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1 姜斌 上海交通大学医学院附属第三人民医院 上海交通大学医学院附属第九人民医院北部

2 Targeted Therapies Panitumumab Cetuximab Bevacizumab Erlotinib Sunitinib Sorafenib Sorafenib Temsirolimus Chemotherapy Inhibition of programmed cell death (apoptosis) Tumor cell proliferation Tumor cell invasion metastasis Development of tumor vasculature (angiogenesis)

3 肿瘤靶向药物分类 单抗大分子类 : 美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 赫赛汀 ( 曲妥珠单抗 ) 爱必妥 ( 西妥昔单抗 ) 和安维汀 ( 贝伐单抗 ) 等静脉给药, 运输储存要求高, 生产成本高 小分子化合物 : 易瑞沙 ( 吉非替尼 ) 特罗凯 ( 厄洛替尼 ) 多吉美 ( 索拉非尼 ) 格列卫 ( 伊马替尼 ) 索坦 ( 舒尼替尼 ) 等口服给药, 运输储存要求简单, 生产成本低

4 靶向性原理 抗体 : 通过抗体 - 抗原特异性结合 小分子化合物 : 理化结合, 类似配体 / 受体结合, 通常和激酶的 ATP 结合位点特异性结合

5 重要靶点 : 蛋白激酶 人类有 518 种蛋白激酶, 90 种酪氨酸激酶 在各种肿瘤中相互交织 Manning G, et al. Science 2002;298:

6 Modified from Karaman et al.13

7 Normal EGFR Function 配体受体结合 受体二聚化 细胞膜 ATP TK TK ATP ATP 结合 受体磷酸化 + Gene Transcription 信号传导 Cell Proliferation Cell Cycle Progression Antiapoptosis Angiogenesis

8 EGFR 小分子靶向药物 TKIs: Nivolummab ATP TK TK - 肿瘤细胞死亡

9 肺癌 (NSCLC)

10 2015NCCN 指南 : 晚期 NSCLC 治疗路径 晚期 NSCLC 明确组织学类型 鳞癌 明确组织学分型 ; 足够的组织标本进行分子检测 腺癌 大细胞癌 组织分型不明确的 NSCLC 不推荐常规进行 EGFR 突变与 ALK 检测, 除非在不吸烟和获取小活检标本的患者 EGFR 突变检测 ;ALK 突变 ;ROS1 阳性 ;RET EGFR 突变 (+) ALK 基因 (+) EGFR 突变 (-) ALK 基因 (-) EGFR 突变未知 ALK 基因未知 明确分子分型 PS0-2 分患者进入一线化疗 进入一线治疗 PS0-2 分患者进入一线化疗 PS0-2 分患者进入一线化疗 NCCN guideline NSCLC 2015.V1

11 吉非替尼或厄罗替尼 对于 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者, 一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗对于无 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者, 采用联合化疗作为一线治疗

12 IPASS 临床研究结果 Tony S. Mok et al. Gefitinib or Carboplatin Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:

13 IPASS 临床研究结果 Tony S. Mok et al. Gefitinib or Carboplatin Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:

14 EGFR 常见和罕见突变的检测 EGFR 突变状态检测 EGFR M+ 常见 罕见 外显子 19 Del19 外显子 21 L858R 外显子 18 G719x 外显子 20 T790M 外显子 20 S768I 外显子 21 L861Q ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539

15 EGFR-TKI 继发耐药 T790M 突变 :FDA 月批准 Osimertinib( AZD9291) MET 基因扩增, ROS1 : 克唑替尼 ;RET 重排 ( 卡博替尼 ) BRAF 突变 :vemurafenib, dabrafenib PIK3CA 突变 : 临床研究组织类型转化 : 小细胞

16 贝伐单抗 血管靶向药物中唯一证实在 NSCLC 一线治疗取得临床获益, 且腺癌获益最大 一线治疗非鳞型 mnsclc 取得超过 12 个月的 OS 一线治疗腺癌 mnsclc, OS 超过 14 个月 一线治疗中国患者 DCR 达 96.5% OS 达 18.5 月目前尚无有效的预测因子

17 结直肠癌

18 RAS 蛋白与 EGFR TGF-α EGFR 过度表达 : CRC (27 77%) 胰腺癌 (30 50%) 肺癌 (40 80%) NSCLC (14 91%) RAS 蛋白是 EGFR 通路的关键 信号蛋白, 可影响细胞增殖 阻断 EGFR 可阻断该通路 KRAS 基因突变可导致 RAS 蛋 EGFR Sos Grb2 Ras Raf MEK Ras 突变 : CRC (45%) 胰腺癌 (90%) 乳头状甲状腺癌 (60%) NSCLC (30%) 白持续激活, 从而使 EGFR 阻断无效 在 45% 的患者中出现 KRAS 突变, 称为 KRAS 突变型 ; 不存 MAPK 在 KRAS 突变的 KRAS 野生型, 约占 55% 细胞增生 Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007

19 临床研究证实 : 对于 KRAS 突变的 mcrc 患者, EGFR 抑制剂不能获得更好的生存获益 KRAS 野生型 Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI (n=666) OS, 月 23.5 vs 20.0 HR=0.80, 95% CI: 0.67,0.95 (p=0.0094) PFS, 月 s 9.9 vs 8.4 HR=0.70, 95% CI: 0.56, 0.93 (p=0.0012) ORR, % 57.3 vs 39.7 HR=2.07, 95% CI: 1.52, 2.83 (p<0.0001) KRAS 突变型 Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI (n=397) 16.2 vs 16.7 HR=1.04, 95%CI 0.83,1.28 (p=0.7551) 7.4 vs 7.7 HR=1.17, 95% CI: 0.89, 1.54 (p=0.2661) 31.3 vs 36.1 HR=0.82, 95% CI: 0.54, 1.24 (p=0.3475) Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010

20 其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响 每个基因突变状态检测后, 有效率增加的效果图 RR: 24.2% KRAS 检测 KRAS 突变率 :41.2% RR: 36.3% BRAF 检测 KRAS 野生型中 BRAF 突变率 : 7.2% RR: 38.4% NRAS 检测 KRAS/BRAF 野生型中 NRAS 突变率 :4.8% RR: 39.9% PIK ex. 20 检测 KRAS/BRAF/NRAS 野生型中 PIK ex.20 突变率 :3.1% RR: 41.2% 四基因野生型比例 : 50.4% 绿色代表有效患者的比例, 红色代表无应答者, 第一个柱状图为未检测基因人群的有效率, 下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率, 上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率 De Roock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62

21 贝伐单抗在结直肠癌中的应用

22 在大型观察性研究中, 安维汀联合多种化疗方案均能获得 PFS 获益 First-BEAT (n=1,914) 1 BRiTE (n=1,953) 2 德国研究 (n=1,620) 3 捷克研究 (n=1,040) 4 ARIES (n=1,041) 5 中位 PFS( 月 ) 安维汀 + 安维汀 + 安维汀 + 安维汀 + 安维汀 + 安维汀 + 安维汀 + 安维汀 + 安维汀 + 安维汀 + FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI FOLFOX Iri-based Ox-based FOLFIRI FOLFOX4 FOLFIRI FOLFOX (n=503) (n=552) (n=279) (n=1093) (n=1075) (n=312) (n=112) (n=304) (n=191) (n=739) 1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 4. Prausova, et al. WCGC 2009; 5. Cohn, et al. ASCO 2010

23 在大型观察性研究中, 安维汀联合多种化疗方案均能获得 OS 获益 First-BEAT (n=1,914) 1 BRiTE (n=1,953) 2 德国研究 (n=1,620) 3 捷克研究 (n=1,040) 4 ARIES (n=1,041) 5 中位 OS( 月 ) 安维汀 + FOLFIRI 安维汀 + FOLFOX 安维汀 + FOLFIRI 安维汀 + FOLFOX 安维汀 + Iribased 安维汀 + Ox-based 安维汀 + FOLFIRI 安维汀 + FOLFOX4 安维汀 + FOLFIRI 安维汀 + FOLFOX (n=503) (n=552) (n=279) (n=1093) (n=1075) (n=312) (n=111) (n=301) (n=191) (n=739) 1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 4. Prausova, et al. WCGC 2009; 5. Cohn, et al. ASCO 2010

24 AVF2107g 研究不论 KRAS 野生型和突变型, 安维汀治疗都能使患者获益 K-Ras 突变型 (n=78, 34/44) IFL + 贝伐珠单抗 K-Ras 野生型 IFL + 安慰剂 (n=152, 67/85) Proportion surviving HR=0.69 (95% CI: ) p=0.25 Proportion surviving HR=0.58 (95% CI: ) p= 月 > 月 Adapted from Ince et al. JNCI 2005

25 AVF2107g 研究不论 KRAS 野生型和突变型, 安维汀治疗均可延长 PFS K-Ras 突变型 (n=78, 34/44) 1.0 IFL + 贝伐珠单抗 K-Ras 野生型 IFL + placebo (n=152, 67/85) 1.0 Proportion surviving HR=0.41 (95% CI: ) p= 月 Proportion surviving HR=0.44 (95% CI: ) p= 月 Adapted from Ince et al. JNCI 2005

26 AGITG MAX 研究 : 不同 KRAS 下状态的 PFS 1.0 KRAS WT 1.0 KRAS MT 0.8 CB (n=78) C (n=70) 0.8 CB (n=33) C (n=33) p=0.09 p=0.02 PFS estimate PFS estimate Time (months) Time (months) C = 希罗达 ; CB = 希罗达 + 安维汀 Price, et al. ESMO 2010 (Abstract 610P)

27 以下生物标记物无论野生型或突变型安维汀均可使患者获益 安慰剂 + IFL 贝伐珠单抗 + IFL 生物标识 总计 n n 中位 ( 月 ) n 中位 ( 月 ) HR (95% CI) HR 所有受试者 ( ) K-Ras 突变状态突变野生型 ( ) ( ) b-raf 突变状态突变野生型 ( ) ( ) K-Ras and b-raf status 突变野生型 ( ) ( ) P53 mutation status 突变野生型 NR ( ) ( ) P53 overexpression 阳性阴性 ( ) ( ) Ince et al. JNCI 2005

28 乳腺癌

29 贝伐单抗(撤市) 曲妥珠单抗 VEGF HER2 EGFR VEGFR IGFR p p p p p p PI3K p p p Akt/PKB MAPK p T-DM1 Cyclin D 依维莫司 拉帕替 尼 mtor PTEN 4E-BP1 S6K1 帕妥珠单抗 CDK4/6 elf-4e Cell Cycle Protein Synthesis Cell growth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis PARP DNA damage Apoptosis

30 分子靶向治疗贯穿乳腺癌全程 放疗 放疗 放疗 化疗 + 靶向治疗 手术 化疗 + 靶向治疗 化疗 + 靶向治疗 内分泌治疗 内分泌治疗 内分泌治疗 新辅助治疗 辅助治疗 一线 / 二线 / 三线 早期或部分局部晚期 ( 可手术 ) 晚期 ( 复发或转移 )

31 Her-2 Her-2 是一种原癌基因, 与乳腺癌细胞增殖有关 约 25~30% 的乳腺癌 Her-2 过度表达 Her-2 的过度表达的乳腺癌患者生存期短, 预后差 是乳腺癌治疗的理想靶点 正常 过表达

32 HER2 是乳腺癌的独立预后因子 分类 HER-2 阳性 HER-2 阴性 中位生存期 3 年 6~7 年

33 HER2 阳性是乳腺癌的独立预后因子 100 淋巴结阳性 1.00 淋巴结阴性 无扩增 无病生存概率 HER2 基因 <3 拷贝数 HER2 基因 ³ 3 拷贝数对数秩检验 p=0.001 累计生存率 基因扩增 : >10 拷贝数无基因扩增 : <3 拷贝数临界值 : 不包括 扩增 Log rank p< 死亡时间 ( 月数 ) 死亡时间 ( 月数 ) Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936 Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413

34 HER2 过表达型内脏转移率显著高于其他亚型 P=0.003 内脏转移 (%) 时间 ( 年 ) Metzger-Filho O, Sun Z, Viale G, et aljournal of clinical oncology, 2013, 31(25):

35 HER2 阳性早期乳腺癌辅助治疗进展 无病生存 紫杉类 靶向治疗 CMF CALGB 研究 1 10 年 DFS: 蒽环类 NSABP B15 研究 2 10 年 DFS:43% BCIRG 001 研究 3 10 年 DFS:62% HERA 研究 4 8 年 DFS: 76% 35% 1970s 1980s 1990s 2000s 1 Weiss, R. B., et al. (2003). J Clin Oncol 21(9): Fisher, B., et al. (1990). J Clin Oncol 8(9): Mackey, J. R., et al. (2013). Lancet Oncol 14(1): Goldhirsch A, et al. ESMO 2012:LBA6; SABCS 2012:S5-2

36 HER-2 检测方法比较 免疫组织化学 (IHC) 检测 HER2 受体蛋白过度表达 显色原位杂交 (CISH) 检测 HER2 基因扩增的水平 荧光原位杂交 (FISH 检测 HER2 基因扩增的水平 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本低 操作和判读方法与 IHC 相似 同时可以进行组织学评估 与 FISH 检测结果相关性高 准确 重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 乳腺癌 HER2 检测指南, 中华病理学杂志,2009;38(12):1-4.

37 HER2 阳性判定标准 乳腺癌 HER2 检测结果判读标准 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. V NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. V

38 HER2 阳性判定标准 2007 年 ASCO/CAP 指南 2013 年 ASCO/CAP 指南 IHC 阳性 > 30% 的肿瘤细胞膜强染色 > 10% 的肿瘤细胞膜强染色 ISH 阳性 HER2/CEP17 比值 >2.2 平均 HER2 拷贝数 >6 个 HER2/CEP17 比值 2.0, 直接判定为 HER2 阳性 HER2/CEP17 比值 <2.0, 平均 HER2 拷贝数 6.0 个, 直接判定为 HER2 阳性 HER2/CEP17 比值 <2.0, 平均 HER2 拷贝数 之间, 还需进行 IHC 再检测 Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG. J Clin Oncol. 2013; 31:

39 中国患者 HER2 检测阳性率情况 IHC 24% 0/ CISH 重新检测 % 20% CISH 重新检测 % 复旦大学附属肿瘤医院 中山医大学肿瘤医院 浙江大学第二附属医院 苏州大学第一附属医院 307 医院 5 家中心 270 例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总

40 HER-2 阳性乳腺癌 赫赛汀辅助治疗

41 曲妥珠单抗辅助治疗 NSABP B-31 NCCTG9831 BCIRG 006 HERA FINher 五项大型临床研究 化疗药物加上曲妥珠单抗后减少了 36%-52% 的复发 明显提高 HER-2 阳性乳腺癌患者的 DFS 和 OS Smith I et al. Lancet 2007; 369: Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med 2005; 353: Perez EA et al. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: 6s, abs 512. Romond EH et al. N Engl J Med 2005; 353:

42 赫赛汀 一年辅助治疗是 HER2 阳性早期乳腺癌的治疗标准 Goldhirsch et al, ESMO, 2012 Pivot X, et al. The Lancet Oncology.2013;14:

43 HERA: 不同组别的任何累积心脏事件发生概率 0.15 观察 (n=1744) 曲妥珠单抗 1 年 (n=1682) 曲妥珠单抗 2 年 (n=1673) 0.10 概率 时间 ( 月 )

44 肿瘤分期为 T1a 和 T1b 且淋巴结阴性的患者即使 HER-2 扩增或过表达, 预后也通常较好 该类人群尚未在现有的随机试验中进行研究 该类患者是否使用曲妥珠单抗治疗必须要权衡曲妥珠单抗已知的毒副作用, 例如心脏毒性和该药对该类患者尚未确定的绝对获益 2015St Gallen 对于 HER2 阳性, 且淋巴结阴性和肿瘤最大径 25px (0.9cm) 的患者的治疗, 小组批准了一项简化的治疗方案, 包括紫杉醇和曲妥珠单抗, 但没有推荐蒽环类药物作为辅助治疗

45 HER-2 阳性复发转移乳腺癌 赫赛汀一线治疗

46 曲妥珠单抗治疗疾病进展后 继续曲妥珠单抗还是停药?

47 GBG-26: 联合曲妥珠单抗方案无进展生存时间更具优势 TTP 概率 曲妥珠单抗 + 卡培他滨卡培他滨 HR=0.69 (2-sided p=0.034; 1-sided p= (5.6) a (8.5) a 时间 ( 周 ) 中位随访时间 : 11.8 月 a 中位的 PFS, 单位为月 von Minckwitz et al 2007

48 GBG-26: 联合曲妥珠单抗改善总生存 OS 概率 曲妥珠单抗 + 卡培他滨卡培他滨 HR=0.76 ( 双侧检验 p=0.26; 单侧检验 p=0.13) a 中位生存月 a 25.5 a 自第一次进展起时间 ( 月 ) von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs

49 NCCN 推荐曲妥珠单抗治疗疾病进展后方案

50 二线治疗 赫赛汀 vs 拉帕替尼

51 靶向治疗疗效评价 目前实体瘤疗效评价主要参照 RECIST 标准 但 GIST 在进行伊马替尼靶向治疗时, 有效病例往往早期体积变化较小, 而内部组织成分变化大 ( 坏死 囊变 出血 ) RECIST 标准与生存相关性差 Choi 等结合临床观察, 提出了新的疗效评价标准 (Choi 标准 )

52 RECIST 标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准 2000 年美国 NCI 等正式发表 RECIST 标准 : 特点疗效不足 测量肿瘤最大长径 CR: 所有目标病灶消失 PR : 基线病灶长径总和缩小 30% SD: 缩小未达 PR 或增加未到 PD PD: 病灶长径总和增加 20% 或出现新病灶 1. 当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时, 是否还适用未知 2. PET-CT 评价淋巴瘤等肿瘤疗效评价时 RECIST 未涉及 3. 以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物, RECIST 并不完全适用

53 Choi 标准以肿瘤密度和大小的变化作为判断疗效的标准 2007 年美国 M.D.Anderson 癌症中心提出 Choi 标准 : 特点疗效不足 将肿瘤的密度和大小结合 CR: 所有可测病灶和不可测量病灶全部消失, 无新病灶 PR : CT 检查显示所有可测量病灶最长径之和缩小 10% 或肿瘤密度下降 (HU)15%; 无新病灶 ; 非可测病灶无明显进展 该标准是为了评估胃肠道间质瘤患者而发展起来的, 然而对于其他实体肿瘤应用分子靶向药物进行治疗时疗效评价的价值还有待探讨和借鉴 SD: 不符合 CR,PR 或 PD; 肿瘤相关症状无加重 PD: CT 检查显示可测量病灶最长径之和增加 10%, 并且 HU 改变不符合 PR 标准 ; 出现新病灶 ; 瘤内新结节或已存在的瘤内结节体积增加

54 靶向治疗 应用范围, 应用阶段 大部分实体肿瘤 血液肿瘤均已有相应的靶向治疗药物, 理论上所有肿瘤都可以进行相应的靶向治疗 能应用于术后辅助治疗的靶向药物极少 赫赛汀可以用于乳腺癌术后辅助治疗 伊马替尼可以用于 GIST 术后辅助治疗

55 肿瘤免疫治疗进展

56 肿瘤免疫发展历史 1891 年纽约外科医生 William Coley 用细菌来治疗肿瘤 : Coley 毒素 年代肿瘤特异性抗原提出 1967 Burnet 正式提出免疫监视理论 1973 年提出了树突状细胞的概念 1980 年代 LAK,TIL 1981 年第一个可以预防肿瘤的病毒疫苗 : 乙肝疫苗 1985 年第一免疫细胞因子治疗肿瘤 : IL-2 恶性黑色素瘤 ; HPV 疫苗 1991 年第一个肿瘤抗原 : MAGE-1 恶性黑色素瘤 ; CIK;BCG 1997 年第一个被 FDA 批准用于治疗恶性肿瘤的单抗药物 : 美罗华 1998 年赫赛汀治疗乳腺癌 2000 年 FDA HPV 疫苗 : 宫颈癌 2002 年美国 R.D Schreiber 提出 肿瘤免疫编辑假说 2010 年第一个治疗性细胞疫苗 :Sipuleucel T 前列腺癌 2011 年第一个免疫检查点单抗 : 抗 CTLA4 单抗 (ipilimumab) 黑素瘤

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58 肿瘤免疫治疗 : 三十年磨一剑 科学 杂志将肿瘤免疫治疗列为 2013 年十大科学突破的首位 基于肿瘤免疫治疗最近在临床上的非凡表现,2014 美国癌症年会的主题是 : 利用肿瘤基础研究的突破来治愈癌症 首次提出治愈肿瘤的口号

59 美国的免疫治疗 2011 年 FDA 批准第一个免疫检查点抗体 : 抗 CTLA 4 单克隆抗体 :ipilimumab, 一线或二线治疗不可手术的 Ⅲ 期或 Ⅳ 期恶性黑色素瘤 2014 年 12 月 FDA 批准一线或二线治疗不可手术的 Ⅲ 期或 Ⅳ 期恶性黑色素瘤 ;2015 年 5 月 FDA 批准晚期 NSCLC

60 免疫检查点 CTLA-4: ipilimumab

61 ipilimumab 抗 CTLA4 单克隆抗体 一线或二线治疗不可手术的 Ⅲ 期或 Ⅳ 期恶性黑色素瘤 克服由于 CTLA4 所致的 T 细胞抑制

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63 NCT :Phase III ipilimumab 676 patients with chemo-resistant III or IV mela ipilimumab + gp100 (OS=10 month) ipilimumab alone (OS=10.1 month) gp100 alone (OS=6.4 month) NEJM 363;8, mg/kg x 4 doses q3w

64 NCT :ipilimumab 502 patients 11.2 months vs. 9.1 months NEJM 364;26; mg/kg x 4 doses q3w, then q3mo + dacarbazine

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66 免疫检查点 PD-1: nivolummab

67 PD-1 PD-1(programmed death 1) 程序性死亡受体 1, 是一种重要的免疫抑制分子 以 PD-1 为靶点的免疫调节对抗肿瘤 抗感染 抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义 其配体 PD-L1 也可作为靶点, 相应的抗体也可以起到相同的作用

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69 PD-1 抑制 T 细胞杀伤功能 T 细胞无能

70 文件中找不到关系 ID 为 rid4 的图像部件 PD-1 抗体唤醒 T 细胞杀伤功能 肿瘤细胞死亡

71 二线治疗 N Engl J Med Jul 9;373(2):

72 Randomized trials with anti-pd-1 drugs in melanoma

73 CAR-T 嵌合抗原受体 T 细胞

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75 嵌合型抗原受体基因修饰的 T 细胞 Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells, CAR T 以非 MHC 限制性的方式杀伤靶细胞, 克服肿瘤细胞通过下调 MHC 分子表达而免疫逃逸

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78 12/28/2015

79 总结肿瘤靶向方兴未艾, 仍然有很大的发展空间肿瘤免疫治疗是后起之秀, 寄托更大的希望

80 谢谢