复旦学报医学版年月随着靶向治疗药物取得较好的临床治疗效果肿瘤分子靶向治疗成为近年来肿瘤治疗的研究热点但是尽管肿瘤的分子靶向治疗进展迅速其原发性或获得性耐药却限制了其临床应用如何克服靶向治疗的缺陷合理地联合用药从而改善患者预后成为了人们面临的巨大挑战本文就近年来肿瘤分子靶向治疗药物

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络明
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1 复旦学报医学版肿瘤分子靶向治疗的研究进展张钰杜鲁巴孙浩然综述钦伦秀审校复旦大学附属华山医院普外科上海复旦大学肿瘤转移研究所上海复旦大学生物医学研究院上海摘要近十几年来分子靶向治疗在血液系统及实体肿瘤中均取得较好的临床疗效然而不可避免发生的耐药现象已经成为靶向治疗的瓶颈随着对分子靶向治疗药物耐药机制的深入研究逐步发展逆转和预防耐药的策略本文着重总结肿瘤分子靶向治疗的临床应用及关键临床试验靶向治疗耐药机制以及临床中有效的药物联合治疗策略等方面的进展关键词肿瘤靶向治疗耐药联合用药中图分类号. 文献标识码 )!! ',!, $ /, & 4% 0,' 0 ' )'!%'$#% $&' $! ### $$ $ $ ' &' $! ### $ '/ $&' $! ### % $ 2$# $ $% "!%! "2$ $ 2% %$ #! #!,3 $% $ " 6!$2!!$$! %$ $$!3% %!!$!!!#2 $$!$% $ $!!!$$%# $$% ""$ +! %!!2!!$% #$ $3!$$ #!$ "$$%"$2!!$% ##,3!$%% $!$!2$%! $# $ $% "!" 3 2$% 9$!$%$$"" 2$%! #!$%! %!!2#!!$ "$ $ 3!$$%$ " $# $ $% " #!!$ $$% " 恶性肿瘤严重威胁人类生命其发病率及死亡率逐年上升年全世界共新增万癌症病例并有万人死亡自世纪年代细胞毒性物质氮芥用于治疗淋巴瘤开始近几十年大量的抑制 40+ 合成及功能的细胞毒性药物被合成并用于临床成为目前临床中应用最广泛的抗肿瘤药物但是细胞毒性药物除了对睾丸癌及淋巴瘤等具有较好的治疗效果外并不能明显改善大多数其他肿瘤患者的预后并且细胞毒性药物特异性差使细胞毒性药物的发展进入了一个瓶颈期近年来随着分子生物学及遗传学等研究的进展人们发现恶性肿瘤表现出复杂的特异性的生物缺陷包括癌基因抑癌基因突变及染色质修饰等肿瘤分子靶向治疗就是在此基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子为靶点使用能与这些靶分子特异性结合的药物特异性地杀伤肿瘤细胞的治疗!"#$% &'62

2 复旦学报医学版年月随着靶向治疗药物取得较好的临床治疗效果肿瘤分子靶向治疗成为近年来肿瘤治疗的研究热点但是尽管肿瘤的分子靶向治疗进展迅速其原发性或获得性耐药却限制了其临床应用如何克服靶向治疗的缺陷合理地联合用药从而改善患者预后成为了人们面临的巨大挑战本文就近年来肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用耐药机制及联合用药策略作一综述分子靶向药物的临床应用过去的十几年多个针对不同癌基因信号通路的靶向治疗药物上市引发了癌症治疗的革命年第一个小分子 ).'+) 激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼 1 上市治疗 -% 慢性髓细胞淋巴瘤开创了靶向激酶信号通路肿瘤治疗的先河年吉非替尼!! 成功用于具有表皮生长因子受体 -)& 基因突变的晚期非小细胞肺癌优势人群开启了基于生物标志物的个体化治疗新时代年第一个抑制新生血管生成的 (&1. 单克隆抗体贝伐单抗 ) 问世用于结肠癌治疗开启了靶向肿瘤新生血管治疗的序幕随后在短短的几年间先后涌现出针对肿瘤细胞增殖信号转导通路的克唑替尼厄罗替尼和威罗菲尼以及针对肿瘤新血管生成的血管内皮抑素索拉非尼及苏尼替尼等多个分子靶向药物并在不同的肿瘤中取得了较好的临床治疗效果近年来研究发现肿瘤长期处于慢性应激状态因而调控细胞染色质修饰的蛋白分子伴侣及泛素 ' 蛋白酶体等对肿瘤细胞的增殖和存活比正常细胞更为重要由于这些分子与肿瘤细胞的 40+ 复制及分裂等直接相关针对这些分子的靶向治疗研究逐渐兴起随着蛋白酶体抑制剂硼替佐米在多发性骨髓瘤的治疗中取得较好的疗效开启了分子靶向治疗的新方向以下将对重要的肿瘤靶点及其靶向药物进行叙述表靶向,&. 治疗乳腺癌约 5 5 的乳腺癌患者存在 %- 基因过表达,&. 通路在乳腺癌发生发展中起到非常重要的作用曲妥珠单抗是首个被批准上市的靶向,&. 的治疗药物两项期临床研究表明曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛治疗与单药化疗相比能够给晚期转移性乳腺癌患者带来明显的生存获益基于这两项研究结果曲妥珠单抗确立了其在晚期乳腺癌标准治疗的重要地位曲妥珠单抗更令人瞩目之处在于其在术后预防复发转移的辅助治疗领域取得了革命性的结果年多个国际多中心随机对照研究证实曲妥珠单抗用于早期乳腺癌术后辅助治疗年能使,&. 乳腺癌患者复发风险下降 5 5 尼洛替尼 0 $ 是一种不可逆的泛,&. 受体酪氨酸激酶抑制剂近期的一项期临床实验表明在,&. 的进展期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗后再用 0 $ 治疗其客观反应率 $!"! $.. 为 5 中位无疾病进展生存期 "#!!'2! - 为周而未使用曲妥珠单抗组的.. 及中位 - 明显较高分别为 5 及周 0 $ 在治疗进展期,&. 阳性乳腺癌方面的展现出了较好的治疗效果靶向 7 * 及治疗胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤 #!$$!$!$ $! 1* 是胃肠道最常见的间叶组织源性肿瘤约 5 5 的 1* 患者存在干细胞因子受体 7 * 染色阳性此外约 55 1* 患者存在血小板源性生长因子受体 )& 基因变异 * 和 )& 基因突变激活被认为与超过 5 的恶性 1* 发生发展密切相关甲磺酸伊马替尼是第一个基于肿瘤细胞信号转导机制的认识而开发的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂能够选择性地靶向抑制 7 * 和等靶点多个期临床研究表明甲磺酸伊马替尼能够使 5 5 的晚期 1*! 患者的中位 - 延长到个月并使晚期 1* 患者的中位总生存期延长至个月尼洛替尼是一种新型的抑制 7 * 及 ).'+) 的酪氨酸激酶的抑制剂年的一项期临床实验表明尼洛替尼可以明显提高伊马替尼及苏尼替尼耐药或不耐受的晚期 1* 患者的总生存期! 但是年的一项期临床实验对比了伊马替尼及尼洛替尼作为一线药物治疗 1* 的效果发现相较于尼洛替尼伊马替尼可以明显提高转移或无法手术切除患者的 - 靶向 ).+ 治疗恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤患者约 5 存在 / & 基因突变且 5 的 / & 突变为持续活化的 0- 基因突变一项期临床研究表明 / & 0- 基因突变体抑制剂维罗非尼 (2 对 5 的 / & 0- 基因突变的恶性黑色素瘤患者有效维罗非尼也成为第一个 4+ 批准的可延长 / &

3 张钰等肿瘤分子靶向治疗的研究进展 (- 基因突变阳性转移性黑色素瘤患者生存期的靶向药物靶向 &1. 治疗非小细胞肺癌 0 0 存在多个驱动基因如 -)& 基因活化突变 $ 基因突变和 -.. 基因的表达增加等研究表明约 5 5 的 0 患者肺癌组织标本中检测到 -)& 基因突变厄洛替尼及吉非替尼是一类是小分子 &1.'*7! 通过竞争性结合 &1. 酪氨酸激酶区域的 +*- 结合位点抑制其酪氨酸激酶活性多个期临床研究奠定了 &1.'*7! 在 -)& 突变型 0 中的一线治疗地位治疗后患者 - 可达个月 -)&* 基因突变的患者往往对吉非替尼及厄洛替尼治疗耐药近期的一项临床试验检测了针对 -)& * 基因突变的靶向药物 +/4 对例 -)&* 基因突变患者的治疗效果结果表明 5 的患者接受了 +/4 治疗之后出现明显的肿瘤缩小靶向 ).'+) 治疗慢性粒细胞性白血病患者 5 以上骨髓细胞中存在特征性的费城染色体其基因型为是第号染色体上的原癌基因与第号染色体上的基因相互易位形成的融合基因可引起蛋白激酶持续性激活甲磺酸伊马替尼是靶向 ).'+) 的小分子 *7 国际多中心随机对照研究显示伊马替尼治疗的慢性期患者年 - 率及率分别达 5 和 5 远远超过传统羟基脲干扰素等传统治疗药物的疗效靶向 (&1. 等通路治疗肝细胞癌索拉非尼可特异性作用于 (&1. 抑制其磷酸酶的活性以抑制肿瘤细胞的血管形成并且可以通过抑制.!'.2' +-7 信号通路上的.2 激酶进而直接抑制肿瘤细胞分裂增殖起到抑制血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用分别针对东西方人群的两项期临床研究,+.- 研究和 $ 研究已经证明索拉非尼能延长晚期, 患者的近个月并且可掌控不良反应患者耐受性良好索拉非尼也成为目前 4+ 批准上市的唯一的肝细胞癌靶向治疗药物靶向蛋白酶体治疗 0 蛋白酶体是一种高度选择性的酶复合体它能够快速降解细胞不需要的或受到损伤的靶蛋白因为肿瘤细胞较快的增殖速度和具有缺陷的细胞周期调控如果肿瘤细胞的蛋白质降解过程被打断将会对肿瘤细胞增殖及存活产生巨大影响硼替佐米是第一个应用于临床研究的蛋白酶体抑制剂可以特异性结合蛋白酶体亚基发挥其抑制作用硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的 +-&8 期临床试验表明治疗后患者的完全缓解率高达 5 此外新一代的蛋白酶体抑制剂卡非佐米也于经 4+ 批准上市并且一项期临床实验表明经治疗后的多发性骨髓瘤患者的.. 高达 5 5 靶向治疗耐药机制药物转运增强肿瘤细胞对药物的摄取减少机体对药物的代谢能力增强药物转运泵的表达或者功能发生改变与肿瘤的多药耐药密切相关其中 +) 跨膜转运蛋白是一类最常见的药物转运泵能够将肿瘤治疗药物转运到细胞外从而参与肿瘤细胞的多药耐药 +) 转运蛋白超家族在所有的生命体中均有表达在人类表达的有种其中的种即 +)) -'#" 4.+).- +) 和 +)1 ).- 8. 在肿瘤细胞的多药耐药中起着最重要的作用在实体肿瘤如结肠癌肾癌和肝癌中 +)) 高表达高表达的 +)) 可以将底物药物泵出胞外阻止药物发挥疗效近期研究表明靶向治疗药物如伊马替尼厄洛替尼及苏尼替尼等可被 +)) 及 +)1 结合并排出胞外从而导致靶向治疗耐药具有原发性耐药特性的肿瘤干细胞同样也具有 4. 蛋白的高表达 4 是肿瘤干细胞的标志物之一它的表达与患者的预后呈明显的负相关并且 4 阳性的肿瘤细胞中往往伴有高表达的 4. 蛋白尤其是 +)1 蛋白靶基因的改变肿瘤治疗靶点的基因突变或表达水平改变与靶向治疗耐药密切相关 &1.'*7 类药物虽然在 0 的治疗中取得了令人鼓舞的疗效但是即使是前期对 &1.'*7 治疗敏感的患者治疗年内也会有大约 5 的患者出现耐药其中 -)&* 基因的二次突变是 &1. 抑制剂最重要的耐药原因年 *%!! 等通过检测例应用新一代的靶向 -)&* 基因突变的 &1.' *7 药物 +/4 后的 0 患者的组织后发现获得性 -)& 基因突变可能是 +/4 产生耐药的机制之一. 基因首先在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现被认为是其驱动基因而在 0 的患者中约有 5 呈现. 融合基

4 复旦学报医学版年月因阳性. 基因重排对于 0 靶向治疗有重大意义克唑替尼为第一个 + 7 重排抑制剂可以通过抑制 + 7 表达从而发挥作用但大约在年之内大多数患者不可避免的产生耐药 % 等研究表明. 基因 4 及. 的二次突变与克唑替尼二次耐药密切相关靶基因旁路激活肿瘤靶基因旁路激活可以代偿因为靶基因受抑而导致的下游通路改变从而使靶向治疗耐药 4$ 等在 &1.'*7 耐药的肺癌细胞中发现 '$ 旁路扩增 &# 等也指出 '$ 旁路可以通过 & ) 并进一步激活 +7* 通路产生耐药此外虽然维罗非尼治疗后的患者 - 维持在个月之间但是一旦出现耐药疾病呈爆发性进展后续几乎很难有药物能控制住目前研究表明通过 * 激活 &7 以及通过 -41. 代偿 &7 下游信号通路的旁路激活途径是导致维罗非尼耐药的重要原因药物适应性上皮 ' 间质转化上皮 ' 间质转化 "$% '!% $!$!& * 是上皮细胞在生理或病理情况下向间质细胞表型转化的现象存在于创伤愈合器官纤维化和肿瘤发展等过程中 6!$ 等在 0 耐药的临床标本中发现癌细胞存在明显的 & * 此外,# 等通过大范围的!.0+ 筛查发现 &4 蛋白可以预测 + 7 及 &1. 抑制剂的敏感性 &4 缺失可以通过激活 *1' 受体信号通路诱导 0 细胞发生 & * 从而导致 + 7 及 &1. 靶向治疗耐药而抑制 *1' 受体信号通路可以逆转因 &4 缺失导致的 + 7 及 &1. 靶向治疗耐药另有研究通过对大量的肺癌细胞系进行 & * 相关的基因筛查将肺癌细胞系分为上皮表型或间质表型后发现肿瘤细胞的上皮或间质状态可以作为预测 &1.'*7 厄洛替尼和 - 7'+7*' *. 信号通路抑制剂疗效的敏感性指标肿瘤微环境改变肿瘤微环境一般是指肿瘤所处的局部生物环境包括胞外基质肿瘤相关成纤维细胞免疫及炎症细胞等肿瘤微环境与肿瘤耐药之间存在重要的病理学关联肿瘤耐药性的机制不仅包括癌细胞内源性的改变同时也包括肿瘤所处微环境所赋予的改变肿瘤相关的间质细胞可以通过分泌肝细胞生长因子,1 及成纤维细胞生长因子 1 等激活 - 7'+7* 及 &7'&.7 信号通路介导耐药 $!! 等研究表明基质细胞分泌的,1 可以通过增加其同源受体 ' &* 的磷酸化使 / & 0- 基因突变细胞系抵抗 ).+ 抑制剂的治疗同样提高肿瘤相关成纤维细胞 -41' 的表达能够增强抗血管生成治疗的耐药性表 1 重要分子靶向药物的耐药机制汇总 1+!!$!!,!,, 4# $! *# $ %!!2!!$ $ +1* ).'+) 7 *-41. $$!2$% $# $2 "* +) * 7 ** -41. &$ 4."!! *!$,&.'"!$!$,&. -*&0!! * $2,&. + $$# $$! $$2 $ $!# #"$%3!! %! 1,&. 1 2$ 0 &1.!,&.2!# # &* " 2 $ +/4 0 &1. * &1.9! $$!2 " (2 ).+(& *'$ +-7 $$ + $$ 2 & "$%3! + $$ 2.*7!!$'#3$%2 $! $ 0 &'+ 7 4'. # $ 2,. (&1 &"$% '!% *!$, " '$"%# 分子靶向药物联合用药策略靶向药物与细胞毒性药物联合用药分子靶向药物与细胞毒性药物联合应用日益受到关注两种不同作用机制的治疗方式联合应用可充分发挥各自

5 张钰等肿瘤分子靶向治疗的研究进展优势减少药物剂量降低毒性克服细胞毒类药物对肿瘤细胞内某些信号通路的激活等,3$ 等应用 (&1. 单抗贝伐单抗联合伊立替康联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙化疗方案治疗例转移性结肠癌的患者结果显示贝伐单抗联用组可明显提高患者的靶向药物联合应用不同的分子靶向药物联合应用可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止肿瘤耐药的目的并且取得了较好的临床效果靶向药物联合应用主要包括同一靶点单抗药物与 *7 药物合用胞膜受体靶向药物与下游通路靶向药物合用及不同靶点靶向药物合用年的一项期临床试验表明抗,&. 单克隆抗体曲妥珠单抗联合,&.'*7 拉帕替尼治疗早期,&. 乳腺癌效果优于单药此即为同一靶点单抗药物与 *7 药物合用不可逆 &1.'*7,7 ' 与 - 7+9$ *. 通路抑制剂西罗莫司联用能显著抑制 -)&*. 基因突变的肺癌移植瘤此为靶向通路上下游的药物联用 0 的 &* 旁路激活为 &1.'*7 耐药的机制之一年一项期临床试验表明联合 &* 靶向药物 $ 可以逆转 &1. 0 癌的厄洛替尼耐药延长患者的问题及展望过去十几年分子靶向治疗药物发展迅速并且已经在临床的抗肿瘤治疗中发挥了极为重要的作用而且随着分子靶向治疗药物研究的深入将有越来越多的靶向药物进入临床但是恶性肿瘤的发生是一个多基因多步骤的复杂过程并且随着肿瘤的进展可能产生出新的基因突变增加了靶向治疗的难度为此研发多靶点的药物及不同靶点药物的联合应用将尤为迫切随着对耐药机制进一步的了解以及分子生物学的发展分子靶向治疗必将推动抗肿瘤治疗的发展跨入一个全新的时代参考文献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

6 复旦学报医学版年月 # 2$ "$ $!3$%'!'# % #! $ &1. $$!, 1 /, $!! "! $ $% " "$ $! 3$% $!$$ '!' # 0. '* 01 $$'! "%! $ & /4 &1.% $'!!$$'!'# ( -, 4.7&.)1, * :). &0 1 ' 2 3'"2"$ $! # $ 2 % 9 ( -, (&*. +//+&.. ( 2 % "$ ( -,,& ,&0 /&2!2 $ 2!2"$ $!$% +!'- 2 # 3$% % "$ "%!!'"' $ $. 1., &(& 4 -, *&. & $ 2 3'" 2 "%! $ "! $" 2 $'$'$! $!2$% +-&8 $/ ( " '!#' "%! -8!$ 2!#' # $ 2 $' "$ $! 3$% "! 2 $ $" / 1 **&+0 *)+*& & $#!!$ 2+*-' "$$!"$! ( *,+, &, # $#!!$ "$ $%!$$ # 2 % $# "'# "$,7 +,&0 / + )47+. ( *! 9! % $!! $! 2 +) $!"$ ' $ #!!$ ' $ $ ),+*+(4&7+. -+*& 44, 7, "!! 2 4! 2"$ "$ 2 "#!! "$ $! 3$% $! ' 1,, 1, &1. $$ 2 #"!!$$# 2$ '!' # (-, *,.&7 -+ & &*/-&-&+ 6 &1.$$$!!!$$+/4 '!# % #&1. * (,4+ + +, *+ &'+ 7 $$! # $%$ 2!!$$ + 7 % $! ( -, 4&.** &** & +0 -! $% " 3$%!$ 9! % $! ## "# #, 1 &01&+0+/&0+, 7* 4 * &* " 2 $!$# 2$!!$ # $$#&.))!# #,+00&&0 ) &, 7 *!!!$$.+% $$%#% +-9! "$%3 $$ (' 0+/+. +0.,, +01! 6!!$$)'.+ (&% $.*7 0'.+ " # $ (' & * ( + * +0 )+4 + ' +0*+1+*+ 41 $ " %!$ #$ 2 #! 6#!!$$ &1.% $! *$ ',+01,/& 70 0&0).1 * &4 $!$%!"! $ $" #! $%#% # $ 2 *1'$ "$!# # ) & "$% '!% $!$#!#$ "$!!!$ $ & % $! $2! +! $% " $ $# $ 2 # &1. % $!!$$ 0 * !" "$ $ 2 #3$%'2 $'!!$$$ 9! % $! (' * *,&& 7 * ' $ $!$!!$ $.+% $!$%#%,1! $ (' ' $!$% ## $ # "" $! 2 2!$!!! $ 3$% $! 2 $ $ $' (&1$ $$,&0 *+7 *+, # $$!2+ 7 9!!$(' 0+1+*+ +0 7,/, 8-*&0 $$ $ $!$$ % $$!$!!2 -*&0 "$!$!$!!$ "$ $!.&-& & & +., "$! "! ',&. $ $!! $% $!$ # " $ 2!$ $!!!!,#

7 张钰等肿瘤分子靶向治疗的研究进展 )&.0 7,.01,,&00& )*+ 2 $ #$ "" % $2!$% - 7"$%3! $$2$!$!!$!$ / 8/,+! ' 9 #3$%2 $' "$!# #!!$ $ $!$, "$,($ )&.1&*, 0 7,+ +*,. # $! 2 6!!2 #!, 1 /,+01 0, ' # $! "!! 2,*+* - $ " $!!! $!$!!2$%$" % "$ $!)$! -+&/'. )& +&0 &,4 7 +$##$% " $! #$ "#!! 2 $!$!!!$$$!$!!,.*/,&,.&0)+,&. 0 ( *0 ) "! $2 2 $!$$ $ ( -, )+ & 1+).+4). & 4* +00, "$ 3$% $!$ 2,&.'"!$!$ 0 + **! " ' $$ "%! $. &01& + +0+,&0 *+0 8&2$! 2-7 &7% $!$$ $ $$7!14-7+,. #! ( - 1& 4.&.( 0 * "%! $ 2 $$ 3$%$ "$ $! 3$% '!' #, 1 收稿日期编辑沈玲上接第 10; 页.&),+01' *.+,+0 4,+0 ( "%# ' 9! 4 * ' "$!"!! $ %$% "!""!!# ' "!!$$ $! 0, %!"%$!' $# $#$! "%# "$ " $! '!""!! 2$$ '$, & 4+ "%! $ 2 $ "$ "$ $!3$%,&. #$ $!$$!$ 1&.)&.4&,+ 1 +*7 0 * '!"2 $# $# )$ "%!"%$!' $# $#$3$%! $# $# $#"" $! # #2$! ( 4&.&-*,.-&-&1&.)&. 4& 4 "$2 $! $# $# # $ 3$% ' $# "" $!2 # $ $$ ' #! 收稿日期编辑段佳

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<483136D1A7BFC6D1D0BEBFB7BDCFF2BBE3D7DC2E786C73> 肿瘤学领域 (H16) 申请代码和研究方向一览表 (2014 年试用版 ) 申请代码领域内容研究方向 H1601 H1602 H1603 H1604 H1605 H1606 H1607 H1608 肿瘤病因肿瘤发生肿瘤遗传与表观遗传肿瘤免疫肿瘤预防肿瘤复发与转移肿瘤干细胞肿瘤诊断病毒与肿瘤发生化学因素与肿瘤发生物理因素 ( 含辐射 ) 与肿瘤发生细菌等微生物感染与肿瘤发生生活方式 (