙阻滞药 : 该类药物在二氢吡啶结构基础上发展而来, 具有高度的血管选择性, 性质 稳定 疗效确切 代表药物有非洛地平 (felodipine) 尼莫地平 (nimoldipine) 尼群地平 (nitrendipine) 尼卡地平 (nicardipine) 等 (3) 第三代钙阻滞药 : 该类药物除了具有高度的血管选择性外, 兼具半衰期长 作用持久的特点 代表药物有普拉地平 (pranidipine) 氨氯地平 (amlodipine) 及苄普地尔 (bepridil) 等 钙通道阻滞药与电压依赖性钙通道的相互作用与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关 亲水性的维拉帕米和地尔硫卓易与激活状态的通道相结合艹, 降低通道开放的速率 ; 疏水性的二氢吡 啶类药物, 如硝苯地平则与失活状态的通道相结合, 延长失活后复活所需要的时间 维拉帕米与 L- 型钙通道 亚基第 4 跨膜区的 S6 细胞膜内侧结合, 它从细胞膜内侧阻断钙通道, 因而在其发挥作用前必须通过钙通道进入细胞 钙通道在单位时间内开放的次数越多 ( 即心率越快 ), 维拉帕米越容易进入细胞, 因而它对钙通道的阻滞作用也越强, 反之, 不易进人细胞, 对通道的阻 滞作用也弱 硝苯地平与 L 型钙通道 亚基的第 3 4 跨膜区的 S6 细胞膜外侧端 P 区相连处结合, 从细胞膜外侧阻滞钙通道, 抑制失活状态的通道复活 维拉帕米和地尔硫卓阻滞钙通道的作用具有艹 频率依赖性, 因而房室传导阻滞作用强 二氢吡啶类钙阻滞药, 对心脏的自主活动 心率和心脏传 导影响较小, 但该类药物的电压依赖性作用有利于其血管选择性, 特别是病变血管 药理作用与机制 1. 对心脏的作用 (1) 负性肌力作用 : 钙通道阻滞药抑制细胞外钙经电压依赖性钙通道进入细胞而降低细胞内游离

6 Ca 2+ 浓度, 呈现负性肌力作用 它可在不影响兴奋除极的情况下, 明显降低心肌收缩性 使心肌的 兴奋收缩脱耦联, 也因此降低心肌耗氧量 钙通道阻滞药还能舒张血管 降低血压, 继而使整体动物中交感神经活性反射性增高, 抵消部 分负性肌力作用 硝苯地平的这一作用明显, 可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作 用 在离体和整体条件下钙通道阻滞药对心脏的作用不同, 甚至相反 (2) 负性频率和负性传导作用 : 窦房结和房室结等慢反应细胞的 0 相除极和 4 相缓慢除极由 Ca 2+ 内流所引起, 其传导速度和自律性由 Ca 2+ 内流所决定, 钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度, 延 长其有效不应期 钙通道阻滞药也能降低窦房结自律性, 减慢心率, 但这种负性频率作用在整体条 件下可被交感神经的反射性活性升高所部分抵消, 因而钙通道阻滞药治疗窦性心动过速疗效欠佳 维拉帕米和地尔硫卓的负性频率和负性传导作用最强艹, 而硝苯地平扩张血管作用强, 对窦房结和房 室结的作用弱, 还能反射性加快心率 2. 对平滑肌的作用 (1) 血管平滑肌 : 因血管平滑肌的肌浆网发育较差, 血管收缩时所需要的 Ca 2+ 主要来自细胞外, 故血管平滑肌对钙通道阻滞药的作用很敏感 但须注意, 各类血管的平滑肌细胞膜通道 膜受体等 分布不完全相同, 对药物的敏感性也不相同 钙通道阻滞药能明显舒张血管, 主要舒张动脉, 对静 脉影响较小 动脉中又以冠状血管较为敏感, 能舒张大的输送血管和小的阻力血管, 增加冠脉流量 及侧支循环量, 治疗心绞痛有效 脑血管对钙通道阻滞药也较敏感, 尼莫地平舒张脑血管作用较强, 能增加脑血流量 钙通道阻滞药也舒张外周血管, 解除痉挛, 可用于治疗外周血管痉挛性疾病 (2) 其他平滑肌 : 钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显, 较大剂量也能松弛胃肠道 输尿管及子宫平滑肌 3. 抗动脉粥样硬化作用钙参与动脉粥样硬化的病理过程, 如平滑肌增生 ; 脂质沉积和纤维化, 钙通道阻滞药可干扰这些过程, 包括以下几点 : (1) 减少钙内流, 减轻了 Ca 2+ 超载所造成的动脉壁损害 (2) 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成, 增加血管壁顺应性 (3) 抑制脂质过氧化, 保护内皮细胞 (4) 硝苯地平可因增加细胞内 camp 含量, 提高溶酶体酶对胆固醇酯的水解活性, 有助于动脉 壁脂蛋白的代谢, 从而降低细胞内胆固醇水平 4. 对红细胞 血小板结构与功能的影响 (1) 对红细胞影响 : 红细胞膜的稳定性与 Ca 2+ 有密切关系 细胞内 Ca 2+ 增加, 膜的脆性增加, 在外界因素作用下容易发生溶血, 由于红细胞膜富含磷脂成分,Ca 2+ 能激活磷脂酶使磷脂降解, 破 坏膜的结构 钙通道阻滞药抑制 Ca 2+ 经电压依赖性钙通道内流, 降低细胞内钙浓度并保护钙 钠泵 的活性, 减轻 Ca 2+ 超负荷对红细胞的损伤 (2) 对血小板活化的抑制作用 : 钙通道阻滞药对血小板活化抑制机制如下 :1 血小板膜表面含有电压依赖性钙通道, 调节细胞外 Ca 2+ 的内流 ;2 血小板被激活后, 膜钙通道开放 细胞内 Ca 2+ 浓度 升高 膜受体暴露 ;3 钙通道阻滞药抑制 Ca 2+ 内流, 抑制血小板聚集与活性产物的合成释放 ;4 钙 通道阻滞药促进膜磷脂的合成, 稳定血小板膜 5. 对肾脏功能的影响钙通道阻滞药舒张血管, 降低血压, 不伴有水 钠潴留 在高血压病人, 二氢吡啶类药物, 如尼卡地平和非洛地乎在降低血压的同时, 能明显增加肾血流, 但对肾小球滤过 作用影响较小 钙通道阻滞药有排钠利尿作用, 这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关 钙通 道阻滞药的这种肾脏作用, 在伴有肾功能障碍的高血压和心功能不全的治疗中具有重要意义 体内过程 钙通道阻滞药口服吸收良好, 吸收率均在 90% 以上, 但维拉帕米和地尔硫艹卓的 首过消除明显, 与硝苯地平相比, 生物利用度较低 ; 几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢

7 为无活性或活性明显降低的物质, 然后由肾脏排除 三种代表性钙通道阻滞药的主要药物代谢动力 学参数见表 表 三种代表性钙通道阻滞药的主要药物代谢动力学参数 维拉帕米 艹地尔硫卓 硝苯地平 口服吸收 (%) >90 >90 <90 生物利用度 (%) 20~35 40~50 60~70 血浆蛋白结合率 (%) t 1/2 (hr) 4~8 4~8 4~11 t max (hr) 1~ ~1 消除率 (L/ 小时 ) 疾病 临床应用 钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病, 近年也试用于其他系统 1. 心绞痛钙通道阻滞药对各型心绞痛都有不同程度的疗效 (1) 变异型心绞痛 : 常在休息时如夜间或早晨发作, 由冠状动脉痉挛所引起 硝苯地平疗效最佳 (2) 稳定型 ( 劳累型 ) 心绞痛 : 常见于冠状动脉粥样硬化患者, 休息时并无症状, 此时心脏血液供 求关系处于平衡状态 劳累时心作功增加, 血液供不应求, 导致心绞痛发作 钙通道阻滞药通过舒 张冠脉, 减慢心率, 降低血压及心收缩性而发挥治疗效果 维拉帕米与地尔硫卓均可使用 艹 (3) 不稳定型心绞痛 : 较为严重, 昼夜都可发作, 由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠状动脉张 力增高所引起 维拉帕米和地尔硫艹卓疗效较好, 硝苯地平宜与 受体阻断药合用 果 2. 心律失常钙通道阻滞药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效 三类钙通道阻滞药减慢心率的作用程度有差异 维拉帕米和地尔硫艹卓减慢心率作用较明显, 其 中维拉帕米是治疗阵发性室上性心动过速的首选药 硝苯地平较差, 甚至引起反射性心率加快, 因 而它不用于治疗心律失常 3. 高血压应用钙通道阻滞药治疗高血压已得到肯定 其中二氢吡啶类药物如硝苯地平 尼卡 地乎 尼莫地平等扩张外周血管作用较强, 用于控制严重高血压患者, 长期用药后, 全身外周阻力 下降 30%~40%, 肺循环阻力也下降, 后一作用特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者 维拉 帕米和地尔硫卓可用于轻 中度高血压 艹 临床应用时应根据具体病情选用适当的药物, 如对兼有冠心病的患者, 以选用硝苯地平为宜 ; 伴有脑血管病的当用尼莫地平 ; 伴有快速型心律失常者最好选用维拉帕米 这些药物可以单用, 也 可以与其它药物合用, 如与 受体阻断药普萘洛尔合用, 以消除硝苯地平因扩血管作用所产生的反射 性心动过速 也可与利尿药合用以消除扩血管药可能引起的水钠潴留, 并加强其降压效果 4. 脑血管疾病尼莫地平等钙通道阻滞药能较显著舒张脑血管, 增加脑血流量 治疗短暂性脑 缺血发作 脑血栓形成及脑栓塞等有效 5. 其他钙通道阻滞药还可用于外周血管痉挛性疾病, 预防动脉粥样硬化 此外, 钙通道阻滞 药还可用于支气管哮喘 偏头痛等

8 不良反应与注意事项 由钙通道阻滞药引起的一般不良反应有颜面潮红, 头痛, 恶心等 维拉帕米和地尔硫卓可引起房室传导阻滞及心肌收缩性下降艹, 故禁用于严重心衰及中重度房宣传导 阻滞 硝苯地平的常见不良反应是低血压, 少数患者偶见心肌缺血症状加重, 出现心绞痛 各种钙 通道阻滞药在低血压时都禁用, 与 受体阻断药或强心苷合用时, 应当谨慎 ( 二 ) 作用于钾通道的药物 作用于钾通道的药物又称钾通道调控药 (potassium channel modulators), 包括钾通道阻滞药和钾 通道开放药, 它们通过阻滞或促进细胞内 K + 外流而产生各种药理作用 1. 钾通道阻滞药 (potassmmchannel blockers, PCBs) PCBs 是一类可抑制 K + 通过膜通道外流的化 合物 PCBs 有选择性和非选择性之分, 选择性 PCBs 主要有蜂毒明肽 (apamin), 可抑制平滑肌细胞 神经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道 ; 北非蝎毒素 (charybdotoxin, CTX) (dendrotoxin, DTX) 可 选择性阻断瞬时外向钾电流 ; 格列本脲 (glibendamide) 选择性阻断 ATP 敏感钾通道, 常被用作 ATP 敏感钾通道研究的工具药 非选择性 PCBs 主要是四乙基铵 (tetraethylammonium, TEA) 和 4-AP,TEA, 4-AP 及其它氨基吡啶类药物由于阻滞 K + 通道,K + 外流减少, 膜去极化, 致 Ca 2+ 内流增加, 均能促 进神经冲动引起的递质释放 4-AP 能诱发神经末梢释放 ACh NE 和 DA 等递质, 可兴奋交感神经 节, 拮抗六烃季铵等的神经节阻断作用, 也拮抗筒箭毒碱与多粘菌素对神经肌肉接头的阻断作用, 并对家兔自身免疫性重症肌无力有效, 也可解救急性镁中毒 4-AP 具有中枢兴奋作用, 能拮抗麻醉 药 镇静催眠药的中枢抑制作用 4-AP 能诱发小鼠激怒反应, 可作为筛选抗精神病药的动物模型, 家兔脑室内注射 4-AP 诱发反复发作的惊厥, 可作为筛选抗癫痫药的动物模型 近年发现 4-AP 能诱 发小鼠舔体反应, 这与它促进皮肤肥大细胞释放组胺有关, 并以此建立了一种筛选抗过敏药与止痒 药的动物模型 临床上 4-AP 主要用于对抗肌松药过量引起的肌肉麻痹, 也用于治疗重症肌无力 4-AP 可用于解除氯胺酮 地西泮 苯巴比妥等对中枢的抑制作用, 也可用于老年性痴呆 磺酰脲类 PCBs 如甲磺丁脲, 格列本脲等能特异地阻滞胰岛 细胞膜上的 ATP 敏感 K + 通道, 使膜去极化, 促进电压依赖性 Ca 2+ 通道开放而增加细胞内 Ca 2+ 浓度, 由此促使 细胞分泌胰岛素, 临床 上用于治疗轻 中度糖尿病 新的 Ⅲ 类抗心律失常药均为特异性 PCBs, 有关该类药物的叙述见第二节 2. 钾通道开放药 (Potassium Channel Openers, PCOs) 钾通道开放药是选择性作用于钾通道, 促进 K + 外流的一类药物 其药理作用均源于促进 K + 外流这一机制 目前合成的 PCOs 都作用于 I k(atp) 通道 药理作用与临床应用 (1) 抗高血压作用 PCOs 可开放血管平滑肌细胞钾通道, 使细胞膜超极化, 舒张阻力血管而具 有抗高血压作用 PCOs 对正常和高血压动物的降压作用比钙通道阻滞药强, 增加肾血流量作用也较 强 吡那地尔 (pinacidil) 和色满卡林 (cromakalim) 均为临床有效的抗高血压药, 两者均能有效地扩张小 动脉, 与其它药物合用可减少不良反应, 提高疗效 (2) 抗心绞痛及抗心肌梗死作用 PCOs 具有优先扩冠且能防止心肌顿抑 限制梗死面积 模拟 缺血预适应等作用 尼可地尔 (nicorandil) 的心肌保护和抗心绞痛作用研究最多 尼可地尔具有 I K(ATP) 通道开放和增加细胞内 cgmp 的双重作用机制, 可同时降低前 后负荷, 高选择性地扩张正常及有 病变的冠脉, 改善冠脉血供 该药也可直接作用于心肌, 故其心肌保护和抗心绞痛作用较其它药物 为优 尼可地尔对闭塞性和非闭塞性冠脉均有扩张作用, 对闭塞性冠脉的扩张作用较硝酸异山梨酯 强, 防止冠脉痉挛的作用优于硝苯地平 该药治疗稳定型心绞痛的疗效比钙通道阻滞药和 受体阻断 药好 尼可地尔用于心肌梗死, 可减少不可逆性心肌梗死面积, 阻止或逆转梗死后游离脂肪酸及 CO 2 增加 O 2 及腺苷酸下降 尼可地尔口服吸收迅速而完全, 生物利用度高达 75%~100%, 蛋白结合率 约 75%, 对肝 肾功能不全患者和老年人无明显的药动学改变, 肝药酶诱导剂和抑制剂也不影响其 代谢 尼可地尔不良反应为头痛, 约 5% 患者不能耐受

9 (3) 心肌保护作用 PCOs 能直接激活缺血心肌 I k(ach) 通道, 使膜超极化, 恢复紊乱的电解质 ( 主要是 K + ) 及电生理平衡, 降低能耗, 减轻 Ca 2+ 超载和自由基损伤而具有心肌保护作用 尼可地尔既可保护缺血的心肌细胞, 亦可减轻再灌注造成的心肌损伤 Pinacidil 和 Cromakalim 对心肌缺血也有保护作用 (4) 抗心律失常作用于 I k(atp) 通道的药物既可抗心律失常, 也可致心律失常 一般认为, 钾通道阻滞药可对抗缺血性心律失常 PCOs 在发挥心肌保护作用的同时往往易致心律失常或对缺血性心律失常无效, 可能与增加 K + 外流致动作电位时程及有效不应期缩短有关 PCOs 对动作电位时程延长所致的早后除极 触发活动及其诱发的多型性快速型心律失常如尖端扭转型室性心动过速有效 其作用与缩短动作电位时程, 减轻细胞内 Ca 2+ 超负荷有关 (5) 充血性心衰尼可地尔可降低安静及运动时的左 右心室负荷, 增加充血性心衰患者的心排出量, 对外周动脉压的影响较小, 心率轻度增加 bimakalim 能明显增加左室射血分数和搏出量, 降低总外周阻力, 对缺血性心脏病和心衰有良好效果 (6) 其他 PCOs 也具有扩张脑血管作用 在抗高血压 心绞痛 心肌梗死 心律失常 心衰等疾病方面 PCOs 具有钙通道阻滞药的相同效应 但由于 PCOs 开发较晚, 临床应用经验不足, 因此目前还不能大规模用于临床治疗 随着对 PCOs 研究的不断深入,PCOs 将成为治疗心血管系统疾病的又一条新途径 ( 三 ) 作用于钠通道的药物钠通道阻滞药在临床上除用作局部麻醉 ( 如利多卡因 普鲁卡因等 ) 外, 还是一类重要的抗心律失药常, 即 Ⅰ 类抗心律失常药 有关作用于钠通道的药物详见第二节 第二节抗心律失常药 心律失常是心动规律和频率的异常, 此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍, 是严重的心 脏疾病 它有缓慢型和快速型之分, 前者常用异丙肾上腺素或阿托品治疗 后者的药物治疗比较复 杂, 本章讨论的是治疗快速型心律失常的药物 一 心律失常的电生理学基础 ( 一 ) 正常心肌电生理 1. 心肌细胞膜电位心肌细胞的静息膜电位, 膜内负于膜外约 -90mV, 处于极化状态 心肌细 胞兴奋时, 发生除极和复极, 形成动作电位 它分为 5 个时相,0 相为除极, 是 Na + 快速内流所致 1 相为快速复极初期, 由 K + 短暂外流所致 2 相平台期, 缓慢复极, 由 Ca 2+ 及少量 Na + 经慢通道内流与 K + 外流所致 3 相为快速复期末期, 由 K + 外流所致 0 相至 3 相的时程合称为动作电位时间 (action potential duration, APD) 4 相为静息期, 非自律细胞中膜电位维持在静息水平, 在自律细胞则为自发 性舒张期除极, 是特殊 Na + 内流所致, 其通道在 -50mV 开始开放, 它除极达到阈电位就重新激发动 作电位 2. 快反应和慢反应电活动心工作肌和传导系统细胞的膜电位大 ( 负值较大 ), 除极速率快, 传 导速度也快, 呈快反应电活动, 其除极由 Na + 内流所促成 ; 窦房结和房室结细胞膜电位小 ( 负值较小 ), 除极慢, 传导也慢, 呈慢反应电活动, 除极由 Ca 2+ 内流促成 心肌病变时, 由于缺氧缺血使膜电位 减小, 快反应细胞也表现出慢反应电活动 3. 膜反应性和传导速度膜反应性是指膜电位水平与其所激发的 0 相上升最大速率之间的关 系 一般膜电位大,0 相上升快, 振幅大, 传导速度就快 ; 反之, 则传导减慢 可见膜反应性是决 定传导速度的重要因素, 其典型曲线呈 S 状, 多种因素 ( 包括药物 ) 可以增高或降低之 4. 有效不应期复极过程中膜电位恢复到 -60~-50mV 时, 细胞才对刺激发生可扩布的动作电

10 位 从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期 (effective refractory period, ERP), 它反映快钠通 道恢复有效开放所需的最短时间 其时间长短一般与 APD 的长短变化相应, 但程度可有不同 一个 APD 中 ERP 数值大, 就意味着心肌不起反应的时间延长, 不易发生快速型心律失常 ( 二 ) 心律失常发生的电生理学机制 心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起 1. 冲动形成障碍 (1) 自律性增高自律细胞 4 相自发除极速率加快或最大舒张电位减小都会使冲动形成增多, 引起快速心律失常 此外, 自律和非自律细胞膜电位减小到 -60mV 或更小时, 就引起 4 相发除极而 发放冲动, 即异常自律性 (2) 后除极与触发活动后除极是在一个动作电位中继 0 相除极后所发生的除极, 其频率较快, 振福较小, 呈振荡性波动, 膜电位不稳定, 容易引起异常冲动发放, 这称为触发活动 (triggered activity) 后除极分早后除极与迟后除极两种 前者发生在完全复及之前的 2 或 3 相中, 主要由 Ca 2+ 内流增多所引起 ; 后者发生在完全复极之后的 4 相中, 是细胞内 Ca 2+ 过多诱发 Na + 短暂内流所引起 2. 冲动传导障碍 (1) 单纯性传导障碍包括传导减慢, 传导阻滞, 单向传导阻滞等 后者的发生可能与邻近细 胞不应期长短不一或病变引起的传导递减有关 (2) 折返激动指冲动经传导通路折回原处而反复运行回到其起源的部位, 并可再次激动而继 续向前转播的现象 它也是引起心率失常重要机制之一 如单次折返在心电图上表现为早搏, 连续 发生者可引起阵发性室上性心动过速 如单个微折返 (micro-reentry) 同时发生, 则可引起心房或心室 的扑动和颤动 折返分解剖性及功能性环行通路 图 蒲肯野纤维末梢正常冲动传导, 单向阻滞, 折返及药物对单向阻滞的影响注 :A. 正常冲动传导 B. 单向阻滞 折返在病变情况下, 如有一支发生单向阻滞, 则冲动不能下传, 但冲动可从心室逆向返回至蒲肯野纤维, 故使一个冲动反复激动心肌而形成折返激动 C.Ⅰ 类药奎尼丁 Ⅱ 类药普萘洛尔 Ⅳ 类药维拉帕米可使单向阻滞变为双向阻滞而消除折返 D.ⅠB 类药利多卡因等可消除单向阻滞而取消折返

11 解剖性环行通路 : 如 1 在窦房结附近的心房肌, 围绕腔静脉构成环行通路, 可形成房颤 房扑 2 在房室结附近若有异常侧支返回心房, 可形成正向或逆向冲动环行通路, 称预激综合征 (preexcitation syndrome), 可发生顽固性阵发性心动过速, 称 WPW 综合征 (Wolf-Parkinson-White syndrome) 3 在心室壁浦肯野纤维终末, 由心内膜穿入, 在伸向心外膜发出二支与心肌形成三角形 的环行通路 功能性环行通路 : 当冲动向前扩布途中若遇到心肌缺血区可使传导受阻, 使改道通过另一支, 以较缓慢的速度扩布, 又回到原先的地方 ( 图 3-6-3) 此外, 相邻细胞 ERP 长短不一也会引起折返 如图 所示, 正常时浦肯野纤维 AB 与 AC 两支同时传导冲动到达心室肌 BC, 激发除极与 收缩, 而后冲动在 BC 段内各自消失在对方的不应期中 在病变条件下, 如 AC 支发生单向传导阻 滞, 冲动不能下传, 只能沿 AB 支经 BC 段而逆行至 AC 支, 在此得以逆行通过单向阻滞区而折回至 AB 支, 然后冲动继续沿上述通路运行, 形成折返 这样, 一个冲动就会反复多次激活心肌, 引起快 速型心律失常 邻近细胞 ERP 长短不一也会引起折返 如图所示, 设 AC 支 ERP 延长, 冲动到达落在 ERP 中 而消失, 但可经邻近的 AB 支下传而后逆行的冲动可因 AC 支的 ERP 已过而折回至 AB 处继续运行, 形成折返 二 抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类 ( 一 ) 抗心律失常药的基本电生理作用 药物的基本电生理作用是影响心肌细胞膜的离子通道, 通过改变离子流而改变细胞的电生理特 性, 针对心律失常发生的机制, 可将药物的基本电生理作用概括如下 : 1. 降低自律性药物抑制快反应细胞 4 相 Na + 内流或抑制慢反应细胞 4 相 Ca 2+ 内流就能降低自 律性 药物促进 K + 外流而增大最大舒张电位, 使其较远离阈电位, 也将降低自律性 2. 减少后除极与触发活动早后除极的发生与 Ca 2+ 内流增多有关, 因此钙拮抗药对之有效 迟后除极所致的触发活动与细胞内 Ca 2+ 过多和短暂 Na + 内流有关, 因此钙拮抗药和钠通道阻滞药对 之有效 3. 改变膜反应性而改变传导性增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性而减慢传导都能取消 折返激动, 前者因改善传导而取消单向阻滞, 因此停止折返激动, 某些促 K + 外流加大量大舒张电位 的药如苯妥英钠有此作用 ; 后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向阻滞, 从而停止折返激动, 某些抑制 Na + 内流的药如奎尼丁有此作用 4. 改变 ERP 及 APD 而减少折返 (1) 延长 APD ERP 但延长 ERP 更为显著, 奎尼丁类药物能抑制 Na + 通道, 使其恢复重新开 放的时间延长, 即延长 ERP, 这称绝对延长 ERP 一般认为 ERP 对 APD 的比值 (ERP/APD) 在抗主律失常作用中有一定意义, 比值较正常为大, 即说明在一个 APD 中 ERP 占时增多, 冲动将有更多机会落入 ERP 中, 折返易被取消 (2) 缩短 APD ERP 但缩短 APD 更较显著, 利多卡因类药物有些作用 因缩短 APD 更明显, 所以 ERP/APD 比值仍较正常为大, 这称相对延长 ERP, 同样能取消折返 (3) 促使邻近细胞 ERP 的不均一 ( 长短不一 ) 趋向均一也可防止折返的发生 一般延长 ERP 的药物, 使 ERP 较长的细胞延长较少,ERP 较短者延长较多, 从而使长短不一的 ERP 较为接近 反之亦然, 缩短 ERP 的药物, 使 ERP 短者, 缩短少些 ;ERP 长者, 缩短多些 所以在不同条件下, 这些药物都能发挥促使 ERP 均一的效应 ( 二 ) 抗心律失常药物的分类 根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制, 可将抗心律失常药分为四类, 其 中 Ⅰ 类药又分为 A B C 三个亚类 1.Ⅰ 类钠通道阻滞药

12 (1)Ⅰa 类适度阻滞钠通道, 属此类的有奎尼丁等药 (2)Ⅰb 类轻度阻滞钠通道, 属此类的有利多卡因等药 (3)Ⅰc 类明显阻滞钠通道, 属此类的有氟卡尼等药 2.Ⅱ 类 肾上腺素受体阻断药因阻断 受体而有效, 代表性药物为普萘洛尔 3.Ⅲ 类延长动作电位时程药它们延长 APD 及 ERP, 属此类的有胺碘酮 4.Ⅳ 类钙通道阻滞药阻滞钙通道而抑制 Ca 2+ 内流, 代表性药有维拉帕米 5. 其他类如腺苷 上述分类法, 既有助于进一步研究基础理论, 也有助于临床学家了解药物对各种心律失常的效 应和不良反应 三 常用抗心律失常药 ( 一 )Ⅰ 类药钠通道阻滞药 Ⅰa 类药物 它们通适度减少除极时 Na + 内流, 降低 0 相上升最大速率, 降低动作电位振幅, 减慢传导速度 也能减少异位起搏细胞 4 相 Na + 内流而降低自律性 也延长钠通道失活后恢复开放所需的时间, 即延长 ERP 及 APD, 且以延长 ERP 更为显著 这类药还能不同程度地抑制 K + 和 Ca 2+ 通道 奎尼丁 奎尼丁 (quinidine) 是茜草科植物金鸡纳 (cinchona ledgeriana) 树皮所含的一种生物碱, 是奎宁的右 旋体, 它对心脏的作用比奎宁强 5~10 倍 金鸡纳制剂用于治疟, 历史已久 1918 年发现一疟疾患 者兼患的心房颤动也被治愈, 以后的研究证明金鸡纳生物碱确有抗心律失常的作用, 其中以奎尼丁 为最强 药理作用 基本作用是与钠通道蛋白质相结合而阻滞之, 适度抑制 Na + 内流, 除这种对钠 通道的直接作用外, 奎尼丁还通过植物神经而发挥间接作用 1. 降低自律性治疗浓度奎尼丁能降低浦肯野纤维的自律性, 对正常窦房结则影响微弱 对 病窦综合征者则明显降其自律性 在植物神经完整无损的条件下, 通过间接作用可使窦率增加 2. 减慢传导速度奎尼丁能降低心房 心室 浦肯野纤维等的 0 相上升最大速率和膜反应性, 因而减慢传导速度 这种作用可使病理情况下的单向传导阻滞变为双向阻滞, 从而取消折返 3. 延长不应期奎尼丁延长心房 心室 浦肯野纤维的 ERP 和 APD( 图 3-6-4) 延长 APD 是 其减慢减少 K + 外流所致, 在心电图上表现为 Q-T 间期延长 ;ERP 的延长更为明显, 因而可以取消折 返 此外, 在心脏局部病变时, 常因某些浦肯野纤维末梢部位 ERP 缩短, 造成邻近细胞复极不均一 而形成折返, 此时奎尼了使这些末梢部位 ERP 延长而趋向均一化, 从而减少折返的形成

13 图 不应期与动作电位时间 局部去极化 ( 局部性兴奋 ) 全面去极化 ( 扩布性兴奋 ) 4. 对植物神经的影响动物实验见奎尼丁有明显的抗胆碱作用, 阻抑迷走神经的效应 同时, 奎尼丁还有阻断肾上腺素 受体的作用使血管舒张, 血压下降而反射性兴奋交感神经 这两种作用相合, 乃使窦性频率增加 体内过程 口服后吸收良好, 经 2 小时可达血浆峰浓度 生物利用度为 72%~87% 治疗血药浓度为 3g~6g/ml, 超过 6g~8g/ml 即为中毒浓度 在血浆中约有 80%~90% 与蛋白相结合 心肌中浓度可达血浆浓度的 l0 倍 表现分布容积为 2~4L/kg 在肝中代谢成羟化物, 仍有一定活性, 终经肾排泄 原形排泄约 10%~20%, 尿 ph 自 7 增至 8, 肾脏排泄下降 50%, 但因尿中原形者少, 故尿碱化不会影响血药浓度 临床应用 奎尼丁是广谱抗心律失常药, 适用于治疗房性 室性及房室结性心律失常 对心房纤颤及心房扑动, 目前虽多采用电转律术, 但奎尼丁仍有应用价值, 转律前合用强心苷和奎尼丁可以减慢心室频率, 转律后用奎尼丁维持窦性节律 预激综合征时, 用奎尼丁可以中止室性心动过速或用以抑制反复发作的室性心动过速 不良反应 奎尼丁应用过程中约有 l/3 病员出现各种不良反应, 使其应用受到限制 常见的有胃肠道反应, 多见于用药早期, 久用后, 有耳鸣失听等金鸡纳反应及药热 血小板减少等过敏反应 心脏毒性较为严重, 治疗浓度可致心室内传导减慢 (Q-Tc 延长 ), 延长超过 50% 表明是中毒症状, 必须减量 高浓度可致窦房阻滞, 房室阻滞, 室性心动过速等, 后者是传导阻滞而浦肯野纤维出现异常自律性所致 奎尼丁治疗心房纤颤或心房扑动时, 应先用强心苷抑制房室传导, 否则可引起心室频率加快, 因奎尼丁可使房性冲动减少而加强, 反而容易通过房室结而下传至心室 奎尼丁晕厥 (quinidine syncopy) 或猝死是偶见而严重的毒性反应 发作时患者意识丧失, 四肢抽搐, 呼吸停止, 出现阵发性室上性心动过速, 甚至心室颤动而死 认为这是过量时心室内弥漫性传导障碍及 Q-Tc 过度延长所致 也有治疗量对个别敏感者及过长 Q-T 综合征者所引起的尖端扭转型心律失常 ( 室颤前室性心动过速 torsadesdepointes) 后者是一种早后除极, 发生机制可能与 APD 延

14 长及复极的不均一有关 发作时宜立即进行人工呼吸, 胸外心脏挤压, 电除颤等抢救措施 药物抢救可用异丙肾上腺素及乳酸钠, 后者提高血液 ph 值, 能促 K + 进入细胞内, 降低血钾浓度, 减少 K + 对心肌的不利影响 同时, 血液偏于碱性可增加奎尼丁与血浆蛋白的结合而减少游离奎尼丁的浓度, 从而减低毒性 药物相互作用 药物代谢酶诱导剂苯巴比妥能减弱奎尼丁的作用 奎尼丁有 受体阻断作 用, 与其他血管舒张药有相加作用 合用硝酸甘油应注意诱发严重体位性低血压 普鲁卡因胺 (procainamide) 以酰胺键 (-C-NH-) 取代普鲁卡因的酯键 (-C-O-) 而成, 它能耐受血浆酯酶的水解, 作用 较久适于应用 药理作用 普鲁卡因胺对心肌的直接作用与奎尼丁相似而较弱, 能降低浦肯野纤维自律性, 减慢传导速度, 延长 APD ERP 它仅有微弱的抗胆碱作用, 不阻断 受体 体内过程 口服易吸收, 生物利用度 80%, 血浆蛋白结合率约 20% 在肝中约一半被代谢 成仍具活性的 N- 乙酰普鲁卡因胺, 约 30%~60% 以原形经肾排泄 临床应用 适应证与奎尼丁相同, 常用于室性早搏 阵发性室性心动过速 静脉注射可抢 救危急病例 长期口服不良反应多, 现已少用 不良反应 长期应用可出现胃肠道反应, 皮疹 药热 粒细胞减少等 大量可致窦性停搏, 房室阻滞 久用数月或一年, 有 l0%~20% 患者出现红斑性狼疮样综合征, 其发生与肝中乙酰化反 应的快慢有关, 慢者容易发生 和扑动 丙吡胺 丙吡胺 (disopyramide) 的作用与奎尼丁相似 主要用于治疗室性早搏 室性心动过速, 心房颤动 主要不良反应是由较强的抗胆碱作用引起, 有口干 便秘 尿潴留 视觉障碍及中枢神经兴奋 等 久用可引起急性心功能不全, 宜慎用 禁用于青光眼及前列腺增生患者 Ⅰb 类药物 这类药物能轻度降低 相上升最大速率, 略能减慢传导速度, 在特定条件下且能促进传导 ; 也能抑制 4 相 Na + 内流, 降低自律性 由于它们还有促进 K + 外流的作用, 因而缩短复极过程, 且以缩 短 APD 更较显著 利多卡因 利多卡因 (lidocaine) 是局麻药, 现为目前治疗室性心律失常的首选药, 静脉给药 药理作用 利多卡因抑制浦肯野纤维和心室肌细胞 Na + 内流, 促进 K + 外流 该药对 I k(atp) 通道也有明显抑制作用 对其他部位心组织及植物神经并无作用 1. 降低自律性利多卡因减小动作电位 4 相除极斜率, 提高兴奋阈值, 降低心肌自律性 治疗 浓度能降低浦肯野纤维的自律性, 对窦房结没有影响, 仅在其功能失常时才有抑制作用 2. 传导性利多卡因对传导速度的影响比较复杂 治疗浓度对希 - 浦系统的传导速度没有影响, 但在细胞外 K + 浓度较高时则能减慢传导 在心肌梗死区缺血的浦肯野纤维, 此药可抑制 Na + 内流, 减慢传导, 防止折返激动发生 相反, 如果细胞外低钾或心肌组织损伤使部分心肌去极化时, 利多 卡因可促进 3 期 K + 外流, 引起超极化而加速传导, 因此改善单相传导阻滞而中止折返激动 高浓度 (10g/ml) 时, 利多卡因明显抑制 0 相上升速率而减慢传导 3. 动作电位时程和有效不应期利多卡因因缩短浦肯野纤维及心室肌的 APD ERP, 且缩短 APD 更为显著, 故为相对延长 ERP 体内过程 口服后虽吸收良好, 但肝脏首关消除明显, 仅 1/3 量进入血液循环, 难以达到 临床有效血浓度, 且口服易致恶心呕吐, 因此需经静脉注射给药 静脉注射给药作用迅速, 仅维持 20 分钟左右 该药的血浆蛋白结合率约 70%, 在体内分布广泛, 表观分布容积为 1L/kg, 心肌中浓

15 度为血药浓度的 3 倍 有效血药浓度 1g~5g/ml 该药几乎全部在肝中代谢, 仅 10% 以原形经肾排泄, 消除 t 1/2 约 2 小时 临床应用 利多卡因主要用于室性心律失常, 特别适用于危急病例, 如急性心肌梗死或强心苷中毒所致的室性心动过速或室颤 也可用于心肌梗塞急性期, 以预防心室纤颤的发生 此药对室上性心率失常效果较差 不良反应与注意事项 不良反应较少也较轻微, 主要表现为中枢神经系统症状, 静脉注射过快, 可出现头昏 嗜睡或激动不安 感觉异常等 剂量过大可引起心率减慢 房室传导阻滞和低血压 Ⅱ Ⅲ 度房室传导阻滞病人禁用 心衰 肝功能不全者长期滴注后可产生药物蓄积, 儿童或老年人应适当减量 西咪替丁和普萘洛尔可增加利多卡因的血药浓度 苯妥英钠苯妥英钠 (phenytoinsodium) 为乙内酰胺抗癫痫药 50 年代初发现其有抗心律失常作用, 现已成为治疗强心苷中毒所致快速型心律失常的首选药 药理作用与机制 对心肌电生理学作用与类似利多卡因, 也仅作用于希 - 浦系统 降低正常及部分除极的浦肯野纤维 4 相自动除极速率, 降低自律性 促进 K + 外流, 缩短 APD 和 ERP, 相对延长 ERP 苯妥英钠对窦房结传导性无明显影响, 但增加房室结 0 相除极化速度, 加快其传导, 可对抗强心苷中毒所致房室传导阻滞 苯妥英钠还可加速强心苷中毒引起的浦肯野纤维 0 期除极减慢, 改善其传导 体内过程 口服吸收慢而不完全,8~12 小时达高峰 有效血药浓度为 5~20g/ml 生物利用度为 60%~80%, 血浆蛋白结合率月 80%, 主要在肝脏水解灭活 临床应用 主要用于治疗室性心律失常, 特别对强心苷中毒引起的室性心律失常有效 对房扑 房颤和室上性心律失常也有效, 但治疗房扑 房颤时须注意该药可改善房室结传导而加快心室率 苯妥英钠亦可用于心肌梗死 心脏手术 心导管术等引发的室性心律失常 不良反应与注意事项 快速静脉注射容易引起低血压, 高浓度可引起心动过缓 中枢神经症状常见有头昏 眩晕 震颤 共济失调等, 严重者出现呼吸抑制 在低血压或心肌抑制时慎用 窦性心动过缓,Ⅱ Ⅲ 度房室传导阻滞者禁用 孕妇用药可使胎儿致畸, 禁用 肝药酶抑制剂异烟肼 氯霉素 西咪替丁可抑制苯妥英钠代谢, 提高其血药浓度和毒性 而肝药酶诱导剂如卡马西平可加快苯妥英钠的清除而导致治疗失败 美西律美西律 (mexiletine) 化学结构与利多卡因相似 对心肌电生理特性的影响也与利多卡因相似 可供口服, 持效较久达 6~8 小时以上, 用于治疗室性心律失常, 特别对心肌梗塞急性期者有效 不良反应有恶心 呕吐, 久用后可见神经症状, 震颤 眩晕 共济失调等 Ⅰc 类药物这类药物阻滞钠通道作用明显, 显著降低动作电位 0 相上升速率和振幅, 减慢传导的作用最为明显 氟卡尼具有很强的钠通道抑制能力, 在消除冲动形成及传导异常上均有作用 氟卡尼氟卡尼 (flecainide) 对钠通道的抑制及对 Vmax 抑制作用强于 Ⅰa Ⅰb 类药物, 明显减慢心肌细胞 0 相最大上升速率并降低振幅, 减慢心脏传导, 降低自律性 该药对 I kr I to I ks 有明显抑制作用, 使心房和心室肌动作电位时程明显延长 此外, 该药对 I k(atp) 通道也有抑制作用 氟卡尼吸收迅速完全, 生物利用度约 90%, 血药浓度 3 小时达峰, 有效血药浓度为 14 小时, 肾功能不全者 t 1/2 超过 20 小时 该药约 25% 以原形经肾排泄 氟卡尼属广谱治疗快速型心率失常药 用于治疗室上性和室性心律失常, 由于该药致心律失常发生率较高, 临床上主要用于顽固性心律失常或其他抗心律失常药无效时使用 该药致心律失常发生率较多, 包括室速 室颤 房室传导阻滞 诱发折返性心律失常和 Q-T 间

16 期延长综合征, 主要与抑制 I Na 及 I kr 过强有关 不良反应有头晕 乏力 恶心 震颤等 老年人 心衰及肾功能不全时应酌情减量 避免同时给予丙吡胺或维拉帕米, 以减少心脏毒性 恩卡尼 恩卡尼 (encainide) 与氟卡尼结构和作用相似, 主要抑制钠通道, 抑制浦肯野纤维 4 相除极速率而 降低其自律性, 也降低心房 心室及浦肯野纤维 0 相最大上升速率而减慢传导速度, 对浦肯野纤维 作用最强 心电图表现为 QRS 波增宽 该药口服吸收迅速, 口服后 1~2 小时血药浓度达峰值, 分布容积为 4.0L/kg, 消除 t 1/2 为 3~4 小时 该药几乎全部在肝脏中灭活代谢, 两种代谢产物 O- 去甲基恩卡尼和 3- 甲氧 -O- 去甲恩卡尼仍 具有抗心律失常活性 恩卡尼为广谱抗快速型心律失常药, 治疗室上性和室性心律失常 该药还具有致心律失常作用, 如室速 室颤 房室传导阻滞, 与该药过强抑制 I Na 有关 不良反应主要为中枢神经症状, 如头晕 头痛 震颤等 肾功能不全应减量 西咪替丁可增强本药的血药浓度 普罗帕酮 普罗帕酮 (propafenone, 心律平 ) 通过抑制 Na + 内流而发挥作用 该药抑制 0 期及舒张期 Na + 内流 的作用强于奎尼丁, 减慢心房 心室和浦肯野纤维传导, 降低浦肯野纤维自律性, 延长 APD 和 ERP, 但对复极过程影响弱于奎尼丁 该药还有轻度的肾上腺素 受体阻断作用和钙通道阻滞作用 普罗帕酮口服吸收完全, 达 100%, 由于首关消除效应明显, 生物利用度低于 20%, 长期用药 后首过消除减弱 该药与血浆蛋白结合率高达 95%~97%,99% 在肝脏中代谢, 以原形经肾排泄小 于 1% t 1/2 约 2.4~11.8 小时 合征 临床上适用于室上性和室性早搏, 室上性和室性心动过速, 伴发心动过速和心房颤动的预激综 常见不良反应有胃肠道症状, 如恶心 呕吐 味觉改变等 心血管系统常见房室传导阻滞, 加 重充血性心衰, 还可引起体位性低血压等 由于其减慢传导程度超过延长 ERP 程度, 易致折返, 引 发心律失常 肝肾功能不全时应减量 心电图 QRS 延长超过 20% 以上或 Q-T 间期明显延长者, 宜 减量或停药, 否则可致心律失常 本药一般不宜与其他抗心律失常药合用, 以避免相互作用而致心 脏以致 ( 二 )II 类药 肾上腺素受体阻断药 这类药物主要阻断 受体而对心脏发生影响, 同时还有阻滞钠通道 促进钾通道 缩短复极过程 的效应 表现为减慢窦房结 房室结的 4 相除极而降低自律性 ; 也能减慢 相上升最大速率而减慢 传导速度 ; 某些 受体阻断药能缩短 APD 和 ERP, 且以缩短 APD 为显著 ; 某些药在高浓度时还有膜 稳定作用 这类药物的一般药理内容见第十篇第五章第五节肾上腺素受体阻断药 本节只述及其抗 心律失常方面的内容, 鉴于普萘洛尔是这类药的典型药, 就以它为代表介绍如下 普萘洛尔 药理作用 交感神经兴奋或儿茶酚胺释放增多时, 心肌自律性增高, 传导速度增快, 不应 期缩短, 易引起快速性心律失常 普萘洛尔则能阻止这些反应 1. 降低自律性对窦房结 心房传导纤维及浦肯野纤维都能降低自律性 在运动及情绪激动时 作用明显 也能降低儿茶酚胺所致的迟后除极幅度而防止触发活动 2. 传导速度阻断 受体的浓度并不影响传导速度 超过此浓度使血药浓度达 l00ng/kg 以上, 则有膜稳定作用, 能明显减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度, 对某些必须应用大量才能见效的病 例, 这种膜稳定作用是参与治疗的机制之一 3. 动作电位时程和有效不应期治疗浓度缩短浦肯野纤维 APD 和 ERP, 高浓度则延长之 对 房室结 ERP 有明显的延长作用, 这和减慢传导作用一起, 是普萘洛尔抗室上性心律失常的作用基础 临床应用 这类药物适于治疗与交感神经兴奋有关的各种心律失常

17 1. 室上性心律失常包括心房颤动 扑动及阵发性室上性心动过速, 此时常与强心苷合用以控 制心室频率, 二者对房室结传导有协同作用 也用于治疗由焦虑或甲状腺功能亢进等引发的窦性心 动过速 2. 室性心律失常对室性早搏有效, 能改善症状 对由运动或情绪变动所引发的室性心律失常 效果良好, 并能减少肥厚型心肌病所致的心律失常 较大剂量 (0.5~1.0g/ 日 ) 对缺血性心脏病患者的 室性心律失常也有效 ( 三 )Ⅲ 类药延长动作电位时程药 Ⅲ 类抗心律失常药又称为钾通道阻滞药, 可降低细胞膜 K + 电导, 减少 K + 外流, 从而延长动作 电位时程和有效不应期, 但对动作电位幅度和去极化速率影响很小 目前国外已开发了不少新的 Ⅲ 类钾通道阻滞药, 其中大部分药物对 I kr 具有高度选择性 这些新 Ⅲ 类药物大多为甲磺酰胺类及其衍生物, 研究较多的是 Dofetilide (UK68798),E-4031,d-sotalol 等 它们的共同特征是 :1 对离子通道的阻滞作用有较高选择性, 对 I kr 抑制作用强 电生理效应只延长 APD 和 ERP, 不影响 0 相最大除极速率 ;2 延长 APD, 增加钙内流, 使表现出正性肌力作用 ;3 具 有抗室颤效应 ;4 延长 APD 的作用呈负性频率依赖性, 即心率慢时 APD 延长明显, 此效应易诱发 早后除极 胺碘酮 药理作用与机制 胺碘酮 (amiodarone, 乙胺碘呋酮, 安律酮 ) 对多种心肌细胞膜钾通道有抑制作用, 如 :I kr I ks I to I kl I k(atp) 等, 明显延长 APD 和 ERP 对 Na + 通道及 Ca 2+ 通道亦有抑制作 用, 降低窦房结和浦肯野纤维的自律性 传导性 此外, 胺碘酮尚有非竞争性拮抗 肾上腺素能 受体作用和扩张血管平滑肌作用, 扩张冠状动脉, 增加冠脉流量, 减少心肌耗氧量 体内过程 口服 静脉注射给药均可 口服吸收缓慢, 生物利用度约 40%,6~8 小时血药 浓度达高峰 静脉注射 10 分钟起效 迅速广泛分布到个组织器官中, 尤以脂肪组织及血流量较高的 器官为多, 表观分布容积高达 70L/kg 血浆蛋白结合率为 95% 该药主要在肝脏中代谢, 初步代谢 成脱乙基物, 仍属有效, 且其阻滞钠通道作用较强 而胺碘酮则阻滞钙通道的作用较强 消除 t 1/2 平均约 40 天, 停药后作用可持续 4~6 周, 全部清除需时 4 个月 主要经胆汁由肠道排泄, 经肾排 泄者仅 1%, 故肾功能减退者不需减量应用 临床应用 是广谱抗心律失常药, 可用于治疗心房扑动 心房纤颤和室上性心动过速, 对预 激综合征引起者效果更佳 适用于对传统药物治疗无效的室上性心律失常 对室性心动过速 室性 早搏亦有效 不良反应与注意事项 常见心血管反应如窦性心动过缓 房室传导阻滞及 Q-T 间期延长, 偶见尖端扭转型室性心动过速 有房室传导阻滞及 Q-T 间期延长者忌用本药 本药长期应用可见角膜褐色微粒沉着, 一般不影响视力, 停药后微粒可逐渐消失 少数患者发 生甲状腺功能亢进或低下 个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化 长期用药必须监测肺功能 进行 肺部 X 光检查和定期监测血清 T 3 T 4 药物相互作用 胺碘酮可以提高血中地高辛浓度, 加强抗凝药作用 该药还可增加奎尼丁 普鲁卡因胺和苯妥英钠的血药浓度 避免与 受体阻断药或钙通道阻滞药合用, 以防止加重心动过缓 或房室传导阻滞 索他洛尔 索他洛尔 (sotalo1) 原为 受体阻断药, 后因明显延长 APD 而作为 Ⅲ 类抗心律失常药 它能降低自 律性, 是其阻断 受体的作用所致 减慢房室结传导 明显延长 ERP, 使折返激动停止 也延长 APD, 是阻滞 K + 通道所致 索他洛尔口服吸收快, 生物利用度达 100%,t 1/2 约 10~15 小时, 几乎全部以 原形经肾排出, 肾功能不良者宜减量应用 临床用于各种严重程度的室性心律失常 也治疗阵发性 室上性心动过速及心房颤动 不良反应较少, 但有因出现心功能不全 (1%) 心律失常 (2.5%) 心动

18 过缓 (3%) 而停药者 少数 Q-T 间期延长者偶可出现尖端扭转型室性心动过速 ( 四 )Ⅳ 类药钙通道阻滞药 钙通道阻滞药通过阻滞 L- 型钙通道, 使钙电流减小 该类药物降低窦房结 房室结细胞的自律 性, 减慢房室结传导速度, 延长房室结细胞膜钙通道复活时间, 延长其不应期 这类药的其他药理 学内容详见第一节钙拮抗药 维拉帕米 抗心律失常作用 维拉帕米 (verapamil, 异搏定, 戊脉安 ) 阻滞心肌慢 Ca 2+ 通道, 抑制 Ca 2+ 内流, 对钙通道作用呈频率依赖性, 并推迟失活钙通道的复活 对 Ikr 有抑制作用, 对 Iks 和快钠通 道无明显作用, 无膜稳定作用 窦房结 房室结对此药敏感 1. 自律性此药可降低窦房结舒张期自动除极斜率, 增加最大舒张电位, 降低其自律性 虽然 正常心房肌 心室肌 浦肯野纤维对此药不敏感, 但当心肌缺血时, 上述心肌组织膜电位水平可减 少至 -40~-60mV, 出现异常自律性, 维拉帕米能降低其自律性 此外, 也能减少或取消后除极所引 发的触发活动 2. 传导速度窦房结 房室结 0 期除极由钙内流介导, 维拉帕米减慢 0 期上升最大速度而减慢 窦房结 房室结的传导性 此作用除可终止房室结和折返激动外, 尚能防止心房扑动 心房颤动引 起的心室率加快 3. 不应期抑制窦房结 房室结钙通道开放, 而使有效不应期延长, 大剂量维拉帕米能延长浦 肯野纤维的动作电位时程和有效不应期, 对心房和心室肌有效不应期略缩短 体内过程 口服吸收迅速而完全 口服后 2~3 小时血药浓度达峰值 2 小时呈现作用,5 小时作用最强 由于首过消除强, 生物利用度仅 10%~30% 静脉注射后 5~10 分钟起效, 可持续 6 小时 在肝脏代谢, 其代谢物去甲维拉帕米仍有活性 消除 t 1/2 为 4~10 小时, 肝功能不良,t 1/2 可 延长至 16 小时 临床应用 维拉帕米治疗室上性和房室结折返激动引起的心律失常效果好, 阵发性室上性 心动过速首选此药, 奏效较快较佳, 能使 80% 以上患者转为窦性节律 对急性心肌梗死和心肌缺血 及强心苷中毒引起的室性早搏有效 不良反应与注意事项 口服安全, 可出现便秘 腹胀 腹泻 头痛 瘙痒等 静脉给药可 引起血压降低 暂时窦性停搏 Ⅱ 或 Ⅲ 度房室传导阻滞 心功能不全 心源性休克病人禁用此药 老年人 肾功能低下者慎用 该药可提高地高辛的血药浓度 与 受体阻断药或奎尼丁合用, 可增加 心脏毒性 ( 五 ) 其他类 腺苷 腺苷 (adenosine) 为内源性嘌呤核苷酸, 腺苷通过与特异性 G 蛋白结合, 作用于腺苷受体, 激活 乙酰胆碱敏感 K + 通道, 抑制窦房结传导, 降低正常自律性 腺苷还抑制房室结传导, 延长房室结不应期, 以上作用与其促 K + 外流及抑制 camp 激活 Ca 2+ 内流有关 静脉注射腺苷后起效迅速, 其血浆 t 1/2 极短, 约 10 秒 该药可被体内大多数组织细胞所摄取, 并被腺苷脱氨酶灭活 使用时需静脉快速注射给药, 否则在药物到达心脏前即被灭活 临床主要用 于迅速终止折返性室上性心律失常 静脉注射速度过快可致短暂心脏停搏 治疗剂量下, 多数病人 会出现胸闷 呼吸困难 合用腺苷摄取抑制剂双嘧达莫的患者, 腺苷疗效增强 茶碱和咖啡因能阻 断腺苷受体, 若合用上述药物或饮用含上述药物饮料时, 需加大腺苷用药剂量 四 快速心律失常的药物选用 ( 一 ) 用药原则 抗心律失常药物治疗的一般原则是 :1 先单独用药, 然后联合用药 ;2 以最小剂量取得满意的

19 临床疗效 ;3 先考虑降低危险性, 再考虑缓解症状 ;4 充分注意药物的副作用及致心律失常作用 ( 二 ) 合理用药 1. 窦性心动过速应针对病因进行治疗, 需要时选用 受体阻断药, 也可选用维拉帕米 2. 房性早搏一般不需要药物治疗, 若频繁发生, 并引起阵发性房性心动过速, 可用 受体阻滞剂 ( 普萘洛尔 ), 钙通道阻滞药 ( 维拉帕米 ) 或使用 Ⅰ 类抗心律失常药 3. 心房扑动 心房颤动转律用奎尼丁 ( 宜先给强心苷 ) 普鲁卡因胺 胺碘酮, 减慢心室率用 受体阻滞剂 维拉帕米 强心苷类 转律后用奎尼丁 丙吡胺防止复发 4. 阵发性室上性心动过速这类心律失常多由房室折返引起, 故常用具有延长房室结不应期的药物 急性发作时宜首选维拉帕米, 亦可选用强心苷类 受体阻滞剂 腺苷等 慢性或预防发作可选用强心苷 奎尼丁 普鲁卡因胺 5. 室性早搏首选普鲁卡因胺 丙吡胺 美西律或其他 Ⅰ 类抗心律失常药以及胺碘酮 心肌梗塞急性期通常静脉滴注利多卡因 强心苷中毒者用苯妥英钠 6. 阵发室性心动过速转律用利多卡因 丙吡胺 普鲁卡因胺 美西律 胺碘酮 奎尼丁, 维持用药与治疗室性早搏相同 7. 心室纤颤转律可选利多卡因 普鲁卡因胺 ( 可心腔内注射 ) 和胺碘酮 第三节抗慢性心功能不全药 慢性心功能不全又称充血性心力衰竭 (congestive heart failure, CHF), 是一种多原因多表现的 超负荷心肌病 在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要 心功能受几种生理因素的影响, 如心收缩性, 心率 前 后负荷及心肌氧耗量等 CHF 时心肌收缩性减弱, 心率加快, 前后负荷增高, 氧耗量增加 近年发现 CHF 时既有心调节机制的变化, 也有心 - 肾上腺素受体信息转导系统的变化 1. 交感神经系统激活这是 CHF 发病过程中早期的代偿机制, 是一种快速调节 患者交感神经活性增高, 血中去甲肾上腺素浓度升高, 从而使心肌收缩性增高, 心率加快, 血管收缩以维持血压, 这都起到代偿作用 久后心肌氧耗量增加, 后负荷增加, 心工作加重, 反使病情恶化, 形成恶性循环 2. 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAAS) 激活这一系统对循环的调节较为缓慢 症状明显的患者血浆肾素活性升高, 血中血管紧张素 Ⅱ(ATⅡ) 含量升高 RAAS 的激活将强烈收缩血管, 久之也将造成恶性循环 醛固酮增多促进水肿,ATⅡ 还能促进去甲肾上腺素的释放, 加重发病过程 3. 精氨酸加压素分泌增加轻症患者血中精氨酸加压素浓度已有升高, 能促使外周血管收缩, 既有利地维持血压, 又不利地恶化病情, 可能参与了 CHF 晚期的发病过程 4. 其他内源性调节的变化心房排钠因子 (ANF) 有排钠利尿 扩张血管 拮抗 RAAS 活性等作用 轻度 重度患者血中 ANF 含量增多, 可能有缓解病情的功效 前列腺素 E 2 I 2 也是重要的内源性血管扩张物质, 在 CHF 患者血中其浓度增高, 也起到缓解发病过程的作用 内皮依赖性松弛因子 (EDRF), 即一氧化氮 (NO), 能明显扩张血管 实验性心衰犬体内 EDRF 减少 内皮素在 CHF 患者体内含量增多 ; 可能参与血管收缩过程, 但二者确切的发病学意义, 尚待研究 5. 心细胞 1 - 受体的密度下降 CHF 患者心肌细胞的 1 - 受体由占心肌肾上腺素受体的 70%~ 80% 降为 50%, 即 1 - 受体下调, 这是受体长期与较高浓度去甲肾上腺素相接触的结果, 也是使心免受过量 Ca 2+ 负荷之害的一种保护机制 CHF 时 1 - 受体与 G 蛋白脱偶联, 兴奋性 Gs 量减少, 抑制性 Gi 量增多, 同时腺苷酸环化酶活性下降, 细胞内 camp 含量减少, 但 G 蛋白和腺苷酸环化酶的变化是原发还是继发也待研究 从上述多种调节机制和 1 - 受体信息转导系统的变化来看, 现较重视 CHF 发病中的神经内分泌因

20 素 治疗上除用正性肌力药加强收缩性, 用扩管药及利尿药降低前 后负荷外, 现也注意用血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 (ACEI) 以纠正 RAAS 的激活, 取得较好的治疗效果 治疗 CHF 的药物分类 : 1. 强心苷类地高辛等 2. 利尿药与血管扩张药噻嗪类 硝普钠等 3. 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制剂卡托普利等 4. 受体阻断药卡维地洛等 5. 其他抗 CHF 的药物 (1) 磷酸二酯酶 Ⅲ 抑制剂 : 氨力农 米力农等 (2) 钙增敏剂 : 匹莫苯等 (3) 钙通道阻滞药 : 氨氯地平等 (4) 受体激动药 : 多巴酚丁胺 扎莫特罗等 一 强心苷类强心苷 (cardiac glycosides) 是一类有强心作用的苷类化合物, 它能选择性地作用于心肌 临床上用于治疗 CHF 及某些心律失常 来源及化学 强心苷来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄, 所以又称洋地黄类 (digitalis) 药物 常用的有地高辛 (digoxin) 和洋地黄毒苷 (digitoxin) 强心苷由糖和苷元结合而成 苷元由甾核与不饱和内酯环构成, 糖的部分除葡萄糖外, 都是稀有的糖如洋地黄毒糖等 甾核上 C 3 C 14 C 17 位都有重要取代基 C 3 位 构型的羟基是甾核与糖相结合的位点, 脱糖后此羟基转为 构型, 苷元即失去作用 ;C 14 必有一个 构型羟基, 缺此则苷元失效 ; C 17 联结 构型的不饱和内酯环, 此环若是饱和或被打开, 就会减弱或取消苷元作用 强心苷加强心肌收缩性的作用来自苷元, 糖则能增强苷元的水溶性, 延长其作用, 一般以三糖苷作用最强 药理作用 1. 正性肌力作用 (positive inotropic action) 即加强心肌收缩性, 这是选择性对心肌细胞的作用, 可见于离体乳头状肌及体外培养细胞的实验中, 这一作用是剂量依赖性的, 对心房和心室, 对正常心和已衰心都有效 正性肌力作用表现为心肌收缩最高张力和最大缩短速率的提高, 使心肌收缩有力而敏捷 这样, 在前后负荷不变的条件下, 心每搏作功增加, 搏出量增加 从心动周期中左心室压力与容积的关系看, 也能证实这一作用, 衰竭心的压力容积环明显右移上移, 说明其收缩末和舒张末容积都增大, 等容收缩时压力发展较慢, 搏出量减少 给予强心苷后则见压力容积环左移下移, 舒张期压力与容积都下降, 搏出量增加 强心苷对正常人和 CHF 患者心都有正性肌力作用, 但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量 因为强心苷对正常人还有收缩血管提高外周阻力的作用, 由此限制了心搏出量的增加 然而在 CHF 患者中 ; 通过反射作用, 强心苷已降低了交感神经活性, 因而这一收缩血管作用难以发挥, 使搏出量得以增加 强心苷对心肌氧耗量的影响也随心功能状态而异 对正常心因加强收缩性而增加氧耗量 对 CHF 患者, 因心脏原已肥厚, 室壁张力也已提高, 需有较多氧耗以维持较高的室壁张力 强心苷的正性肌力作用能使心体积缩小, 室壁张力下降, 乃使这部分氧耗降低, 降低部分常超过收缩性增加所致的氧耗增加部分, 因此总的氧耗有所降低 2. 负性频率作用 (negative chronotropic action) 即减慢窦性频率, 对 CHF 而窦律较快者尤为明显 这一作用由强心苷增强迷走神经传出冲动所引起, 也有交感神经活性反射性降低的因素参与 这主要是增敏窦弓压力感受器的结果, 因 CHF 时感受器细胞 Na + -K + -ATP 酶活性增高, 使胞内多 K +,

21 呈超极化, 细胞敏感性降低, 窦弓反射失灵, 乃使交感神经及 RAAS 功能提高 强心苷直接抑制感受器 Na + -K + -ATP 酶, 敏化感受器, 恢复窦弓反射 得以增强迷走神经活性, 并降低交感神经活性 减慢窦性频率对 CHF 患者是有利的, 它使心有较好休息 获得较多的冠状动脉血液供应, 又使静脉回心血量更充分而能搏出更多血液 但减慢窦性频率并非强心苷取得疗效的必要条件, 临床上常在心率减慢之前或心率并不减慢的情况下, 见到强心苷的治疗效果, 如水肿减轻及呼吸急促的缓解等 3. 对电生理特性的影响这些影响比较复杂, 它有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分, 还随剂量高低 不同心组织及病变情况而有不同, 兹将其主要电生理作用的总效应列表如下 : 表 强心苷对心肌的电生理作用 电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维 自律性 传导性 有效不应期 治疗量强心苷加强迷走神经活性而降低窦房结自律性, 因迷走神经加速 K + 外流, 能增加最大舒张电位 ( 负值更大 ), 与阈电位距离加大, 从而降低自律性 与此相反, 强心苷能提高浦肯野纤维的自律性, 在此迷走神经影响很小, 强心苷直接抑制 Na + -K + -ATP 酶的作用发挥主要影响, 结果是细胞内失 K +, 最大舒张电位减弱 ( 负值减少 ), 与阈电位距离缩短, 从而提高自律性 强心苷减慢房室结传导性是加强迷走神经活性减慢 Ca 2+ 内流的结果, 慢反应电活动的房室结的除极是 Ca 2+ 内流所介导的 强心苷缩短心房不应期也由迷走神经促 K + 外流所介导 缩短浦肯野纤维有效不应期是其抑制 Na + -K + -ATP 酶, 使细胞内失 K +, 最大舒张电位减弱, 除极发生在较小膜电位的结果 4. 对心电图的影响治疗量强心苷最早引起 T 波变化, 其幅度减小, 波形压低甚至, 倒置, S-T 段降低呈鱼钩状, 随后还见 P-R 间期延长, 反映房室传导减慢 Q-T 间期缩短, 反映浦肯野纤维和心室肌 ERP 和 APD 缩短 P-P 间期延长则是窦性频率减慢的反映 中毒量强心苷会引起各种心律失常, 心电图也会出现相应变化 5. 对其他系统的作用 1 对血管 : 强心苷能使动脉压升高, 外周阻力上升, 此作用与交感神经 肾上腺及输出量的变化无关, 说明是直接收缩血管平滑肌所致 已证明强心苷能收缩下肢 肠系膜血管及冠状血管等 正常人用药后血管阻力升高约 23%, 局部 组织血流减少 CHF 患者用药后, 因交感神经活性降低, 其影响超过直接收缩血管的效应, 因此血管阻力 下降, 心输出量及组织灌流增加, 动脉压不变或略升 2 对肾 :CHF 患者用强心苷后利尿明显, 是正性肌力作用使肾血流增加所继发的 对正常人或非心性水肿患者也有轻度利尿作用, 是抑制肾小管细胞 Na + -K + -ATP 酶, 减少肾小管对 Na + 的再吸收的结果 3 对神经系统 : 中毒量可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐 严重中毒时还引起中枢神经兴奋症状, 如行为失常 精神失常 谵妄甚至惊厥, 中毒量强心苷还明显增强交感神经的活性, 有中枢和外周两方面影响 这也参与了中毒量所致的心律失常的发病过程 正性肌力作用机制 三方面因素决定着心肌收缩过程, 它们是收缩蛋白及其调节蛋白 ; 物质代谢与能量供应 ; 兴奋 - 收缩偶联的关键物质 Ca 2+ 已证明强心苷对前二方面并无直接影响, 却能增加兴奋时心肌细胞内 Ca 2+ 量, 并认为这是强心苷正性肌力作用的基本机制 从原发作用部位的亚细胞或分子结构看, 强心苷只与细胞膜上 Na + -K + -ATP 酶相结合并抑制之 已认为 Na + -K + -ATP 酶就是强心苷的受体, 它是一个二聚体, 由 和 亚单位组成 亚单位是催化亚单位, 贯穿膜内外两侧, 分子量 D, 约含 个氨基酸残基 亚单位是一糖蛋白, 分子量

22 约 D, 可能与 亚单位的稳定性有关 现知 亚单位有 8 个疏水性跨膜 - 螺旋段,H 1 ~H 8, 分属于 N 端和 C 端 1/3, 所余中央 1/3 则 折叠成巨大的胞溶部结构域, 其中包含 ATP 结合水解部位 501 位赖氨酸,ATP 水解成的磷酸则结合 于 369 位天冬氨酸 强心苷与酶的结合位点, 曾认为在 N 端 H 1 -H 2 间的胞外袢上, 但未能最后确定, 仅知此胞外袢 能影响结合过程中的构象变化, 使酶活性下降 体内条件下, 治疗量强心苷抑制 Na + -K + -ATP 酶活性约 20%, 使钠泵失灵, 结果是细胞内 Na + 量增多,K + 量减少 胞内 Na + 量增多后, 再通过 Na + -Ca + 双向交换机制, 或使 Na + 内流减少,Ca 2+ 外流减少, 或使 Na + 外流增加,Ca 2+ 内流增加 对 Ca 2+ 而言 ; 结果是细胞内 Ca 2+ 量增加, 肌浆网摄取 Ca 2+ 也增加, 储存增多 另也证实, 细胞内 Ca 2+ 少量增加时, 还能增强 Ca 2+ 离子流, 使每一动作电位 2 相内流的 Ca 2+ 增多, 此 Ca 2+ 又能促使肌浆网释放出 Ca 2+ 即 以钙释钙 的过程 这样, 在强心苷作用下, 心肌细胞内可利用的 Ca 2+ 量增加, 使收缩加强 在多种条件下, 强心苷的正性肌力与 Na + -K + -ATP 酶的抑制之间显示了平行关系 : 如细胞内 Na + 增加, 能使两种作用的发生速率都加快 ; 细胞外 K + 增加则降低两作用的发生速率 ; 减少细胞外 K + 使两种作用都能延长 ; 另见强心苷对不同种类动物的这两种作用在强度上也有差异, 然二种作用的 差异也是相符的 这些平行关系为上述作用机制提供了有力的支持 中毒量强心苷严重抑制 Na + -K + -ATP 酶, 使细胞内 Na + Ca 2+ 大量增加, 也使细胞内 K + 量明显 减少, 后者导致心细胞自律性增高, 传导减慢, 容易引起心律失常 体内过程 常用的地高辛和洋地黄毒苷的作用性质基本相同, 但因药代动力学性状有别, 使作用程度上有快慢 久暂之分 洋地黄毒苷仅在 C 14 位有一极性基团羟基, 其极性低而脂溶性高, 所以口服吸收率较高, 原形经肾排泄较少 地高辛在 C 12 C 14 位各有一羟基, 极性略高, 所以口服 吸收率略差, 原形经肾排泄略多 1. 吸收洋地黄毒苷口服吸收稳定完全, 其生物利用度高达 100% 地高辛生物利用度约 60%~ 80%, 个体差异显著 不同片剂产品的吸收率差异更大, 变动在 20%~80% 之间, 这与地高辛原料 颗粒大小及药物溶出度有关 制备工艺改进后, 其生物利用度已经提高, 并且差异缩小 强心苷口 服吸收后, 部分经肝与胆管排入肠道而被再吸收, 形成肝肠循环 洋地黄毒苷肝肠循环较多, 与其 作用持久有一定关系 2. 分布强心苷进入血液后可与血浆蛋白发生可逆性结合而分布全身 洋地黄毒苷结合较多, 在肾 心 骨骼肌与血清中的浓度比为 地高辛结合较少, 分布于各组织中, 以肾 内浓度最高, 心 骨骼肌中次之 3. 代谢转化洋地黄毒苷脂溶性较高, 易进入肝细胞, 代谢较多 它可经 P450 氧化脱糖成苷 元, 再在 C 3 位转为 构型而失效 ; 部分在 C 12 位被羟基化转化成地高辛仍属有效, 在人体中此转化 约占总代谢量的 8%; 又有部分苷元的不饱和内酯环被氢化成饱和环而降低效应 ; 代谢产物最终与葡 萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄 地高辛的代谢转化较少, 主要被氢化成二氢地高辛, 继而再被脱 糖, 内酯环氢化, 与葡萄糖醛酸结合而经肾外排 二氢地高辛的生成有赖于肠道细菌 Eubact. lentum 的存在, 红霉素 四环素等能抑制肠菌, 减少二氢地高辛的生成, 具有提高地高辛血药浓度的效应 4. 排泄洋地黄毒苷排泄缓慢, 是它作用持久的主要原因 它的代谢产物多数经肾, 少量经 肠道排出 少量原形物也经肾排泄 地高辛经肾小球过滤, 部分也经肾小管分泌排出, 每日可排出 体内量的 1/3

23 表 两种强心苷的药代动力学参数与用量 洋地黄毒苷地高辛洋地黄毒苷地高辛 口服吸收 % 90~100 60~85 给药法 口服 口服 蛋白结合 % 作用开始 (h) 2 1~2 肝肠循环 % 26 7 达峰浓度 (h) 8~12 4~8 原形肾排泄 % 10 60~90 毒性消失 ( 天 ) 3~7 1-2 代谢转化 % 作用完全消失 2~3 周 3-6 天 分布容积 (L/kg) ~8.1 全效量 (mg) 0.8~ ~1.25 消除半衰期 5~7 天 36h 维持量 (mg) 0.05~ ~0.5 治疗血浆浓度 (ng/ml) 10~35 0.5~ 影响药代动力学的因素强心苷的小儿用量, 按体重计, 较成人高 ; 地高辛维持量 2 岁以下儿童为 0.015~0.02mg/kg,2 岁以上为 0.01~0.015mg/kg, 因儿童排泄较多, 血浆蛋白结合率较低, 分布容积较大 老年人用量以少于成年人 20%~30% 为宜 地高辛维持量为 0.125~0.2mg, 因老年人肾排泄少, 分布容积小, 血浓较高 肝疾患严重时会影响药的代谢和血浆蛋白结合率 但一般肝病时, 洋地黄毒苷的消除并未减慢反而加快 因此时血浆蛋白减少, 游离强心苷增多反多被代谢 肾疾病时, 地高辛排泄减少, 其用量应根据肌酐清除率计算 洋地黄毒苷的消除则与肾功能无明显关系 毒毛花苷 K(strophantinK) 含较多羟基, 极性高, 口服吸收仅 5%, 作静脉注射用 几无代谢, 以原形经肾排泄 半衰期约 19 小时, 是短效药, 现已少用 临床应用 强心苷主要用于治疗 CHF 和某些心律失常 1.CHF 各种原因如心肌缺血 瓣膜病 高血压 先天性心脏病 心肌炎 ( 风湿性 病毒性 ) 甲状腺机能亢进及严重贫血等所引起的 CHF, 都可应用强心苷 通过正性肌力作用, 增加搏出量及回心血量, 可以缓解动脉系统缺血和静脉系统淤血, 取得对症治疗效果 但强心苷对不同原因引起的 CHF, 在对症治疗的效果上却有很大差别 它对瓣膜病 高血压 先天性心脏病等所引起者疗效良好 对继发于严重贫血 甲亢及维生素 B 1 缺乏症的 CHF 则疗效较差, 因这些情况下, 心肌能量生产已有障碍, 而强心苷又不能改进能量的生产 对肺原性心脏病 严重心肌损伤或活动性心肌炎如风湿活动期的 CHF, 强心苷疗效也差, 因为此时心肌缺氧, 既有能量生产障碍, 又易发生强心苷中毒, 使药量也受到限制, 难以发挥疗效 对心肌外机械因素引起的 CHF, 包括严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎, 强心苷疗效更差甚至无效, 因为此时左室舒张充盈受限, 搏出量受限, 难以缓解症状 2. 强心苷对 CHF 的治疗价值近年有大规模 随机 对照 双盲的临床研究证实地高辛确能缓解或消除症状, 改善血流动力学变化, 提高运动耐力, 加强左心室功能, 效果可靠, 但未能降低病死率 对窦性节律的中 轻度 CHF 患者, 现已肯定地高辛能增加射血分数, 改善左心室功能, 防止病情恶化 现认为对有症状的心室收缩功能不全的 CHF 患者, 地高辛疗效明确, 仍是常用药物 地高辛合用利尿药是 CHF 的基础用药 与其他治疗 CHF 的药物相比, 强心苷有以下优点 : 它应用方便, 每日口服一次即可 ; 长期久用疗效不减 ; 一般有效剂量毒副反应并不严重 强心苷的主要缺点是没有正性松弛作用, 不能纠正舒张功能障碍 3. 心律失常强心苷常用于治疗心房纤颤 心房扑动及阵发性室上性心动过速

24 心房纤颤时, 心房的过多冲动可能下传到达心室, 引起心室频率过快, 妨碍心排血, 导致严重循环障碍, 这是心房纤颤的危害所在 此时, 强心苷是主要药物 用药目的不在于停止房颤而在于保护心室免受来自心房的过多冲动的影响, 减少心室频率 用药后多数患者的心房纤颤并未停止, 而循环障碍得以纠正 这是强心苷抑制房室传导的结果, 使较多冲动不能穿透房室结下达心室而隐匿在房室结中 心房扑动时, 源于心房的冲动与房颤时相比较少较强, 易于传入心室, 使室率过快而难以控制, 强心苷的治疗功能在于它能不均一地缩短心房不应期, 引起折返激动, 使心房扑动转为心房纤颤, 然后再发挥治疗心房纤颤的作用 某些患者在转为房颤后, 停用强心苷, 有可能恢复窦性节律 因为停用强心苷就是取消它的缩短心房不应期的作用, 就相对地延长不应期, 可使折返冲动落入较长的不应期而停止折返, 于是窦性节律得以恢复 阵发性室上性心动过速, 强心苷通过兴奋迷走神经减慢房室传导的作用, 可有疗效 不良反应及其防治 以往用量偏高, 中毒发生率接近 20%, 现用量减少, 又常采用逐日给恒量地高辛法, 故中毒率明显下降, 已低于 12% 1. 毒性作用的表现较常见的有胃肠道反应, 如厌食 恶心 呕吐 腹泻, 应注意与强心苷用量不足心衰未受控制所致的胃肠道症状相鉴别 后者由胃肠道淤血所引起 神经系统反应有眩晕 头痛 疲倦 失眠 谵妄等 还有黄视症 绿视症等 最严重的是心毒性反应, 可出现各种心律失常, 多见早见的是室性早搏, 约占心反应的 33%; 次为房室阻滞约为 18%; 房室结性心动过速 17%; 房室结代节律 12%; 房性过速兼房室阻滞 10%; 室性过速 8%; 窦性停搏 2% 这些心律失常由三方面毒性作用所引起 : 由浦肯野纤维自律性增高及迟后除极触发活动所致的异位节律的出现 ; 房室结传导性的抑制 ; 窦房结自律性的降低 2. 毒性作用的防治先要明确中毒诊断, 可根据心电图的变化与临床症状作出初步判断 测定强心苷的血药浓度则有重要意义 地高辛浓度在 3.0ng/ml, 洋地黄毒苷在 45ng/m1 以上可确诊为中毒 预防上应注意诱发因素如低血钾 高血钙 低血镁 心肌缺氧等 还应警惕中毒先兆的出现, 如一定次数的室性早搏 窦性心律过缓低于 60 次 / 分及色视障碍等 解救上, 对过速性心律失常者可用钾盐静脉滴注, 轻者可口服 细胞外 K + 可阻止强心苷与 Na + -K + -ATP 酶的结合, 能阻止毒性发展 苯妥英钠能控制室性早搏及心动过速而不抑制房室传导, 它能与强心苷竞争性争夺 Na + -K + -ATP 酶而有解毒效应 利多卡因也有效 对中毒时的心动过缓或房室阻滞宜用阿托晶解救 地高辛抗体的 Fab 片断对强心苷有强大选择性亲和力, 能使强心苷自 Na + -K + -ATP 酶的结合中解离出来, 解救致死性中毒有明确效果 它与地高辛的结合物可经肾排泄 每毫克地高辛需用 80mgFab 拮抗之 给药方法 强心苷的传统用法分为两步, 即先获足够效应而后维持之 用药先给全效量即 洋地黄化, 而后逐日给予维持量 全效量可口服地高辛首次 0.5mg,4 小时后再给 0.5mg, 对危急病例可在 5 分钟内缓慢静脉注射地高辛 1.0mg 维持量应每日补充体内消除量, 地高辛每日消除体内储存量 35%, 约为 0.125~0.5mg 现知逐日给恒定剂量的药物, 经 4~5 个 t 1/2 后就能在血中达到稳态浓度 据此, 对病情不急的 CHF 患者, 现多采用地高辛 (t 1/2 为 36 小时 ) 逐日给予 0.25~0.375mg, 经 6~7 天就能达到稳定的有效浓度, 从而取得稳定疗效 这种给药法可明显降低中毒发生率 强心苷的用量应做到个体化, 同一患者在不同病情下, 用量也应增减 当体内失钾或肾功能减退时, 为避免中毒应减少用量 当感染而增加心工作负荷时, 为了保持疗效, 宜酌情加大用量 药物相互作用 许多药物干预地高辛的药代动力学变化而影响其血药浓度 消胆胺 新霉素在肠中与地高辛结合, 妨碍其吸收, 降低血药浓度 ; 奎尼丁能使 90% 患者的地高辛血浓提高一倍, 是奎尼丁自组织中置换出地高辛的结果, 合并用药时宜酌减地高辛用量约 30%~50%; 胺碘酮 维拉帕米等也能升高地高辛的血药浓度

25 二 利尿药和血管扩张药 ( 一 ) 利尿药 在 CHF 时, 体内的钠 水潴留可加重 CHF, 二者可形成恶性循环 利尿药促进钠 水排出, 减 少血容量, 减轻心脏前后负荷, 改善心功能, 增加心排出量, 因而缓解体循环充血 肺淤血 在 CHF 时, 血管壁内 Na + 含量增加, 可通过 Na + -Ca 2+ 交换, 增加血管平滑肌细胞内 Ca 2+ 的水平, 促进血管收缩, 并增加血管壁对升压物质的反应性 利尿药促 Na + 排出作用, 减少血管内的 Ca 2+ 的 含量, 使血管壁的张力下降, 使外周阻力降低, 因此可降低心脏的后负荷, 改善心功能, 减轻心功 能不全的症状 利尿药尤适用于轻 中重度心功能不全的患者, 左 右心室充盈量高的病人 虽然单用利尿药 不能延长寿命, 但至今还是 CHF 基础治疗不可缺少的药物 利尿药的选择取决于 CHF 的病情, 轻度 CHF, 尤其是急性左心功能不全 肾小球滤过率低下少 于每分钟 30ml 时, 噻嗪类反应欠佳或无效, 可选用强利尿药静脉注射, 如呋塞米 布美他尼等 严 重的 CHF 患者因伴有高醛固酮作用的保钾利尿药, 如螺内酯不仅能减少钾离子的排出, 还能减少心 肌钾离子的外流, 在预防强心苷中毒引起的心律失常有一定意义 应根据病情合理选用利尿药, 避免滥用, 以免造成电解质紊乱和酸碱平衡失调 特别是噻嗪类 与强效利尿药可增加钾的排出, 在使用时除配合低盐膳食外, 应注意补钾 ( 二 ) 血管扩张药 治疗心绞痛和高血压的一些血管扩张药, 自 70 年代以来也用于治疗 CHF 而收到效果 它们, 能缓解症状, 改善血流动力学变化和提高运动耐力, 但多数扩血管药并不能降低病死率 药物舒张 静脉 ( 容量血管 ) 就可减少静脉回心血量 降低前负荷, 进而降低左室舒张末压, 肺楔压, 缓解肺充 血症状, 药物舒张小动脉 ( 阻力血管 ) 就可降低外周阻力, 降低后负荷, 进而改善心功能, 增加心输 出量, 增加动脉供血, 从而弥补或抵消因小动脉舒张而可能发生的血压下降与冠状动脉供血不足的 不利影响 常用药物主要有以下几类 : (1) 硝酸酯类主要作用于静脉, 降低前负荷, 用药后明显减轻呼吸急促和呼吸困难 也略舒张小 动脉, 略降后负荷 硝酸甘油静脉滴注 10g/min, 可每 5~10 分钟增加 5~l0g/min, 二硝酸异山 梨醇酯也可用 (2) 硝普钠能舒张静脉和小动脉, 静脉注射给药后 2~5 分钟即见效, 停药后 2~15 分钟即消退 用药后前 后负荷下降, 对急性心肌梗塞及高血压所致 CHF 效果较好 静脉滴注开始 12.5g/min, 每 5~10 分钟增加 5~l0g (3) 肼屈嗪主要舒张小动脉, 降低后负荷, 用药后心输出量增加, 血压不变或略降, 不引起反射 性心率加快, 一般口服每日 4 次, 每次 50~75mg (4) 哌唑嗪能舒张静脉和动脉, 用药后后负荷下降, 心输出量增加, 肺楔压也下降 对缺血性心 脏病的 CHF 效果较好 口服首剂 0.5mg, 以后每 6 小时 lmg (5) 近年报道对 Ⅱ Ⅲ 级 CHF 患者以地高辛 利尿药为基础, 加用肼屈嗪 300mg/ 日和二硝酸异 山梨醇酯 160mg/ 日, 发现加用二药能降低病死率,3 年降低 36%, 左心室射血分数也增高 众多的血管扩张药治疗 CHF, 应根据患者血流动力学变化分别选用 例如对前负荷升高为主, 肺淤血症状明显者, 宜用舒张静脉的硝酸酯类 对后负荷升高为主 心输出量明显减少者, 宜用舒 张小动脉的肼屈嗪 多数患者, 前 后负荷都有不同程度增高, 则宜兼顾 应用血管扩张药的剂量, 可参考血压而定 一般以采用维持血压在 12.0~13.3/6.7~8.0kPa(90~ 100/50~60mmHg) 肺楔压 2.0~2.4kPa(15~18mmHg) 的剂量为宜 三 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药及相关受体拮抗药

26 自 80 年代初开始, 血管紧张素 Ⅰ 转化酶 (ACE) 抑制药卡托普利等用于高血压的治疗 近十多年来, 发现 ACE 抑制药除具有扩张血管作用外, 可缓解 CHF 症状, 改善预后, 降低 CHF 的死亡率, 而且可逆转心肌肥厚 心室重构 (ventricular remodeling) 及抑制心肌纤维化 以下除了介绍 ACE 抑制药外, 还包括血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 ( 一 ) 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药 ACE 抑制药也属血管扩张药, 因其治疗 CHF 效果突出, 作用及机制也有特点, 已不限于血管舒张作用, 故另作介绍如下 抗 CHF 的作用机制 1.ACE 抑制药对神经 体液调节的影响 ACE 抑制药的基本作用是抑制血液循环及局部组织中的血管紧张素 Ⅰ(AngⅠ) 向血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ) 转化, 使血浆及组织 ( 如心脏 血管及血管内皮等 ) 中的 AngⅡ 浓度下降 (1) 抑制局部组织中的 ACE, 可明显减少自分泌和旁分泌的 AngⅡ 量 (2) 用于 CHF 治疗时,ACE 抑制药通过直接或间接作用途径, 降低儿茶酚胺的浓度, 减少加压素 内皮素的释放 可恢复 1 受体下调的数量, 增加腺苷酸环化酶的活性 (3) AEC 抑制药可使缓激肽降解减少, 保留其扩张血管作用, 同时缓激肽含量的提高又促进 NO 的释放 (4) ACE 抑制药减少 AngⅡ 的生成, 可使 AngⅡ 引起的醛固酮释放减少, 可减轻水钠潴留 长期应用利尿药及洋地黄治疗,RAS 被激活, 血循环中抗利尿激素增加,ACE 抑制药抑制 RAS, 可使抗利尿激素水平下降 (5) 研究证明,ACE 抑制药尚具有恢复心钠肽的含量及清除自由基的作用 ACE 抑制药通过上述神经体液调节机制有益于改善 CHF 的各种症状 2.ACE 抑制药对血流动力学的影响 ACE 抑制药通过上述神经 体液调节的作用, 可对血流动力学产生明显影响, 其作用取决于对自分泌和旁分泌抑制强度 血容量及电解质平衡状况 (1) 降低外周血管总阻力 :ACE 抑制药可降低大小动脉张力和血管阻力, 使平均动脉压 肺动脉压及肺楔压下降, 从而外周血管总阻力下降, 但此作用易受血容量及血钠水平的影响 各药作用强度不同, 但长期应用不易产生耐受性 (2) 扩张冠状动脉, 改善心功能 :ACE 抑制药具有扩张冠状血管的作用, 可增加冠状动脉血流量, 保护缺血心肌, 减轻缺血在灌注损伤, 同时可减少心律失常的发生 ACE 抑制药可降低左心室充盈压及心室壁张力, 改善心脏舒张功能 这一抗心肌缺血作用有利于 CHF 及急性梗死的症状缓解, 增加运动耐量, 提高生活质量 (3) 改善肾功能和肾小球滤过率 :ACE 抑制药可降低肾血管阻力, 增加肾血流量, 增加肾小球滤过率, 使尿量增加, 达到缓解 CHF 症状的目的 3.ACE 抑制药对心肌肥厚及心室重构的作用及机制 (1) ACE 抑制药的作用 :CHF 是一种超负荷的心脏病, 在发病的早期就开始出现心肌肥厚和心室重构 (remodeling) 心室肥厚是心室对压力负荷过重或缺氧的一种适应性反应, 当心肌细胞 间质细胞及血管发生不均一增加时, 此代偿反应在 CHF 的晚期可进一步恶化 具体表现为心肌细胞持续肥大, 伴有细胞凋亡, 而成纤维细胞增殖, 胶原增加, 心肌间质纤维化, 细胞内线粒体显著减少, 血管壁细胞增殖 左心室重构则发生几何形状的改变, 即体积和重量的增加 心室肥厚和心肌纤维化使心脏的泵血功能减退, 加剧心脏收缩和舒张障碍, 是 CHF 病程中的危险因素 CHF 抑制药可有效阻止和逆转心肌肥厚 心肌成纤维化及冠状动脉输送血管壁的增厚 其作用与血流动力学的调节作用无关, 即血压未降前也可发挥作用 ACE 抑制药的这一治疗作用, 具有时间依赖性特点, 治疗时间不少于半年 (2) 作用机制 :ACE 抑制药逆转心肌肥厚和心室重构的机理在于阻断 AngⅡ 生成, 中止 AngⅡ 的致肥厚 促生长及相关原癌基因表达 另外 ACE 抑制药增加缓激肽含量可促进 NO 及 PGI 2 生成,

27 有助于逆转作用 近年研究表明,ACE 抑制药可阻止和逆转由结扎大鼠主动脉引起的心肌肥厚, 与对血管和血压的作用无关 研究证明,AngⅡ 具有促生长作用, 此作用与心肌组织中局部自分泌 旁分泌和细胞内分泌的 AngⅡ 密切相关, 说明 AngⅡ 在心肌肥厚及心肌成纤维化中起重要作用 AngⅡ 的作用与 AngⅡ 受体有关 研究证明,AT 有四种亚型, 在人类心肌,AngⅡ 受体有两种亚型, 即 AT 1 和 AT 2, 在 CHF 患者中两种受体的表达增强 AngⅡ 作用于 AT 1 受体后, 可激活磷脂酶 C, 增加 IP 3 DAG 的含量, 通过 PLC-IP 3 DAG-PKC 信号转导通路, 增加钙内流, 使细胞内钙离子的浓度提高, 诱导原癌基因 c-fos c-myc 转录表达, 增加心肌细胞内 DNA RNA 的含量, 增加蛋白质的合成, 由此诱发心肌细胞增殖及心室重构 AngⅡ 作用于受体的信号转导还包括经酪氨酸蛋白激酶通路及丝裂原激活的蛋白激酶通路, 这些通路被激活后, 均可调节和促进细胞的生长 增生 已知的 AngⅡ 促心肌成纤维化的作用机制表明, 信号转导机制包括信号转导子和激活转录子 (signal transducers and activators of transcription, STAT) 家族 STAT 是心肌细胞 心肌成纤维细胞和血管平滑肌细胞的转录因子 AngⅡ 促进心肌成纤维化与相关癌基因 c-fos,c-jun,egr-1, 纤维连接蛋白的基因表达有关 以上结果提示 AngⅡ 作用于 AT 1 AT 2 受体, 通过信号转导系统, 诱导原癌基因 c-myc c-fos 及 c-jun 等转录表达, 促进 CHF 时心肌细胞生长 增殖及重构肥厚 ACE 抑制药通过减少 AngⅡ 的生成, 而发挥上述逆转作用 常用药物卡托普利 (captopril) 与依那普利 (enalapril) 等 ( 见本章第六节抗高血压药 ) ( 二 ) 血管紧张素 Ⅱ 受体 (AT 1 ) 拮抗药氯沙坦与伊白沙坦 药理作用 氯沙坦 (losartan) 伊白沙坦(irbesartan) 对血液循环, 心肌自分泌, 旁分泌部位的 AT 1 受体具有高度选择性阻断作用, 而对 AT 2 受体的拮抗作用很弱 能拮抗 AngⅡ 对心血管系统的生物学作用, 逆转心肌肥厚 左室重构及心肌纤维化 由于氯沙坦对缓激肽途径无影响, 故使用后不引起咳嗽 血管神经性水肿等不良反应 长期应用对心率无明显影响, 无耐受性 临床应用 除可用于治疗高血压外, 尚可以用于如下方面 1.CHF 的治疗适用于血浆肾素活性提高,AngⅡ 增多所导致血管壁和心肌肥厚以及纤维化的 CHF 2. 肾脏的保护作用本类药物可阻断由 AngⅡ 所致的肾小球肥大, 增殖及肾小球硬化, 也可阻断 AngⅡ 导致的近端肾小管细胞肥大以及肾间质纤维化, 同时可解除 AngⅡ 所致入球 出球小动脉的痉挛, 改善肾血流动力学, 具有保护肾脏, 减缓肾衰老的作用 本类药物用于临床时间较短, 尚未见明显的不良反应 在开始应用时, 可出现低血压症状 老年人的血药浓度高于年轻人 轻 中度肝肾功能不全者无需调整剂量 孕妇及哺乳期妇女禁用 四 受体阻断药自 1975 年 Wagstein 最先报道 受体阻断药对 CHF 和左室功能不全者具有治疗作用以来, 改变了以往对 受体阻断药具有心脏抑制作用, 将其列为对 CHF 禁忌的认识, 提出在心肌状况严重恶化之前早期应用可降低死亡率, 提高生活质量 可选用的 受体阻断药有卡维地洛 (carvedilol) 拉贝洛尔 (labetalol) 及比索洛尔 (bisoprolol) 等 药理作用与机制 1. 受体阻断药的 受体上调作用 在 CHF 的进程中, 交感神经系统被激活, 高浓度的儿茶酚胺可直接损伤心肌, 同时使心肌细胞表面的 受体下调, 受体对正性肌力药物的反应逐渐减弱 受体阻断药可阻断交感神经张力及儿茶酚胺对心肌的毒性作用, 从而可保护心肌 另外, 可使 CHF 的 受体数量及密度增加, 由于 受体上调, 对儿茶酚胺的敏感性随之增加, 也可恢复 受体对正性肌力药的敏感性 2. 受体阻断药通过抑制 RAS 和血管加压素的作用, 可使血管扩张, 减少水钠潴留, 降低心脏

28 的前后负荷, 减少心肌耗氧量, 从而改善心肌缺血 受体阻断药也可逆转和减慢 CHF 患者的心肌肥厚 心肌重构及心脏成纤维化 3. 受体阻断药通过减慢心率, 延长左室充盈时间, 增加心肌血流灌注, 减少心肌的耗氧量, 对心脏产生有益的作用 4. 受体阻断药具有抗心律失常的作用, 可减少 CHF 时心律失常的出现, 可改善预后, 降低 CHF 时猝死的发生率 5. 研究表明, 卡维地洛等兼有阻断 受体 抗生长及抗自由基等作用, 长期应用可降低死亡率, 提高生存率 药理作用与机制 受体阻断药可用于心功能比较稳定的 Ⅱ~Ⅲ 级的 CHF 患者 基础病因为扩张型心肌病者尤为适宜 某些常规治疗 CHF 方法无效时亦可试用 目前的临床研究表明, 尚不能把 受体阻断药作为 CHF 治疗的第一线药物及标准治疗, 只有在常规治疗无效或合并有应用本类药物的指征时, 如高血压 心律失常 冠心病 心肌梗死二级预防时, 可谨慎使用 受体阻断药的应用从最小剂量开始, 在严密观察下逐渐增加剂量, 用药初期可能引起病情加重, 但随着用药时间的延长, 心功能改善明显, 平均奏效时间为三个月 不良反应与注意事项 可见心动过缓等 严重左室功能衰竭, 重度房室传导阻滞, 低血压及支气管哮喘者慎用或禁用 使用本类药物时, 应定期检查血尿素氮 肌酐 避免与非甾体抗炎药合用 用药过程中可根据病情联合用药, 如出现水钠潴留 心功能失代偿等可可用利尿药 ACE 抑制药等 受体阻断药在 CHF 中的应用, 尚需不断总结经验进一步探讨 五 其他抗 CHF 药物 ( 一 ) 磷酸二酯酶 3 抑制药磷酸二酯酶 3 抑制药 (phosphodiesterase 3 inhibitor, PDE3 抑制药 ) 通过抑制磷酸二酯酶 3 的活性, 减少 camp 的灭活, 使心肌细胞内 camp 的含量增加而产生正性肌力作用, 同时, 对血管平滑肌有正性舒张作用, 可使血管扩张 兼具有两种作用的药物称为强心扩管药 (inodilator) 或正肌扩管药 (inodilating drugs) 从作用机理看, 本类药物应为较理想的抗 CHF 药物, 但大量的临床研究表明, 短期内应用可获得一定的疗效, 长期应用时不良反应多, 可增加病死率, 甚至缩短生存时间 对本类药物的研究尚有待进一步深化, 常用药物有氨力农 米力农及维司利农等 氨力农与米力农氨力农 (amrinone, 氨利酮 ) 是最早应用的 PDE3 抑制药, 具有增加心肌收缩力和扩张血管的作用 其作用不受 H 1 及 H 2 受体阻断药的影响, 与儿茶酚胺及 Na + -K + -ATP 酶的作用无关 通过抑制 PDE3 的作用, 增加心肌细胞内 camp 的含量而发挥作用 临床用于重度 CHF 的治疗, 可明显改善心功能, 对心率和平均动脉压无明显影响 近年研究发现, 氨力农治疗 CHF 的机制可能与抑制 NO 过度产生, 抑制肿瘤坏死因子 (TNF-) 及影响神经激素调节有关 同时氨力农还具有抗血栓形成, 改善外周血微循环, 改善肺顺应性及增加冠脉流量等作用, 说明该药尚可用于其他疾病的治疗 氨力农的不良反应较多见, 常见食欲不振 恶心 呕吐等消化系统症状, 尚可见血压降低, 心律失常及肝功能损伤 长期应用 15% 的患者出现血小板减少, 可致死亡 现仅供短期应用 米力农 (milrinone) 是氨力农的类似物, 作用与氨力农相似, 但抑制 PDE3 的作用强于氨力农 20 倍以上 现已取代氨力农用于严重 CHF 的治疗 不良反应有心律失常 低血压 头痛及心绞痛等症状 血小板减少症较少见 维司力农 (Vesnarinone) 具有与米力农相似的作用, 所不同的是可增加心肌收缩成分对钙的敏感性 可抑制肿瘤坏死因子及干扰素 - 等细胞因子的产生和释放, 此作用可能也参与 CHF 的治疗 ( 二 ) 钙增敏药钙增敏剂 (calcium sensitizers) 是近年研究发现的新一代用于 CHF 的药物, 可作用于收缩蛋白水平, 增加肌钙蛋白 C(troponin C, TnC) 对钙离子的敏感性, 从而具有增强心肌收缩力而不伴有能量消

29 耗的优点, 但具有舒张延缓和提高舒张期张力的副作用 大多数钙增敏剂还兼有对 PDE3 的抑制作 用, 可部分抵消钙增敏剂的副作用 钙增敏剂可能通过多种机制调节肌丝对钙的反应 一是, 作用 于肌钙蛋白 C 水平, 增加钙与 TnC 的结合, 以增加肌丝对钙离子的反应, 如匹莫苯 (pimobendam), 对肌丝的钙敏感性具有立体选择性的作用 二是, 改变钙结合信息传递的机制,levesimendan 的作 用在于停靠在 TnC 的氨基末端接近调节钙结合的区域, 该区域被认为是 TnC 与肌钙蛋白 I(TnI) 以钙 依赖方式起反应的区域 Levesimendan 占领该区域与钙结合的构型稳定相关, 此位点的稳定性被认 为能增加细肌丝激活的水平 此钙增敏作用相当于信息的传递 三是, 作用于肌动蛋白 - 肌球蛋白之 间的机制 如噻唑嗪酮 (thiadizinone) 对肌丝有直接的作用, 可直接促进肌动蛋白 - 肌球蛋白的反应, 增加肌丝对钙的敏感性与细肌丝横桥钙依赖的激活有关 常用药物有匹莫苯 硫马唑 (sulmazole, 甲磺唑 ) 及噻唑嗪酮 三种药均具有钙增敏作用, 同时也 具有 PDE3 的抑制作用 在 CHF 的治疗中具有正性肌力作用和血管扩张作用, 可增加 CHF 病人的 运动耐量及改善症状 然而这些药物和米力农一样, 可降低 CHF 病人的存活率 该类药物均缺乏心 肌舒张期的松弛作用 另外, 对血管平滑肌收缩性的增强可能会对 CHF 的病情发展带来不利影响 钙增敏剂的作用机制尚有待进一步的探讨 其疗效也有待于大规模的临床研究 ( 三 ) 钙通道阻滞药 钙通道阻滞药具有较广泛的药理作用 ( 见本章第一节 ) 同时钙通道阻滞药用于 CHF 可产生有益 的作用, 其机制为 :1 钙通道阻滞药扩张外周动脉作用强, 可降低总外周血管阻力, 减轻心脏的后 负荷, 改善 CHF 的血流动力学障碍 ;2 具有降压和扩张冠脉作用, 可对抗心肌缺血 ;3 改善舒张期 的功能障碍, 可缓解钙超载, 改善心室的松弛性和僵硬度 由此钙通道阻滞药在 CHF 的治疗中占有 重要地位 但是根据临床观察发现, 硝苯地平 地尔硫卓 维拉帕米等可使艹 CHF 恶化, 可增加 CHF 的病死率, 出现了令人失望的结果 负性肌力作用被认为是钙通道阻滞药加重 CHF 的主要原因, 尚 不能解释长期治疗中的恶化原因 近年来对 CHF 的病理生理学认识发生了很大的变化, 认识到神经 激素分泌失调是 CHF 发生发展的重要因素 硝苯地平 地尔硫卓等可使交感神经 艹 RAS 及血管加压 素等神经内分泌不同程度的激活, 因而加重 CHF, 不适于 CHF 的治疗 在众多的钙通道阻滞药中选择心肌抑制作用低, 对血管选择性高, 同时又对神经激素异常具有 抑制作用的药物, 可有效用于 CHF 的治疗 氨氯地平 (amlodipine) 是 90 年代开发的新一代二氢吡啶类钙通道阻滞药, 具备上述的作用特点, 可用于 CHF 的治疗 对伴有高血压心绞痛及心肌缺血的 CHF 有较好的疗效 氨氯地平的作用出现 缓慢, 维持时间较长, 同时还具有抗动脉粥样硬化, 抗 TNF- 及抗白介素的作用, 后者的作用也有 益于 CHF 的治疗 ( 四 ) 受体激动药 CHF 在发生发展过程中交感神经系统被激活,RAS 等也处于相当高的水平 同时心脏 1 受体下 调, 受体激动药的作用难以奏效, 反而可因心率加快, 心肌耗氧增多而对 CHF 不利, 不宜使用 受体激动药 受体部分激动药, 如扎莫特罗 (xamoterol) 有双向作用, 在轻度 CHF 或休息状态时, 其交感神 经张力较低, 能发挥激动药的作用 ; 对重症的 CHF 或处于激烈运动状态时, 其交感神经的张力提高, 具有阻断药的作用 对轻 中度 CHF 具有一定的疗效, 但对严重的 CHF 可增加死亡率, 现已不用 多巴胺类药物中多具有 受体的选择性激动作用, 同时也可扩张外周血管, 可用于 CHF 的治疗, 常用药物有多巴酚丁胺 (dobutamine) 异波帕胺 (ibopamine) 两者均可增加 CHF 的死亡率, 不宜作 常规治疗 CHF 之用 上述介绍的多种作用不同靶点 作用机制各异的抗 CHF 药物, 其中某些药物的药理作用完全不 同, 如 受体激动药与 受体阻断药 ; 钙通道阻滞药与钙增敏药等 某些药物的作用机制尚有待进一

30 步探讨, 治疗效果有待大规模的临床研究 对 CHF 的治疗应根据病因 病情及用药个体化的原则选择不同的药物 不同的给药方法和剂量 药物的治疗目标不能仅限于缓解症状, 而在于减少再住院率 提高生活质量及降低死亡率 因此, 新的抗 CHF 药物开发及临床应用有待于进一步发展 第四节抗心绞痛药 心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病 ( 冠心病 ) 的常见症状, 是冠状动脉供血不足, 心肌急剧的 暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合征 发作时胸骨后部及心前区出现阵发性绞痛或闷痛, 并可放射至左上肢, 疼痛是由缺血 缺氧的代谢产物乳酸 丙酮酸或类似激肽的多肽类物质等所引起 参照世界卫生组织有关意见, 将心绞痛分型如下 : 1. 稳定型心绞痛最常见, 多在体力活动时发病 2. 不稳定型心绞痛包括初发型 恶化型及自发性心绞痛, 有可能发展为心肌梗塞或猝死, 也可逐渐恢复为稳定型心绞痛 3. 变异型心绞痛为冠状动脉痉挛所诱发 属于自发性心绞痛, 休息时也可发病 心肌暂时性缺血缺氧是由于血和氧的供需失去平衡所致 现已明确心肌对氧的需求增加和冠状动脉痉挛二方面是心绞痛发生的重要病理生理机制 心肌的氧供应决定于动 静脉的氧张力差及冠状动脉的血流量 正常情况下心肌细胞摄取血液氧含量的 65%~75%, 已接近于最大量, 如再需增加氧的供应, 已难以从血中更多地摄取氧, 只能通过增加冠状动脉血流量来提供, 而后者又取决于冠状动脉阻力 灌流压 侧枝循环及舒张时间等因素 正常情况下冠状动脉系统的小动脉阻力对冠状动脉流量起着重要作用, 出现粥样硬化后, 狭窄区以下的小动脉因缺氧而舒张, 此时较大的心外膜血管则对冠状动脉流量起主要作用 心肌对氧的需求约为 8~10ml/100g 心肌 / 分, 决定氧耗的主要因素是心肌的基本代谢, 心室壁肌张力, 分钟射血时间, 心率和收缩性 其中, 基本代谢的氧耗用于细胞膜转运功能及合成蛋白质, 它较为稳定, 少受药物影响 ; 室壁肌张力则影响较大, 它与心室容积和心室腔内压力成正比, 张力愈高耗氧愈多 ; 分钟射血时间是每搏射血时间与心率的乘积, 射血时室壁肌张力最高, 所以, 射血时间愈久, 耗氧愈多 ; 收缩性的强弱也明显影响氧耗, 强时耗氧多, 反之耗氧少 由于测定心肌实际耗氧量较为困难, 临床上将影响耗氧量的主要因素简化为 三项乘积 ( 收缩压 心率 左心室射血时间 ) 或 二项乘积 ( 收缩压 心率 ) 作为粗略估计心肌耗氧量的指标 由上可见, 药物可通过舒张冠状动脉 解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血 药物也可通过舒张静脉, 减少回心血量 降低前负荷 ; 舒张外周小动脉 降低血压, 减轻后负荷 ; 降低室壁肌张力 ; 减慢心率及降低收缩性等作用而降低心肌对氧的需求 实际上, 常用的抗心绞痛药正是通过对这两方面的影响, 恢复氧的供需平衡而发挥治疗作用的 一 硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸酯类药物有 : 硝酸甘油, 硝酸异山梨酯, 单硝酸异山梨酯, 其中硝酸甘油最常用, 戊四硝酯及吸入用的亚硝酸异戊酯已少用 可见, 所有硝酸酯类化合物均为硝酸多元酯结构, 具有高脂溶性, 它们结构中的 O-NO 2 是发挥疗效的关键部分 硝酸甘油 药理作用 硝酸甘油 (nitroglycerin) 的基本作用是松弛平滑肌, 但以松弛血管平滑肌的作用最为明显, 现分述如下 : 1. 对血管的作用能舒张全身静脉和动脉, 但舒张毛细血管后静脉 ( 容量血管 ) 远较舒张小动脉

31 的作用为强 对较大的冠状动脉也有明显舒张作用, 对毛细血管括约肌则作用较弱 对血管作用的总结果是 : 血液贮积于静脉及下肢血管, 使静脉回心血量减少, 降低前负荷 心室充盈度与室壁肌张力 治疗量的硝酸甘油使动脉收缩压约降 1.3~2.0 kpa(10~15mmhg), 舒张压不变, 后负荷略降 它也能舒张头 面 颈 皮肤血管及肺血管 2. 对心脏的作用硝酸甘油对心脏无明显作用 对正常人及无心功能衰竭的冠心病患者, 却使每搏及分钟输出量减少, 心率不变或轻度加快 ; 剂量加大, 可致降压而反射性加快心率 心绞痛患者舌下含用硝酸甘油数分钟后, 心脏负荷迅速减轻, 表现为心室舒张末压下降, 心室内径减小, 外周血管阻力下降, 使左心室功能改善, 心肌耗氧量明显减少 抗心绞痛作用的机制 硝酸甘油治疗心绞痛已有 100 多年历史, 对其作用机制的认识曾有反复, 现看法如下 : 1. 硝酸甘油使容量血管扩张而降低前负荷, 心室舒张末压力及容量也降低 在较大剂量时也扩张小动脉而降低后负荷, 从而降低室壁肌张力及氧耗 2. 硝酸甘油能明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管, 此作用在冠状动脉痉挛时更为明显 它对阻力血管的舒张作用微弱 当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时, 缺血区的阻力血管已因缺氧而处于舒张状态 这样, 非缺血区阻力就比缺血区为大, 用药后将迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区, 而改善缺血区的血流供应 3. 硝酸甘油能使冠状动脉血流量重新分配 已知心内膜下血管是由心外膜血管垂直穿过心肌延伸而来的, 因此内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响, 张力与压力增高时, 内膜层血流量就减少 在心绞痛急性发作时, 左心室舒张末压力增高, 所以心内膜下区域缺血最为严重 硝酸甘油能降低左心室舒张末压, 舒张心外膜血管及侧枝血管, 使血液易从心外膜区域向心内膜下缺血区流动, 从而增加缺血区的血流量, 放射微球法已证明硝酸甘油能增加心内膜下区的血液灌流量 用微型氧电极也测得给硝酸甘油后, 心内膜层 / 心外膜层氧分压比值上升 舒张血管的作用机制 最近研究证明, 血管内皮细胞能释放扩血管物质 EDRF(endothelium-derived relaxing factor, 血管内皮舒张因子, 即一氧化氮 NO), 它是由内皮细胞中的 L 精氨酸 -NO 合成途径产生的, 并从内皮细胞弥散到血管平滑肌细胞, 在其中它激活鸟苷酸环化酶 (GC) 增加细胞内 cgmp 的含量, 从而激活依赖于 cgmp 的蛋白激酶, 促使肌球蛋白轻链去磷酸化, 而松弛血管平滑肌 硝基扩管药能在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生 NO 而舒张血管 硝酸酯类在平滑肌细胞能与硝酸酯受体结合, 并被硝酸酯受体注巯基还原成 NO 或 -SNO( 亚硝巯基 ) 此外, 释出注 NO 还能抑制血小板聚集注粘附, 注利于冠心病的治疗 体内过程 硝酸甘油舌下含服易经口腔粘膜迅速吸收,2~5 分钟出现作用,3~10 分钟作用达峰值, 维持 20~30 分钟, 血浆 t 1/2 约为 3 分钟, 舌下含化的生物利用度为 80%, 也可经皮肤吸收而达到治疗效果 分布容积为 0.35L/kg, 在肝经有机硝酸酯还原酶脱硝酸而形成二硝酸或单硝酸盐而失效, 最后与葡萄糖醛酸结合, 从尿排出 临床应用 对各型心绞痛均有效, 用药后能中止发作, 也可预防发作 对急性心肌梗塞不仅能减少耗氧量, 尚有抗血小板聚集和粘附作用, 使坏死的心肌得以存活或使梗塞面积缩小, 但应限制用量, 以免过度降压 不良反应及耐受性 多数不良反应是其血管舒张作用所继发 如短时的面颊部皮肤发虹 ; 而搏动性头痛则是脑膜血管舒张所引起 ; 有时出现体位性低血压及晕厥 ; 眼内血管扩张则可升高眼内压 剂量过大可使血压过度下降, 冠状动脉灌注压过低, 并可反射性兴奋交感神经 增加心率 加强心肌收缩性反使耗氧量增加而加重心绞痛发作 ; 超剂量时还会引起高铁血红蛋白症 连续用药后可出现耐受性, 停药 1~2 周后, 耐受性可消失 耐受性的发生可能与 硝酸酯受体 中的琉基被耗竭有关 为克服耐受可采用下列措施 : 调整给药次数和剂量, 不宜频繁给药 ; 采用最小剂量 ; 采用间歇给药法, 无论采用何种给药途径, 如口服, 舌下 静注或经皮肤, 每天不用药的间歇期必须在 8 小时以上 ; 补充含巯基的药物, 如加用卡托普利, 甲硫氨酸等, 可能阻止耐受性

32 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate) 的作用及作用机制与硝酸甘油相似而作用较弱, 与硝酸甘油相比作用出现较慢 维持时间较久, 经肝代谢后可得二个活性代谢产物, 仍具有扩管及抗心绞痛作用 但剂量范围个体差异较大, 不良反应较多 见表 表 硝酸酯类药物的比较 药物 给药方法 一次用量 (mg) 起效 (min) 持效 (h) t 1/2 (min) 给药次数 ( 次 / 日 ) 硝酸甘油 舌下 0.3~0.6 1~2 20~40 分 口服 硝酸异山梨酯 舌下 5~10 15~30 2~ 口服 10 15~30 2~ 单硝酸异山梨酯 (isosorbide-5-mononitrate) 国内也开始生产 此外, 尚有硝酸甘油贴剂 ( 含 5~ 10mg), 用时贴在胸前或上臂皮肤缓慢吸收, 宜夜间贴, 贴皮肤时间不超过 8 小时 二 肾上腺素 β 受体阻断药 受体阻断药如普萘洛尔 吲哚洛尔 噻马洛尔及选择性 1 受体阻断药如阿替洛尔 美托洛尔 醋丁洛尔等均可用于心绞痛, 能使多数患者心绞痛发作次数减少, 硝酸甘油用量减少, 并增加运动耐量, 改善缺血性心电图的变化 兹以普萘洛尔为例介绍如下 : 药理作用 心绞痛时, 交感神经活性增强, 心肌局部和血中儿茶酚胺含量增高, 更大程度地激动 受体, 使心肌收缩性加强, 心率加快, 心肌耗氧量明显增加, 因而加重了心肌缺血缺氧 普萘洛尔等 受体阻断药则能明显降低心肌耗氧量, 也降低后负荷而缓解心绞痛 临床观察表明, 用普萘洛尔后, 对心率减慢和收缩性减弱较明显的患者, 所获疗效最好 普萘洛尔还能改善缺血区的供血, 因用药后心肌耗氧量减少, 非缺血区的血管阻力增高, 促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动, 从而增加缺血区的供血 其次, 受体阻断药能减慢心率, 使舒张期延长, 从而冠脉的灌流时间延长, 这有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区 普萘洛尔还能促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧 普萘洛尔抑制心肌收缩性而增大心室容积 ( 增加前负荷 ), 延长射血时间, 而相对增加心肌耗氧量 部分抵消其降低氧耗量的有利作用, 但多数患者用药后心肌总耗氧量是降低的, 见表 表 硝酸甘油 受体阻断药及钙拮抗剂对心脏氧供需诸因素的影响 决定因素硝酸酯类 受体阻断药钙拮抗剂 室壁张力 心室容量 心室压力 心脏体积 心 率 收缩性 心内膜 / 心外膜血流比率 侧枝血流 临床应用 治疗稳定及不稳定型心绞痛, 可减少发作次数, 对兼患高血压或心律失常者更 为适用 对心肌梗塞也有效, 能缩小梗塞范围 普萘洛尔不宜用于与冠状动脉痉挛有关的变异型心

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