66 糖尿病與心臟血管疾病 文 / 沈德昌顏兆熊 * 台北市中山醫院新陳代謝科台北縣新泰綜合醫院婦產科 * 糖尿病為心臟血管疾病之危險因子, 第 2 型糖尿病患者發生冠狀動脈疾病的機率比無糖尿病者高 2-4 倍, 腦中風則高 3 倍 心臟血管疾病為糖尿病患者最重要的併發症與造成死亡的主要原因, 新診斷的第 2 型糖尿病在 10 年內發生心肌梗塞的機率為 20%, 發生失明或末期腎衰竭的機率則分別為 <5% 與 <2% 第 2 型糖尿病患約 65% 死於心臟病或腦中風 以前未發生過心肌梗塞的糖尿病患在 7 年內發生心肌梗塞的機率 (20.2%) 與以前曾發生過心肌梗塞之無糖尿病者 (18.8%) 相近 有糖尿病的婦女發生致死性腦中風的機率與曾有腦中風之無糖尿病婦女相近 糖尿病患發生心血管疾病的風險等同於已有心血管疾病之無糖尿病者, 故糖尿病被稱為 cardiovascular disease risk equivalent 糖尿病患者發生冠狀動脈心臟病後, 其預後亦比無糖尿病者差 - 再發生梗塞的機率較高, 心臟衰竭較嚴重, 死亡率較 (1) 高, 再打通血管手術的效果較差 致病機轉糖尿病較易發生動脈硬化, 且範圍較廣泛 ; 其生理病理機轉仍在積極研究中, 可能與血糖過高 血脂異常都有關係 動脈硬化發生之前會先有內皮細胞功能異常 血小板積聚, 形成動脈硬化斑塊, 最後則因斑塊不穩定 ( 破裂 造成栓塞 ), 因而引起冠狀動脈性心臟病 腦中風以及周邊血管疾病 血管內皮細胞可分泌活性物質調控血管的結構與功能, 其中最重要的為一氧化氮, 它可保護血管 抑制血管壁上形成粥瘤 (atheroma) 在糖尿病患者之內皮細胞, 一氧化氮產生減少或功能變差 ; 而過氧化物 自由基則生成過多, 引起血管收縮 凝血機轉活化 沾黏分子 (adhesion molecule) 增加, 造成動脈硬化病灶的形成 惡化與破裂 而糖尿病會合併高凝血性, 包括血小板反應性增強 凝血系統活性增加 纖維蛋白溶解受抑制, 這些狀況最終都會促進動脈硬化的發生 預防心血管疾病的策略糖尿病患要預防心血管疾病, 做法原則上與無糖尿病者相同 ( 除血糖的控制外 ), 包括血壓 血脂 高凝血狀況的控制 生活形態改善 戒煙 由於糖尿病患心血管疾病的發生率較高, 在設定血壓或血脂的治療 目標時, 應將他們當成已有心血管疾病般 ( 視為次級預防 ), 應採較積極的做法, 而預期這些預防措施所能得到的好處則較無糖尿病者多 生活形態改善有很多流行病學研究顯示不健康的飲食 少活動與心血管疾病的發生率與死亡率有關 飲食控制 運動 減重等生活形態的改善有助於控制血糖, 對高血壓 血脂異常也可改善, 而生活形態改善也被認為是控制血糖 血壓 血脂的必要措施 但目前尚無長期 大規模的研究探討生活形態改善對減少糖尿病患之心血管疾病的效果 為達血糖控制 體重控制以及預防心血管疾病的目的, 美國糖尿病學會與美國心臟醫學會建議每週要運動 3 天以上, 不要連續兩天以上不做運動 ; 每週至少要做 150 分鐘的中等程度的有氧運動 (2) 或 90 分鐘的劇烈有氧運動 為預防心臟血管疾病, 飲食治療原則上要減少脂肪與總熱量攝取, 但有些細節做法需視個別狀況 ( 例如是否有高血壓或高血脂 ) 而有所不同 血糖的控制糖尿病患合併心血管疾病的機率較高, 實際上在較輕微的葡萄糖代謝異常 ( 糖尿病前期 ) 便可看到心血管疾病發生率增加 流行病學研究顯示糖化血色素 (HbA1c) 每增加 1%, 心血管疾病的相對風險將增加 18%, 因此目前建議糖尿病患血糖控制的目標為將 HbA1c 降至 7% 以下, 且在不造成血糖過低的情況下, 將 HbA1c 控制的愈接近正常 (<6%) 愈好 嚴格控制血糖在第 1 型糖尿病可減少顯微血管併發症與心血管疾病 ; 在第 2 型糖尿病嚴格血糖控制可減少顯微血管併發症, (3) 但是否能減少心血管疾病尚不確定 血壓的控制糖尿病患者常合併有高血壓, 第 1 型糖尿病有 25% 合併高血壓, 第 2 型糖尿病則有超過 50%; 高血壓的盛 (4) 行率與年齡 體重 種族亦有關 有高血壓者發生糖尿病顯微血管併發症 ( 腎病變 視網膜病變 神經病變 ) 的機率會增加 高血壓本身亦可引起大血管併發症, 且其影響的程度比血糖過高更嚴重 有很多大型 隨機式研究證實控制血壓可減少糖尿病患者之顯微血 13
67 管病變與心血管疾病之發生率與死亡率 英國的 UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) 研究便顯示在第 2 型糖尿病患, 降低血壓可將大血管疾病 ( 心肌梗塞 腦中風 猝死 周邊血管疾病 ) 的相對風險減少 34%, 總死亡率減少 18%, 顯微血管病變亦可減少 37% 在沒有糖尿病者, 高血壓的定義以及血壓控制的目標值為 140/90 mmhg; 有糖尿病者合併心血管疾病的機率較高, 故血壓控制的目標值要比沒有糖尿病者來得低 在一般人, 當血壓超過 115/75 mmhg 時, 心血管事件與死亡率便開始增加, 且收縮壓每增加 20 mmhg 或舒張壓每增加 10 mmhg, 心血管事件與死亡率便增加一倍 Turnbull 等的統合分析亦顯示糖 (5) 尿病患者血壓降的愈低, 可減少更多心血管疾病 但由於血壓下降過多不容易達成, 且可能引起副作用或併發症, 故應設定合理的血壓控制之目標值 Hansson(1998) 將舒張壓 100-115 mmhg 的患者隨機分成三組, 治療的目標分別為將舒張壓降至 <90mmHg <85mmHg <80 mmhg, 結果發現在高血壓的糖尿病患者, 血壓目標值為 <80 mmhg 者發生重大心血管事件的機率比目標值 <90mmHg 者少一半 目前在進行中的 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 研究則在探討將收縮壓控制於 <120 mmhg 是否會比 <140 mmhg 有更好的心臟血管保護效果, 在此研究結果出來之前, 根據專家意見, 可將收縮壓的目標值定於 <130 mmhg 糖尿病患者每次檢查都應量血壓, 目標為將血壓維持 <130/80 mmhg * 若收縮壓 >130 或舒張壓 >80 mmhg, 應於另一天再量, 若仍高於 130/80 mmhg 則確認有高血壓 * 若收縮壓 130-139 或舒張壓 80-89 mmhg, 應建議生活形態改變 ( 減重 運動 避免過量飲酒 限制鈉鹽攝取 [ 每日不超過 1200-2300 mg, 相當於 3000-6000 mg 之氯化鈉 ] 增加攝取新鮮水果蔬菜 低脂乳製品 ); 若經 3 個月後未能達到血壓目標, 應加上藥物治療 * 若收縮壓 >140 或舒張壓 >90 mmhg, 則除建議生活形態改變外, 應開始藥物治療 Turnbull 等收集 27 篇隨機式研究做統合分析, 未發現某種降血壓藥物減少心血管疾病的效果比其 (5) 他藥物更好 有證據顯示血管張力素轉換酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI) 或血管張力素受體抑制劑 (angiotensin receptor blocker, ARB) 除降低血壓之外, 亦可對腎臟與心臟血管系統有保護作用 另有些研究顯示血管張力素轉換酶抑制劑比 dihydropyridine 類的鈣離子通道阻斷劑更能減少心臟血管事件 故美國糖尿病學會建議以血管張力素轉換酶抑制劑或血管張力素受體抑制劑做為糖尿病患高血壓治療的優先藥物, 如果患者無法耐受其中一類藥物, 可以另一類代替 若血管張力素轉換酶抑制劑或血管張力素受體抑制劑未能控制血壓, 可加上 thiazide 利尿劑 ( 當 GFR>50 ml/min/1.73 m 2 時 ) 或亨利氏環利尿劑 ( 當 GFR<50 ml/min/1.73 m 2 時 ) 鈣離子通道阻斷劑 第 三代 β 交感神經阻斷劑 α 交感神經阻斷劑可能引起直立性低血壓, 且鬱血性心臟衰竭的機率也會增加, 通常保留於對其他降血壓藥物反應不好時使用 有高血壓之糖尿病患通常需要同時使用兩種以上的抗高血壓藥才能將血壓控制在正常範圍內 若使用血管張力素轉換酶抑制劑 血管張力素受體抑制劑或利尿劑, 應密切監測腎功能 (GFR) 與血鉀濃度, 通常於開始使用 3 個月後驗, 若結果正常, 以後每 6 個月驗一次 高劑量之利尿劑可能引起血糖或血脂肪濃度增加 要減少糖尿病患者之心臟血管疾病, 控制血壓比控制血糖的效果更好 UKPDS 研究發現嚴格血糖控制 10 年後, 可將心肌梗塞之絕對風險減少 2.2% 周邊血管疾病或截肢減少 0.5% 顯微血管病變減少 2.4% 整體死亡率減少 0.8%, 但腦中風未明顯減少 ; 相對地, 控制血壓 ( 將平均血壓由 154/87 mmhg 降至 144/82 mmhg) 可將心肌梗塞之絕對風險減少 4.3% 腦中風減少 4.4% 周邊血管疾病或截肢減少 1.2% 顯微血管病變減少 5.8% 整體死亡率減少 4.3% (7) 血脂的控制血脂異常亦為心臟血管疾病的危險因子 為避免心臟血管併發症及其造成的死亡, 積極的控制血脂很重要 糖尿病之血脂異常的特點為三酸甘油脂過高 高密度脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C, 好膽固醇 ) 過低, 低密度脂蛋白膽固醇 (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C, 壞膽固醇 ) 可能升高或正常, 但主要為小而緻密的 LDL 顆粒, 此種小而緻密的 LDL 顆粒特別容易造成粥瘤 14
68 LDL-C 愈高者 ( 即使數值仍在正常範圍內 ) 發生冠心病機率愈大 不論是否有糖尿病, 將 LDL-C 降低都可減少 (8) 重大心血管事件, 因此美國糖尿病學會與美國心臟醫學會都將降低 LDL-C 做為治療的首要目標 C o l l i n s 等的研究發現 4 0 歲以上糖尿病患者以 simvastatin 治療可將 LDL-C 數值降低 33%, 結果可減少初次發生重大冠狀動脈事件的機率 25% (9) Colhoun 報告糖尿病患使用降血脂藥 atorvastatin 可將 LDL-C 降低 40%, 可將初次發生急性冠心病 需做冠狀動脈再打通手術 腦中風的機率減少 37% (10) 此兩研究顯示以 statin 類藥物治療血脂異常, 可減少糖尿病患者之心血管疾病 ; 且 statin 類藥物減少心血管疾病的程度 ( 減少的相對風險 ) 似乎與開始時 LDL-C 的高低無關 - 即使血脂肪未過高者使用 statin 也有好處 Vijan 和 Hayword 的統合分析發現第 2 型糖尿病使用降血脂藥物做初級預防經 4.3 年後, 可將心臟血管事件 ( 心血管疾病死亡率 非致死性心肌梗塞 ) 發生的相對風險減少 22%, 絕對風險減少 3%; 使用降血脂藥物做次級預防經 4.9 年後, 可將心臟血管事件發生的相對風險減少 24%, 絕對風險減少 7% (11) Costa 的統合分析亦發現糖尿病患以降血脂藥物做初級預防 4.5 年後, 可減少重大冠狀動脈事件 21%; 做為次級預防亦可減少重大冠狀動脈事件 21% 在沒有糖尿病的患者, 以降血脂藥物做初級或次級預防可減少重大冠狀動脈事件 23% (12) 2008 年的一篇統合分析則發現糖尿病患之 LDL-C 每降低 1 mmol/l(38.5 mg/dl) 可減少 9% 的整體死亡率 ( 與無糖尿病者之 13% 差不多 ), 減少 21% 的重大心血管事件 ( 無糖尿病者亦為 21%) 此研究發現糖尿病患使用 statin 5 年後,LDL-C 每降低 1 mmol/l 可在 1000 個患者中減少 42 例重大心血管事件 一般劑量的 statin 可降低 LDL-C 約 40%( 約等於 1.5 mmol/l), 因此估計 (13) statin 的使用可減少 1/3 的心血管疾病 成年糖尿病患者至少每年應驗一次血脂肪, 若有異常需做治療 要控制血脂異常, 生活形態改變是必要的, 包括減少飽和脂肪 (<7% 之總攝取熱量 ) 反式脂肪酸 (<1% 之總攝取熱量 ) 與膽固醇 ( 每日攝取 <200 mg) 的攝取, 增加食物中的纖維, 應多運動 若有體重過重或肥胖, 應減重 若有吸煙, 應戒煙 有些患者在改善生活形態後, 便可將血脂控制於目標值內 血糖的控制亦有助於改善血脂異常 血脂異常經生活形態 改善與血糖控制後若未達目標, 便應開始使用藥物治療 對於無心血管疾病的糖尿病患者, 治療目標為 LDL-C <100 mg/dl (2.6 mmol/l); 對於合併有心血管疾病者, 治療目標為 LDL-C < 70 mg/dl 若以最大劑量之藥物治療仍未能達到目標, 可以將 LDL-C 濃度降低 40% 做為目標 使用降血脂藥物需花費成本, 國外的研究顯示糖尿病患使用 statin 來做初級或次級預防心血管疾病是符合成本效益的 S t a t i n 類 ( 包括 s i m v a s t a t i n a t o r v a s t a t i n pravastatin rosuvastatin 等 ) 為治療血脂異常的主要藥物, 這類藥物經由抑制 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A(HMG-CoA) 之還原酶而減少膽固醇之生成 Statin 藥物降低 LDL-C 的效果較好 ( 可降 18-55%), 對增加 HDL-C( 增加 5 ~15%) 與減少三酸甘油脂 ( 減少 7-30%) 的效果較差 但 HDL-C 濃度過低與三酸甘油脂過高仍為心血管疾病的重要危險因子, 故升高 HDL-C 與降低三酸甘油脂亦為控制血脂肪的次要目標 升高 HDL-C 最有效的藥物為 nicotinic acid, 治療的目標值在男性為 HDL-C >40 mg/dl, 女性則為 >50 mg/dl; 無糖尿病者使用 nicotinic acid 可減少心血管疾病, 但尚無研究探討糖尿病患使用 nicotinic acid 的效果 三酸甘油脂則希望降至 <150 mg/dl, 此時可用 fibrate 類藥物 Fibrate 類藥物 ( 例如 fenofibrate, gemfibrozil) 可減低三酸甘油脂, 但各研究報告臨床使用 fibrates 的結果並不一致,Keech 發現第 2 型糖尿病使用 fenofibrate 可減少心血管事件, 但未明顯減少心血管死亡率或總體死亡率 (14) Ezetimibe 抑制腸胃道吸收膽固醇, 可用於無法耐受 statin 藥物的患者, 亦可與 statin 藥物合併使用以加強降血脂效果 Statin 亦可與 fibrate nicotinic acid 合併使用, 但這種使用方式是否能減少心血管併發症仍未有研究證實, 其安全性亦尚不確定 Statin 藥物可能引起肌病變 肝功能異常, 在用藥前以及用藥 12 週後應驗肝功能, 之後每半年驗一次 ; 若肝功能指數超過正常之 3 倍, 應停藥 在臨床研究中 statin 安全性很高, 肌病變 肝功能異常的發生率不會 (11) 比對照組更高 Statin 與 fibrate 或 nicotinic acid 合併使用時, 要注意發生肌炎或橫紋肌溶解的機率可能增加 高劑量的 nicotinic acid 可能引起血糖過高 有研究顯示膽固醇未過高之糖尿病患者使用 statin 15
69 亦有好處 ( 可減少心肌梗塞與中風 ) (9,10), 且 LDL-C 降 (13) 得愈低好處愈大 有專家認為除少數不適合使用 statin( 例如懷孕婦女 ) 或短期內發生心血管疾病的機率不高者 ( 例如第 1 型糖尿病之兒童 ) 之外, 其他糖尿病患者都應使用 statin 美國糖尿病學會(2008) 建議糖尿病患者若 (1) 合併有心血管疾病者 ;(2) 未合併有心血管疾病, 但年齡超過 40 歲, 且有一個以上的心血管疾病危險因子 ( 吸煙 高血壓 HDL-C<40 mg/dl 家庭史有早發性冠狀動脈疾病 ) 者 ;(3) 沒有心血管疾病且年齡小於 40 歲, 但有數個心血管疾病危險因子者 ; 即使 LDL-C 正常仍應使用 statin 藥物 抗血小板藥物不論是否有糖尿病,aspirin 被認為預防心血管疾 (15) 病最合乎成本效益的方法 使用 aspirin 做為初級或次級預防可減少心肌梗塞約 30% 減少腦中風約 20%, 亦可減少心血管疾病所引起之死亡率 15% 糖尿病患 (16) 使用 aspirin 的好處亦經研究證實, 但 Sacco 的研究顯示有糖尿病者使用 aspirin 做為初級預防的效果可能比 (17) 無糖尿病者差 對糖尿病患合併有心血管疾病者, 建議使用 aspirin (75-162 mg/day), 以避免未來再發生心血管疾病 ( 次級預防 ) 對第 1 型或第 2 型糖尿病且有心血管疾病之危險因子者 ( 年齡超過 40 歲 有心血管疾病之家族史 高血壓 吸煙者 血脂肪異常或有白蛋白尿 ), 建 議使用 aspirin 做為初級預防 30 歲以下的患者不建議使用, 因不確定使用是否有好處 21 歲以下者則為使用 aspirin 的禁忌症, 因可能發生 Reye 症候群 對 aspirin 過敏 有流血傾向者 最近有腸胃道出血者 使用抗凝血藥物者 有活動性肝病者不適合使用 aspirin, 此時可使用其他抗血小板藥物 ( 例如 clopidogrel) 嚴重且持續惡化的心血管疾病患者, 可合併使用 aspirin 與其他抗血小板藥物 戒菸糖尿病且吸菸者發生顯微血管與大血管併發症或死亡的機率都會增加 糖尿病患者若有吸菸, 應鼓勵戒菸 實際上, 吸菸還可造成許多其他上健康的危害, 所有的人都應不吸菸 結語 糖尿病的特點在血糖過高, 因此治療的重心常 放在如何降低血糖 若要降低糖尿病患之死亡率與致 病率, 應設法減少心血管疾病, 此時控制血壓與血脂 的效果比控制血糖的效果好 ; 故糖尿病的治療不應只 是降血糖而已 美國糖尿病學會建議對已有心血管疾 病的糖尿病患者, 應使用血管張力素轉換酶抑制劑 statin 以及 aspirin 以減少發生心臟血管事件的機率 ( 次級 預防 ) 若先前曾有心肌梗塞, 應加上 β 交感神經阻斷 劑以降低死亡率 對於年齡超過 40 歲且合併有危險因 子者 ( 高血壓 家族史 血脂肪異常 顯微白蛋白尿 心臟自主神經病變 吸菸者 ), 亦應使用血管張力素轉 換酶抑制劑 statin 以及 aspirin 以減少發生心血管事件 的機率 ( 初級預防 ) Gaede 的研究發現糖尿病且有顯 微蛋白尿之患者, 經生活形態改善 嚴格控制血糖 血壓 血脂以及使用 aspirin 治療平均 7.8 年後, 可減少 53% 之心血管疾病 (18) 此結果顯示這樣的治療可減少心 血管疾病, 但卻也顯示在糖尿病的治療上還有很大的 進步空間 - 因約有一半的患者仍會發生心血管疾病 參考文獻 1.Sobel BE: Optimizing cardiovascular outcomes in diabetes mellitus. Am J Med 2007;120:S3-11. 2. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al.: Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2007;115:114-126. 3. Stancoven A, McGuire DK: Preventing macrovascular complications in type 2 diabetes mellitus: Glucose control and beyond. Am J Cardiol 2007;99:5H-11H. 4. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force: American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocr Pract 2007;13(S1):3-69. 16
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